一种二丙酸倍他米松的制备方法与流程

本发明属于化学合成
技术领域：
，具体涉及一种二丙酸倍他米松的制备方法。
背景技术：
：二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)又名倍他米松双丙酸酯，化学名为16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯，是糖皮质激素类药物倍他米松的前药。临床上主要用于治疗皮肤炎症和瘙痒症。二丙酸倍他米松的结构式如式ⅰ所示：二丙酸倍他米松传统的合成方法，用倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应得到倍他米松-17,21-原丙酸环酯，然后21位选择性水解得到倍他米松17-丙酸酯，最后21位羟基进行丙酰化得到目标物。传统的合成方法中，因倍他米松17-丙酸酯在大多数溶剂中难溶的特性，第二步常采用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、吡啶或三氯甲烷等溶剂，用大量的吡啶或三乙胺做催化剂反应，所用溶剂或试剂毒性较大。(张宇松；金炜华；汪卫军；二丙酸倍他米松的合成研究[j]；中国现代应用药学；2011年07期)采用2-甲基四氢呋喃做溶剂，用大量的三乙胺做催化剂。反应后产生大量的废液，对环境污染严重，无法适应目前的环保要求，且2-甲基四氢呋喃价格昂贵。用乙酸乙酯/石油醚精制除杂效果较差，收率低，不适合商业化生产。因此，本发明提出了一种简化的合成方法，并克服了环境污染问题和成本问题。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于提供一种二丙酸倍他米松(16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯)的制备方法，本发明方法采用了成本交底且环保的溶剂和催化剂，且收率高，纯度高，适合商业化生产。为实现上述目的，本发明采用以下方案：所述方法为以式ⅱ所示的化合物(倍他米松-17-丙酸酯)为原料和丙酸酐为原料，在4-二甲氨基吡啶做催化剂(dmap)的条件下，反应生成式ⅰ所示的化合物，并采用无水乙醇、二氯甲烷和正己烷精制得到二丙酸倍他米松，反应式如下：进一步，所述方法具体为如下步骤：1)反应：氮气保护下，将二氯甲烷加入反应釜中搅拌，加入式ⅱ所示的化合物、催化剂4-二甲氨基吡啶，降温，加入丙酸酐与二氯甲烷的溶液反应；2)干燥浓缩：反应后加水淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，浓缩后加入正己烷，继续浓缩至断流，再加入正己烷，浓缩至断流；3)精制：加入二氯甲烷、无水乙醇后，加热溶解，滴加正己烷，降温析晶，离心，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼真空干燥得所述二丙酸倍他米松。进一步，步骤1)反应的温度为-10～25℃，优选为0～10℃。更进一步，反应时间为3～5小时。进一步，步骤2)浓缩的温度为40℃～50℃，减压的真空度-0.05mpa～-0.10mpa。进一步，步骤3)无水乙醇与步骤2)得到的粗品式ⅰ所示的化合物的质量比为0.1％～20％，优选为0.1％～5％，更优选为5％。具体的，粗品式ⅰ的量按投式ⅱ化合物反应后生成式ⅰ化合物的理论量计。进一步，步骤3)二氯甲烷与步骤2)得到的粗品式ⅰ所示的化合物的体积比为1～5，优选为1～3，更优选为1～2。进一步，步骤3)正己烷(精制时采用的量)与步骤2)得到的粗品式ⅰ所示的化合物的体积比为1～20，优选为1～5，更优选为1～4。进一步，步骤3)降温析晶的温度为0～5℃，滤饼真空干燥的温度为45℃～55℃，真空度-0.08mpa～-0.10mpa。进一步，对得到的二丙酸倍他米松进行hplc测定纯度，柱温20℃，流速0.2ml/min，以乙腈水溶液作为流动相，采用等度洗脱。本发明的有益效果在于：1)本发明的制备工艺简单，反应温度适中，无超低温或高温反应，便于工业化生产；2)制备中所用溶剂或试剂便宜易得，加料方便，运输储存简单；3)反应催化剂用量少，收率高，产生的废液少，对环境友好；4)精制溶剂体系除杂能力强，收率高，适合商业化生产。附图说明图1为实施例1二丙酸倍他米松的hplc图。图2为实施例2二丙酸倍他米松的hplc图。图3为实施例3二丙酸倍他米松的hplc图。图4为实施例4二丙酸倍他米松的hplc图。图5为实施例5二丙酸倍他米松的hplc图。图6为实施例6二丙酸倍他米松的hplc图。具体实施方式所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。高效液相色谱法(hplc)测定条件色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(phenomenexlunac18(2)-hst2mm×100mm，2.5μm)。洗脱方式：等度洗脱。流动相：35ml水与56ml乙腈混匀放置室温后，加水稀释至100ml。检测波长：254nm。柱温：20℃。流速：0.2ml/min。进样量：5μl。配样浓度：2.4mg/ml(乙腈作溶剂)。实施例1二丙酸倍他米松的制备氮气保护下，将二氯甲烷(14.4kg)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式ⅱ化合物，0.90kg，2.0mol，1.0eq)、dmap(催化剂)(61.3g，0.5mol，0.25eq)。降温至0～10℃，加入丙酸酐(313g，2.4mol，1.2eq)与二氯甲烷(1.197kg)的溶液，反应3～5小时后，加入水(4.5kg)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(0.27kg)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05mpa～-0.10mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(0.594kg)，继续浓缩至断流；加入二氯甲烷(2.68kg)，无水乙醇(50.4ml)，加热溶解，滴加正己烷(2.66kg)，降温至0～5℃搅拌析晶，离心，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09mpa(-0.08mpa～-0.10mpa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(0.97kg)，收率96％，hplc纯度99.80％(见附图1)，积分结果如下表所示。实施例2二丙酸倍他米松的制备氮气保护下，将二氯甲烷(493ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式ⅱ化合物，44.85g，0.1mol，1.0eq)、dmap(1.2g，0.01mol，0.1eq)。