本发明涉及制备艾乐替尼(alectinib)或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及在这种方法中有用的中间体化合物以及这种中间体化合物的制备。
背景技术：
艾乐替尼，化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈由式i表示
艾乐替尼被批准为盐酸盐，它是药物
由式i表示的艾乐替尼及其盐酸盐描述于wo2010/143664中。该pct申请的实施例366描述了方案1中所述的艾乐替尼及其盐酸盐的制备：
kinoshita等，bioorg.med.chem.,2012,20,1271-1280也报道了使用上述方法制备艾乐替尼并提供了反应产率。
在上述方法中，使用六步法从化合物e3-2制备盐酸艾乐替尼，其总产率非常低(约8.8％)。
具体而言，在化合物f3-11中引入乙基涉及三步法：首先，通过三异丙基甲硅烷基保护的衍生物将溴转化为乙炔基，然后裂解三异丙基甲硅烷基(tips)，最后通过乙炔基催化氢化为乙基进行还原。
上述用于引入乙基的三步法具有几个缺点：它使用一些昂贵且有毒的试剂，并且总产率低(约14％)。
特别地，通过与昂贵的三异丙基甲硅烷基乙炔偶合，将溴转化为三异丙基甲硅烷基保护的乙炔基，并且涉及使用有毒的四正丁基氟化铵(tbaf)作为tips保护裂解的试剂。
因此，仍然需要改进这种方法并开发有效、简单和工业上可行的合成路线，其可以克服现有技术的缺点。特别重要的是开发一种方法，该方法将允许增加特定步骤的产率，从而提高整个技术的产率。
为了克服与现有技术有关的问题，本文描述了一种新的和改进的方法，该方法使用便宜且毒性较小的试剂以较高的产率提供了艾乐替尼或其药学上可接受的盐。
技术实现要素：
已经开发出一种制备式i的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：
a)在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式ⅳ的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔(tms-acetylene)反应
b)在溶剂，例如醇溶剂如甲醇的存在下，用碱诸如k2co3处理所得的式iii的中间体化合物
c)通过乙炔基的还原将所得的式ii的中间体化合物转化为艾乐替尼或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐
优选通过分离所有中间体化合物，即式iii和ii的中间体化合物来进行上述方法。还优选地，在不分离式iii的中间体化合物的情况下进行该方法。甚至更优选地，上述方法以一锅反应(one-potreaction)进行，即，不需要分离任何式iii和ii的中间体化合物，而是直接完成向艾乐替尼或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐的全部转化。
定义
除非另外指出，否则以下定义与本申请结合使用。
术语“室温”是指约15℃至35℃，优选为约20℃至30℃，更优选为25℃的温度。
术语“包括(comprising和comprises)”是指所列举的要素或其在结构或功能上的等同物，以及未列举的任何其他一个或多个要素。
术语“具有(having)”和“包含(including)”也应解释为开放式的。本文叙述的所有范围包括端点，包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否如此指出，本文所列举的所有值都是根据情况所定义的近似值，包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”用来表示说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的实例和事件不发生的实例。
如本文所用，术语“接触(contacting)”包括混合、添加、制浆、搅拌或其组合。
如本文所用，术语“约”应解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。该术语将根据情况定义。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“药学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢碘酸、磷酸、膦酸、硫酸、氢溴酸，或者与有机酸的盐，有机酸例如羧酸，诸如甲酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸或者磺酸，诸如对甲苯磺酸或甲磺酸。
缩写
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dppb1,4-双(二苯基膦基)丁烷
dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
dppe1,2-双(二苯基膦基)乙烷
dppp1,3-双(二苯基膦基)丙烷
eq.当量
hplc高效液相色谱
meoh甲醇
pdcl2二氯化钯(ii)或二氯钯(ii)
tbaf四丁基氟化铵
tea三乙胺
tips三异丙基甲硅烷基
tms三甲基甲硅烷基
xphos2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
具体实施方式
