本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种加替沙星及其合成方法。
背景技术：
加替沙星化学成分为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸，其以以上成分的盐酸盐形式存在，是人工合成的药物，属于含甲氧基的第四代喹诺酮类抗菌药物。因其具有良好的药代动力学，抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌及厌氧菌具有较强的抗菌活性，并且吸收快、在全身各组织中分布较广，药效稳定，毒性及不良反应小，尤其是中枢神经及光毒性作用较小，安全性高，患者耐受性好，因此在临床上得到广泛应用。传统的合成加替沙星的方法，其合成中间体(加替沙星环合酯)的成环反应时间长达24h～36h。因此，传统合成加替沙星的时间成本较高。
技术实现要素：
基于此，有必要针对传统的加替沙星的合成方法耗时较长的问题，提供一种加替沙星及其合成方法。
一种加替沙星的合成方法，包括如下步骤：
将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯、乙酸乙酯与三乙胺混匀，反应完全之后得到第一中间体；
将所述第一中间体与醋酸、环丙胺混匀，反应完全之后得到第二中间体；
将所述第二中间体与强碱混匀，反应完全之后得到1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯；
将所述1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯经过酯交换反应得到1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物；及
将所述1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物与2-甲基哌嗪混匀，反应完全之后经过水解、酸化得到加替沙星；
其中，所述强碱选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述乙酸乙酯与2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的体积比为(10～20):1。
在其中一个实施例中，所述强碱与所述第二中间体的物质的量比为(1.8～2.2):1。
在其中一个实施例中，将所述第二中间体与强碱混匀反应的温度为130℃～150℃。
在其中一个实施例中，将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯、乙酸乙酯与三乙胺混匀反应的条件为：在50℃～90℃下，反应2h～4h。
在其中一个实施例中，将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯、乙酸乙酯与三乙胺混匀，反应完全之后得到第一中间体的具体步骤为：
将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与三乙胺和乙酸乙酯混合形成第一溶液，并加热至50℃～70℃；
将所述2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯溶于乙酸乙酯中，形成第二溶液；
然后将所述第二溶解液滴入所述第一溶液中，然后将温度升至70℃～90℃，反应1h～3h，得到第一中间体。
在其中一个实施例中，所述n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与所述2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的物质的量之比为(0.9～1.1):1。
在其中一个实施例中，所述环丙胺与所述n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的物质的量之比为(0.9～1.1):1。
在其中一个实施例中，加替沙星的合成方法还包括合成所述2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的步骤：
将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸进行酰氯化反应，得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
本发明提供一种加替沙星，由任一项所述的加替沙星的合成方法合成而得。
传统的合成加替沙星的方法，由于其中进行成环反应的时间长达24h～36h，因此导致合成加替沙星的时间成本较高。本发明的发明人为解决上述问题，不断尝试，惊奇的发现，当采用氢氧化钠、氢氧化钾时，成环反应的时间大大缩短，只需7h～10h便可以合成加替沙星环合酯(1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯)，因此，为合成加替沙星节省了较多的时间。此外，采用氢氧化钠、氢氧化钾后，最终制备的加替沙星成品的外观得到较大的改善，由传统的偏黄色改善至白色。
并且，本发明在合成加替沙星的第一中间体的步骤中，采用乙酸乙酯作为溶剂，摒弃了传统合成方法中采用甲苯作为溶剂，一方面避免由于甲苯带来的毒性大、空气污染重、气味难闻和生产操作工人适应度差的问题，另一方面，采用乙酸乙酯作为溶剂对加替沙星合成的顺利进行并无影响。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
传统的合成加替沙星的方法，由于其合成中间体(加替沙星环合酯)的成环反应时间长达24h～36h，因此导致合成加替沙星的时间成本较高。
本发明提供一实施方式的加替沙星的合成方法，包括如下步骤：
s1、将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯、乙酸乙酯与三乙胺混匀，反应完全之后得到第一中间体；第一中间体的结构式如下所示：
