一种马来酸二甲茚定杂质的合成方法与流程

本发明涉及已知化合物的杂质合成技术领域，具体涉及一种马来酸二甲茚定杂质的合成方法。

背景技术：

马来酸二甲茚定由葛兰素史克公司开发并于上世纪60年代初推向市场，商品名为fenistil，用于治疗皮炎、荨麻疹、昆虫叮咬、晒伤和表面灼伤等引起的瘙痒。二甲茚定可局部和全身给药。到目前为止，二甲茚定已在瑞士、西班牙、葡萄牙、比利时、奥地利、荷兰、意大利、俄罗斯、德国、印度和香港等多个国家和地区上市。

马来酸二甲茚定的分子式为：c20h24n2，化学名称为：

n,n-二甲基-2-(3-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1h-茚-2-基)乙胺或

n,n-dimethyl-2-(3-(1-(pyridin-2-yl)ethyl)-1h-inden-2-yl)ethanamine，结构式为：

杂质h是本申请发明人在合成马来酸二甲茚定的过程中，发现的主要工艺副产物杂质，其分子式为c18h17n，

结构式为：其产生的主要原理：在合成马来酸二甲茚定的反应过程中，c-n键经高温反应断裂，得到杂质h。

欧盟制定的原料药成品质量标准对杂质h的限度做了明确的限定，规定其含量＜0.2％，由于其合成较难，还未有文献报道其合成方法。

杂质h含量较高会导致马来酸二甲茚定杂质超标，造成成品质量不合格。因此定向合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对马来酸二甲茚定原料药的质量控制有着重要意义。

技术实现要素：

为了填补现有技术中的空白，本发明的目的在于提供了一种马来酸二甲茚定杂质的合成方法，具体地说，是一种杂质h的合成方法。

一种所述杂质h的合成方法，其合成路线如下：

具体的，其步骤如下：

(1)化合物1(化学名称：2-乙烯基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮)的合成

将2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-茚酮溶于无水乙醇，滴加卤代甲烷(所述卤代甲烷为氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷中的任一种，优选碘甲烷)，析出盐，过滤，加入甲苯，在碱性条件下(所述碱性条件使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氧化银中的任一种，优选氢氧化钠，更优选20wt％氢氧化钠)、90-120℃回流反应12-20h，降温过滤，滤液分层，取有机层，水层加甲苯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，得到化合物1。所述原料2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-茚酮、卤代甲烷的比例为1mol:(1.0-1.15)mol。

(2)化合物2(化学名称：2-{1-[2-(1-氯乙基)-1h-茚-3-基]乙基}吡啶)的合成

取2-乙基吡啶溶于四氢呋喃，0-10℃、氮气保护下滴加1.0-2.0mol/l(优选为1.6mol/l)的丁基锂(优选正丁基锂)正己烷溶液，加完后反应1-3h(优选2h)。取化合物1，加入四氢呋喃溶解，滴加至反应体系中，0-10℃反应5-8h(优选6h)，滴加水淬灭反应，分层，有机层依次加水、浓盐酸，分层，收集水层，在60-80℃(优选75℃)回流反应2-4h(优选3h)。降温，调节反应液ph至9-10，加入乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物2。所述原料化合物1、2-乙基吡啶、丁基锂的摩尔比优选为1:4:4。

(3)化合物3的合成

将化合物2、甲醇钠和甲醇混匀，升温至60-80℃反应2-4h，降温，浓缩除去甲醇，再加入乙酸乙酯和水，搅拌，静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，将得到的油状物(即粗品)与硅胶混合，硅胶与粗品油状物的质量比优选为2：1，加入二氯甲烷混匀后并浓缩，得到浓缩后物料—粗品与硅胶的混合物，而后将浓缩后物料经柱层析分离：硅胶柱下层铺硅胶，硅胶的质量：粗品与硅胶的混合物质量比为5:1，然后铺上粗品与硅胶的混合物，然后再加一层(优选2cm厚)硅胶，压实；经淋洗剂甲醇洗脱，经tlc监测，收集杂质h洗脱液，减压浓缩后得到化合物3(杂质h)；所述化合物2、甲醇钠的摩尔配比优选为1:1.85。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

