一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法与流程

本发明涉及沙丁胺醇的制备方法，具体是一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法。
背景技术：
：支气管哮喘(bronchialasthma)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、t淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症为特征的异质性疾病，是严重危害人类健康的常见疾病之一。近年来，随着对支气管哮喘发病机制认知的不断深化，哮喘病的药物治疗与研究有了重要进展。沙丁胺醇(salbutamol)作为一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，能够有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛，适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。沙丁胺醇最初于1962年由英国人发现，由英国葛兰素公司开发上市；1988年在国内注册生产，用于治疗可逆性支气管阻塞。近几年，沙丁胺醇以其良好的药效在世界药品市场的销售额均名列前20位，已然成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)的首选药物,并且在临床上还有多种新用途。沙丁胺醇(cas：18559-94-9)的合成方法较多，合成路线主要有以下几类：1、以水杨醛类化合物为起始原料此合成路线反应结构简单，但存在以下缺点：⑴水杨醛中的醛基有致钝效应，使得傅-克酰基化反应在一定程度上受阻；⑵原料溴乙酰氯不易得且价格昂贵；⑶第二步氨基亲核取代使用一级胺叔丁胺，容易生成三级胺化物，导致该步收率降低，工艺杂质增加；⑷起始物料中的酚羟基没有进行保护，容易被氧化剂氧化，产生工艺杂质。2、以对羟基苯甲醛类化合物为起始原料此合成路线反应步骤繁杂，路线较长，降低了总体收率；同时，中间体环氧化物在进行氨基亲核取代过程中，容易生成伯醇工艺杂质。3、以对羟基苯乙酮类化合物为起始原料此合成路线(a)反应结构简单，操作路线较短，席夫碱、醛基可以同时被较安全的硼氢化钠很好地还原，避免了重金属的污染；但对酚羟基没有进行保护，容易产生氧化杂质，且酯基还原成醇还用到了剧毒、易爆的硼烷硫醚。此合成路线(b)虽然用苄基保护了酚羟基，但依然使用剧毒、易爆的硼烷硫醚，且只能还原酯基，苄氧基须另外还原，增加了去保护工序，增加了重金属污染的风险，提高了生产成本。此合成路线(c)用到了剧毒的液溴，对环境污染严重，对设备腐蚀性大，且在溴代过程容易产生多溴代物工艺杂质；苄基须另外还原，增加了去保护工序，增加了重金属污染的风险，提高了生产成本。技术实现要素：针对上述问题，本发明提供一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，避免使用高危剧毒试剂，步骤精简，对设备要求低，操作简单，环境污染较小。一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，包括以下步骤：1、环氧保护：式1化合物4-羟基-3-羟甲基苯乙酮与2,2-二甲氧基丙烷在催化剂作用下环合制得式2化合物1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮；2、氧化：式2化合物1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮与二甲基亚砜在催化剂作用下氧化制得式3化合物1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮醛；3、还原胺化：式3化合物1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮醛先后与叔丁胺和还原剂还原胺化制得式4化合物2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇；4、脱保护成盐：式4化合物2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇加盐酸脱保护成盐制得盐酸沙丁胺醇。进一步的，所述步骤1选用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种，所选溶剂体积用量为式1化合物质量的2-5倍；所述步骤1中的催化剂为对甲基苯磺酸、乙酸、硫酸中的任意一种，所选催化剂用量为式1化合物质量的0.05-0.5倍；反应温度控制在20-120℃。进一步的，所述步骤2中的有机溶剂二甲基亚砜的体积用量为式2化合物质量的2-5倍；所述步骤2中的催化剂为氢溴酸、氢碘酸、碘单质、盐酸中的任意一种，所选催化剂摩尔用量为式2化合物摩尔量的1-5倍；反应温度控制在20-90℃。进一步的，所述步骤3选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种，所选有机溶剂体积用量为式3化合物质量的2-5倍；所述步骤3中叔丁胺摩尔用量为式3化合物摩尔量的1-1.5倍；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠中的任意一种，还原剂摩尔用量为式3化合物摩尔量的1-3倍；加入叔丁胺和还原剂时，温度控制在0-10℃，然后控制反应温度在20-120℃。进一步的，所述步骤4选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种，所选有机溶剂体积用量为式4化合物质量的5-8倍，式4化合物分散于其中，再滴加有机溶剂的氯化氢溶液；所述氯化氢溶液中氯化氢摩尔含量为式4化合物摩尔量的1-5倍；滴加有机溶剂的氯化氢溶液时，温度控制在0-10℃，然后控制反应温度在20-90℃。本发明的有益效果：反应全程无溴化过程，避免使用高危试剂，环境污染小、设备要求低、操作简便、反应条件温和、步骤精简、生产成本低，适合工业化生产。