步骤s1的反应原理是在三乙胺的作用下，n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯于乙酸乙酯中发生偶联反应得到第一中间体。
在一实施例中，n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的物质的量之比为(0.9～1.1):1。乙酸乙酯与2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的体积比为(10～20):1。
进一步地，将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯、乙酸乙酯与三乙胺混匀反应的条件为：在50℃～90℃下，反应2h～4h。
进一步地，将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯、乙酸乙酯与三乙胺混匀，反应完全之后得到第一中间体的具体步骤为：
将n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与三乙胺和乙酸乙酯混合形成第一溶液，并加热至50℃～70℃；
将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯溶于乙酸乙酯中，形成第二溶液；
然后将第二溶液滴入第一溶液中，然后将温度升至70℃～90℃，反应1h～3h，得到第一中间体。
本发明在合成加替沙星的第一中间体的步骤中，采用乙酸乙酯作为溶剂，摒弃了传统合成方法中采用甲苯作为溶剂，一方面避免由于甲苯带来的毒性大、空气污染重、气味难闻和生产操作工人适应度差的问题，另一方面，采用乙酸乙酯作为溶剂对加替沙星合成的顺利进行并无影响。
s2、将第一中间体与醋酸、环丙胺混匀，反应完全之后得到第二中间体；第二中间体的结构式如下所示：
步骤s2的反应原理是第一中间体在醋酸的作用下与环丙胺发生取代反应，第一中间体的二甲氨基被环丙胺取代得到第二中间体。
在一实施例中，醋酸与第一中间体的物质的量之比为(0.9-1.2):1。环丙烷与n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的物质的量之比为(0.9-1.1):1。
进一步地，s2步骤具体为：将步骤s1结束后的反应体系冷却至室温，然后加入醋酸，滴入环丙胺，反应0.3h-1h，然后进行分离纯化，得到第二中间体。
进一步地，还包括将s2步骤结束后的反应体系进行分离纯化的步骤：向反应体系中加入水，然后萃取，保留有机相。
s3、将第二中间体与强碱混匀，反应完全之后得到1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(也称为加替沙星环合酯)；其中，强碱选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
步骤s3的反应原理是第二中间体在强碱的作用下发生亲核取代反应，脱去一分子的氟化氢成环，得到1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯。
在一实施例中，步骤s3的反应时间为7h～10h；强碱与第二中间体的物质的量比为(1.8～2.2):1。将第二中间体与强碱混匀反应的温度为130℃～150℃。
进一步地，还包括将s3步骤结束后的反应体系进行分离纯化的步骤：将反应体系冷却，然后减压蒸馏去除乙酸乙酯，得到固体，然后用水和醇冲洗，干燥。
s4、将1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯经过酯交换反应得到1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物(记为第三中间体)。
在一实施例中，s4步骤具体为：将硼酸、醋酐以及氯化锌充分混合加热至100℃～110℃，1h～2h后冷却至60℃～70℃，加入1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，加热至80℃～90℃，反应2h～3h后冷却，然后洗涤后抽滤，保留固体，干燥即得。
s5、将1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物与2-甲基哌嗪混匀，反应完全之后经过水解、酸化得到加替沙星。
步骤s5的反应原理是1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物与2-甲基哌嗪发生亲核取代反应，脱去一分子的氟化氢，之后经过水解、酸化得到加替沙星。
进一步地，1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物与2-甲基哌嗪的物质的量比为(0.95-1.1):1。
在一实施例中，s5步骤具体为：将1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物与2-甲基哌嗪以及乙腈、三乙胺混合，室温下反应10h～15h，然后浓缩、过滤、洗涤保留固体，将固体与三乙胺、乙醇加热回流反应6h～8h后冷却，过滤后将滤液进行浓缩，然后加入乙醇，再用稀盐酸调节ph至7.0，干燥即得。
在一实施例中，加替沙星的合成方法还包括合成2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的步骤：
将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸进行酰氯化反应，得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
本发明的发明人不断尝试，惊奇的发现，当采用氢氧化钠、氢氧化钾时，成环反应的时间大大缩短，只需7h～10h便可以合成加替沙星环合酯，因此，为合成加替沙星节省了较多的时间。此外，采用氢氧化钠、氢氧化钾后，最终制备的加替沙星成品的外观得到较大的改善，由传统的偏黄色改善至白色。