1、提供了一种杂质h的合成方法，填补现有技术空白。

2、杂质h的合成方法简单，得到的杂质h含量高。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物1采用hplc检测纯度的图谱和结果。

图2为实施例1制备的化合物2采用hplc检测纯度的图谱和结果。

图3为实施例1制备的化合物3采用hplc检测纯度的图谱和结果。

图4为实施例1制备的化合物3的¹h-nmr图谱。

1hnmr(600mhz,dmso)δ8.68(dd,j＝5.3,1.0hz,1h),8.12(t,j＝7.2hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.61–7.53(m,1h),7.42(d,j＝6.9hz,1h),7.16–7.04(m,3h),6.99(dd,j＝17.2,10.8hz,1h),5.57(dd,j＝17.2,1.5hz,1h),5.28(dd,j＝10.7,1.5hz,1h),4.88(q,j＝7.2hz,1h),3.62(d,j＝2.1hz,2h),1.74(d,j＝7.2hz,3h).

具体实施方式

下面申请人将结合具体的实施例对本发明的合成方法做进一步的详细说明，但应理解，以下实施例仅用于阐述本发明，而不是用于限制本发明权利要求书请求保护的范围。

以下实施例中，所用原料都为市售商品，浓盐酸的浓度为36-38wt％。

实施例1：

一种马来酸二甲茚定杂质h的合成方法，步骤如下：

(1)化合物1合成：

取2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-茚酮10.0g(0.0492mol)，加入250ml三口瓶中，加入50ml无水乙醇，搅拌，室温下滴加7.2g(0.0507mol)碘甲烷，析出固体，过滤，将得到的固体加入到250ml三口瓶中，加入甲苯100ml，再加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液120ml，升温至100℃回流反应16h，降温至20℃，过滤，滤除固体，分层，水层加入50ml甲苯萃取1次，合并有机层，加入10g无水硫酸钠干燥，60℃减压浓缩，得到6.8g(0.0430mol)化合物1。收率：87％，采用hplc检测得其纯度为95.60％。

(2)化合物2合成：

取18.3g(0.171mol)2-乙基吡啶，放入250ml三口瓶中，加入34ml四氢呋喃，搅拌使溶解，0℃，氮气保护下缓慢滴加1.6mol/l正丁基锂的正己烷溶液106ml(0.170mol)，滴毕5-10℃反应2h。取6.8g(0.0430mol)化合物1，加入四氢呋喃34ml溶解，缓慢滴加至反应体系中，滴毕5-10℃反应6h，滴加150ml水淬灭反应，分层，有机层先加水60ml，再滴加60ml浓盐酸，搅拌静置分层，收集水层，水层升温至75℃回流，反应3h。降温至10℃，滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液调节反应液至ph9-10，加入乙酸乙酯100ml，萃取分层，收集有机层，有机层用10g无水硫酸钠干燥，60℃减压浓缩，得到11.0g(0.0388mol)化合物2，收率：90％，采用hplc检测得其纯度为84.75％。

(3)化合物3合成：

向250ml三口瓶中加入11.0g(0.0388mol)化合物2，加入30wt％甲醇钠甲醇溶液12.9g(0.0717mol)以及甲醇40ml，搅拌溶解，升温至70℃，反应3h，降温至50℃减压浓缩至干。加入乙酸乙酯100ml，水100ml，搅拌，静置分层，水层再用50ml乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，10g无水硫酸钠干燥，50℃减压浓缩，得到油状物10g，加入20g硅胶(硅胶为200目)，加入100ml二氯甲烷混匀后并浓缩至干，然后将浓缩后物料经柱层析分离：硅胶柱下层铺150g硅胶，然后硅胶上层铺硅胶与粗品的混合样品，再在样品之上加一层2cm厚的硅胶，压实；经甲醇淋洗剂洗脱，经tlc监测，收集杂质h洗脱液，减压浓缩后得到杂质h，即得到6.2g化合物3(0.0251mol)，收率65％，采用hplc检测得其纯度为98.55％。

通过对化合物3进行核磁检测，由所得¹h-nmr图谱(见图4)确定其分子式和结构式为：