附图说明图1为盐酸沙丁胺醇的hplc纯度分析图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。实施例1一种适合工业化生产的盐酸沙丁胺醇制备方法，包括以下步骤：1、合成1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮⑴将4-羟基-3-羟甲基苯乙酮33.23g与催化量的对甲基苯磺酸(催化剂)3.23g加入到250ml的三口烧瓶中，然后加入100ml二氯甲烷(有机溶剂)搅拌溶解至淡黄色反应液。⑵在室温下将2,2-二甲氧基丙烷41.49g与60ml二氯甲烷(有机溶剂)形成的混合溶液缓慢滴加到反应液中，继续搅拌至反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系至弱碱性，静置分层，分出有机层，有机相分别用饱和氯化钠水溶液、水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩、真空干燥得到淡黄色油状液体38.34g，收率93％。1h-nmr(400mz，cdcl3)δ：1.49(s，6h)；2.50(s，3h)；4.62(s，2h)；6.98～7.70(m，3h)；esi-hrms显示分子离子峰m/z＝207.1018[m+h]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(207.1021)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。2、合成1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮醛将1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮30.00g，加入到250ml的三口烧瓶中，再加入120ml二甲基亚砜(有机溶剂)溶解，于20-30℃加入22.15g碘单质(催化剂)，然后升温至60-70℃反应4-5小时至完全，降至室温后加入冰水中，用二氯甲烷等有机溶剂萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液、氯化钠溶液、水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩、真空干燥得到产物黄色油状液体27.08g，收率84.8％。1h-nmr(400mz，cdcl3)δ：1.52(s，6h)；4.53(s，2h)；7.09～7.65(m，3h)；9.50(s，1h)；esi-hrms显示分子离子峰m/z＝221.0808[m+h]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(221.0814)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。3、合成2-(叔丁基氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇将1-(2,2-二甲基-4h-苯并[d][l,3]二氧六环-6-基)乙酮醛25.00g加入到250ml的三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇(有机溶剂)溶解，于0-10℃加入10.10g叔丁胺(催化剂)，体系呈红色澄清液，然后升温至70-80℃回流反应2-3小时至完全，降至室温后，然后于0-10℃分批加入8.59g硼氢化钠(还原剂)，加毕，于室温反应1-2小时至完全，减压浓缩蒸除乙醇，并用二氯甲烷等溶剂萃取，有机相用饱和氯化钠溶液、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥、过滤硫酸钠，浓缩、真空干燥后得到产物黄色固体25.37g，收率80.0％。1h-nmr(400mz，cdcl3)δ：1.20(s，9h)；1.49(s，6h)；2.90～3.15(m，2h)；4.59(s，2h)；4.87(m，1h)；6.80～7.25(m，3h)；esi-hrms显示分子离子峰m/z＝280.1907[m+h]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(280.1913)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。4、合成盐酸沙丁胺醇将2-(叔丁基氨基)-1-(2，2-二甲基-4h-苯并[d][1，3]二氧六环-6-基)乙醇25.00g和100ml无水乙醇(有机溶剂)加入到250ml三口烧瓶中，搅拌形成黄色澄清液，在氮气保护下，将体系冷却至0-10℃，保持该温度，将15mlhcl/乙醇溶液(33％质量分数)缓慢地滴加到体系中(大约10分钟滴完)，加毕，升温至回流搅拌1-2小时，降温析晶，过滤，滤饼用12ml冷的无水乙醇洗涤，真空干燥，得到沙丁胺醇盐酸盐17.27g，性状为白色固体，收率70.1％。1h-nmr(400mz，d2o)6：1.30(s，9h)；3.15～3.23(m，2h)；4.68(s，2h)；4.85～4.91(m，1h)；6.85～7.32(m，3h)；hplc纯度为99.879％，参照图1和表1。检测器ach1230nm峰#保留时间面积高度面积％usp峰宽理论塔板#分离度拖尾因子17.6741448814601186274199.8790.55730340.0002.028211.40481044240.0060.51877496.9360.907313.4201660840.0010.511110493.9191.292416.95832631330.0021.40623273.6920.000517.6843806211390.0260.90061830.6290.000618.86612492137860.0860.88572721.3250.989总计14505747011868307100.000表1显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。当前第1页12