本发明还提供一种加替沙星，由任一项上述的加替沙星的合成方法合成而得。
以下为具体实施例
实施例1
将15.0gn,n-二甲氨基丙烯酸乙酯放入反应瓶中，随后放入11.11g三乙胺以及100ml乙酸乙酯，搅拌混合并加热至60℃，取2,4,5-三氟-3甲氧基苯甲酰氯22.5g，将其溶解在100ml乙酸乙酯中，随后将溶解物缓慢滴入到反应瓶中，1小时滴注完毕，将温度加至80℃，搅拌反应2h，冷却至室温后再加入乙酸6.6g进行酸化，滴入5.7g环丙胺后继续搅拌0.5小时，加入蒸馏水120ml，将混合液体转移至分液漏斗中，分去上面的水层，用蒸馏水洗涤一次，再用100ml的乙酸乙酯将水层进行萃取，将有机层合并至反应瓶，再加入氢氧化钾27.6g，调节温度至140℃除水，7小时后冷却，减压下将乙酸乙酯蒸除，析出棕黄色固体，分别用水和异丙醇洗涤3次，在真空条件下干燥，得到21.4g白色固体粉末，收率为63.16％。
在反应瓶中放入3.3g硼酸、17.8ml醋酐以及0.1g氯化锌，充分混合后加热至110℃，1小时后冷却至60℃，加入上述得到的化合物1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基3-羧酸乙酯11.5g，加热至80℃，2h后冷却，加水洗涤后进行抽滤处理，再用蒸馏水洗涤3次，干燥后得到13.81g的浅黄色固体，收率为91.93％。
在反应瓶中分别加入24ml乙腈、8ml三乙胺、10g化合物1-环丙基-6，7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物以及2.6g2-甲基哌嗪，在室温下搅拌10小时以上，经浓缩、过滤处理后用水洗涤，再加入120ml95％的乙醇、24ml三乙胺，加热回流6小时后冷却，过滤后将滤液进行浓缩处理，最后加入100ml乙醇溶解以上滤液的浓缩制剂，再用稀盐酸调节ph至7.0，真空干燥后得到8.2g白色固体，即为加替沙星，收率为80.32％，总体收率为42.58％
实施例2
将15.0gn,n-二甲氨基丙烯酸乙酯放入反应瓶中，随后放入11.11g三乙胺以及100ml乙酸乙酯，搅拌混合并加热至60℃，取2,4,5-三氟-3甲氧基苯甲酰氯22.5g，将其溶解在100ml乙酸乙酯中，随后将溶解物缓慢滴入到反应瓶中，1小时滴注完毕，将温度加至80℃，搅拌反应1h，冷却至室温后再加入乙酸6.6g进行酸化，滴入5.7g环丙胺后继续搅拌0.5小时，加入蒸馏水120ml，将混合液体转移至分液漏斗中，分去上面的水层，用蒸馏水洗涤一次，再用100ml的乙酸乙酯将水层进行萃取，将有机层合并至反应瓶，再加入氢氧化钾27.6g，调节温度至140℃除水，7小时后冷却，减压下将乙酸乙酯蒸除，析出棕黄色固体，分别用水和异丙醇洗涤3次，在真空条件下干燥，得到20.5g白色固体粉末，收率为60.56％。
在反应瓶中放入3.3g硼酸、17.8ml醋酐以及0.1g氯化锌，充分混合后加热至110℃，1小时后冷却至60℃，加入上述得到的化合物1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基3-羧酸乙酯11.5g，加热至80℃，2h后冷却，加水洗涤后进行抽滤处理，再用蒸馏水洗涤3次，干燥后得到13.57g的浅黄色固体，收率为90.39％。
在反应瓶中分别加入24ml乙腈、8ml三乙胺、10g化合物1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物以及2.6g2-甲基哌嗪，在室温下搅拌10小时以上，经浓缩、过滤处理后用水洗涤，再加入120ml95％的乙醇、24ml三乙胺，加热回流6小时后冷却，过滤后将滤液进行浓缩处理，最后加入100ml乙醇溶解以上滤液的浓缩制剂，再用稀盐酸调节ph至7.0，真空干燥后得到7.9g白色固体，即为加替沙星，收率为79.95％，总体收率为40.58％
实施例3
将15.0gn,n-二甲氨基丙烯酸乙酯放入反应瓶中，随后放入11.11g三乙胺以及100ml乙酸乙酯，搅拌混合并加热至70℃，取2,4,5-三氟-3甲氧基苯甲酰氯22.5g，将其溶解在100ml乙酸乙酯中，随后将溶解物缓慢滴入到反应瓶中，1小时滴注完毕，将温度加至80℃，搅拌反应2h，冷却至室温后再加入乙酸6.6g进行酸化，滴入5.7g环丙胺后继续搅拌0.5小时，加入蒸馏水120ml，将混合液体转移至分液漏斗中，分去上面的水层，用蒸馏水洗涤一次，再用100ml的乙酸乙酯将水层进行萃取，将有机层合并至反应瓶，再加入氢氧化钾27.6g，调节温度至140℃除水，5小时后冷却，减压下将乙酸乙酯蒸除，析出棕黄色固体，分别用水和异丙醇洗涤3次，在真空条件下干燥，得到20.8g白色固体粉末，收率为61.53％。
在反应瓶中放入3.3g硼酸、17.8ml醋酐以及0.1g氯化锌，充分混合后加热至110℃，1小时后冷却至60℃，加入上述得到的化合物1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基3-羧酸乙酯11.5g，加热至80℃，2h后冷却，加水洗涤后进行抽滤处理，再用蒸馏水洗涤3次，干燥后得到12.73g的浅黄色固体，收率为90.43％。
在反应瓶中分别加入24ml乙腈、8ml三乙胺、10g化合物1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼螯合物以及2.6g2-甲基哌嗪，在室温下搅拌10小时以上，经浓缩、过滤处理后用水洗涤，再加入120ml95％的乙醇、24ml三乙胺，加热回流6小时后冷却，过滤后将滤液进行浓缩处理，最后加入100ml乙醇溶解以上滤液的浓缩制剂，再用稀盐酸调节ph至7.0，真空干燥后得到8.2g白色固体，即为加替沙星，收率为80.67％，总体收率为41.45％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。