降温至15～25℃，加入丙酸酐(15.6g，0.12mol，1.2eq)与二氯甲烷(45ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(250ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(25g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05mpa～-0.10mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(50ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(50ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(101ml)，无水乙醇(2.5ml)，加热溶解，滴加正己烷(202ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09mpa(-0.08mpa～-0.10mpa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(44.4g)，收率88.1％，hplc纯度99.43％(见附图2)，积分结果如下表所示。实施例3二丙酸倍他米松的制备氮气保护下，将二氯甲烷(493ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式ⅱ化合物，44.85g，0.1mol，1.0eq)、dmap(6.1g，0.05mol，0.5eq)。降温至-10～0℃，加入丙酸酐(15.6g，0.12mol，1.2eq)与二氯甲烷(45ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(250ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(25g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05mpa～-0.10mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(50ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(50ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(101ml)，无水乙醇(2.5ml)，加热溶解，滴加正己烷(202ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09mpa(-0.08mpa～-0.10mpa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(40.8g)，收率80％，hplc纯度99.19％(见附图3)，积分结果如下表所示。实施例4二丙酸倍他米松的制备氮气保护下，将二氯甲烷(986ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式ⅱ化合物，89.7g，0.2mol，1.0eq)、dmap(6.1g，0.05mol，0.25eq)。降温至15～25℃，加入丙酸酐(31.2g，0.24mol，1.2eq)与二氯甲烷(90ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(500ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05mpa～-0.10mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(100ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(100ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(101ml)，无水乙醇(0.1ml)，加热溶解，滴加正己烷(101ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09mpa(-0.08mpa～-0.10mpa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(90.7g)，收率90％，hplc纯度98.98％(见附图4)，积分结果如下表所示。实施例5二丙酸倍他米松的制备氮气保护下，将二氯甲烷(986ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式ⅱ化合物，89.7g，0.2mol，1.0eq)、dmap(6.1g，0.05mol，0.25eq)。降温至15～25℃，加入丙酸酐(31.2g，0.24mol，1.2eq)与二氯甲烷(90ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(500ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05mpa～-0.10mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(100ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(100ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(505ml)，无水乙醇(20.2ml)，加热溶解，滴加正己烷(2020ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09mpa(-0.08mpa～-0.10mpa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(89.7g)，收率89％，hplc纯度99.80％(见附图5)，积分结果如下表所示。实施例6二丙酸倍他米松的制备氮气保护下，将乙酸乙酯(31ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式ⅱ化合物，2.5g，5.6x10-3mol，1.0eq)、吡啶(催化剂)(1.75g，00.22mol，3.95eq)，加入丙酸酐(2.25g，0.017mol，3.1eq)，升温至回流反应7小时后，室温搅拌过夜，减压浓缩至断流，加入乙酸乙酯2.5ml，加热至40℃搅拌溶解后，降温至室温搅拌30分钟，降温至0℃～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09mpa(-0.08mpa～-0.10mpa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(89.7g)，收率61％，hplc纯度97.29％(见附图6)，积分结果如下表所示。序号保留时间峰名称峰面积mau*min峰高mau峰面积％拖尾因子分离度塔板数12.7170.1670.3660.100.8511.7317328.8000.1991.4280.120.935.282685139.9382.61718.5971.630.8610.2333519411.8350.0230.1690.01n.a.n.a.n.a.512.1420.1400.9990.090.872.4651180612.6380.0560.4850.031.057.9870416714.277156.2951077.79797.290.8615.5266626817.7220.3192.2040.20n.a.1.37100137918.0350.8305.4150.52n.a.n.a.95361总和100.00最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。当前第1页12