已经发现，通过使用三甲基甲硅烷基乙炔代替三异丙基甲硅烷基乙炔，可以方便地将乙基引入式iv的化合物(在引用的现有技术中为f3-11)中。然后，通过在溶剂例如醇溶剂中使用碱，在温和条件下裂解式iii的中间体化合物的三甲基甲硅烷基保护基。最后，通过还原，例如通过催化氢化，将式ii的中间体化合物的乙炔基转化为乙基，从而得到最终的化合物，即艾乐替尼。
这个方法有几个优点。三甲基甲硅烷基乙炔比三异丙基甲硅烷基乙炔便宜很多。另外，可以通过使用更温和且更便宜的反应条件来裂解式iii的中间体化合物：避免使用有毒的tbaf，因为它被诸如无机碱的碱替代。此外，通常使用便宜的溶剂，例如醇溶剂代替昂贵的thf。结果，新方法比现有技术更安全、更便宜和更环保。因此，这种新方法更具成本效益；此外，它简单有效，因此适合工厂规模生产。此外，与现有技术在化学产率方面相比，本发明制备艾乐替尼的方法通过在式iv的中间体化合物中引入乙基也提供了改进的方法。
在第一方面，本发明提供了一种制备艾乐替尼的方法，其包括以下步骤a)、b)和c)。
步骤a)：在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式iv的化合物
与三甲基甲硅烷基乙炔优选在合适的溶剂中反应，以获得如上定义的式iii的中间体化合物。
优选地，碱是有机碱，其可以选自由三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(diea)、吡咯烷、哌啶、n-甲基吗啉、四甲基胍(tmg)、1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和n,n,n′,n′-四甲基乙二胺组成的组。更优选地，碱是tea。
在催化剂的存在下进行步骤a)。该催化剂优选是钯(ii)或钯(0)催化剂，并且通常与配体结合使用，该配体可以是单独的试剂或可以包含在钯催化剂试剂中。配体优选选自由三苯基膦(pph3)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、三环己基膦(pcy3)、2-(二环己基膦基)联苯、三叔丁基膦(tbu3p)、tbu3ph·bf4、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(xphos)组成的组。优选地，钯催化剂选自由pd(oac)2、pdcl2、pdcl(phcn)2、pdcl2(mecn)2、pdcl2(pcy3)2、pd(tbu3p)2、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)、pdcl2(dppe)、pdcl2(dppp)和pdcl2/xphos组成的组。
特别优选地，催化剂与配体的组合选自由pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)和pdcl2/xphos组成的组。甚至更优选地，在pdcl2(pph3)2存在下进行步骤a)。相对于式iv的化合物，钯催化剂的用量优选为1至30mol％，更优选为1至20mol％，甚至更优选为1至10mol％，特别优选为2至5mol％。
相对于式iv的化合物，配体的用量优选为1至30mol％，更优选为1至20mol％，甚至更优选为2至10mol％。
通常在溶剂的存在下进行步骤a)。溶剂优选为有机溶剂，其更优选选自n-烷基吡咯烷酮(如1-辛基-2-吡咯烷酮、1-环己基-2-吡咯烷酮、1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮、1-苄基-2-吡咯烷酮和n-甲基吡咯烷酮)、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、二噁烷、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物。更优选地，在dmf或选自1-辛基-2-吡咯烷酮、1-环己基-2-吡咯烷酮、1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮、1-苄基-2-吡咯烷酮的n-烷基吡咯烷酮，或其混合物中进行步骤a)。
优选在50-100℃的范围内、优选70-90℃的范围内、更优选75-85℃的范围内，例如约80℃的温度下进行步骤a)。
步骤b)：用碱处理所得的式iii的中间体化合物以裂解三甲基甲硅烷基，以获得如上所定义的式ii的中间体化合物
优选地，碱是无机碱，其可以选自由koh、naoh、na2co3、cs2co3和k2co3组成的组。更优选地，无机碱是k2co3。
无机碱优选为过量使用，例如以1当量至4当量，例如3当量使用。
如上所述，步骤b)通常在室温下在合适的溶剂，优选醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等中进行。优选地，在甲醇中进行步骤b。因此，本发明的另一方面是如上定义的式iii的化合物及其在制备艾乐替尼(i)中的用途。
步骤c)：通过将乙炔基还原为乙基，将所得的式ii的中间体化合物转化为艾乐替尼或其药学上可接受的盐
例如通过在压下用氢气(h2)在高压釜中催化氢化，或者通过使用还原剂来进行还原步骤c)。
在催化氢化中，所使用的催化剂是用量合适，例如在5-30mol％的范围内的合适的加氢催化剂，例如钯催化剂，如pd/c10％、三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)、pd/al2o3和pd/baso4。优选地，例如以约10mol％的量使用pd/c10％。氢气压力通常在1至5巴的范围内，优选在2至3巴的范围内，例如约2.5巴。
催化氢化在合适的溶剂中进行，例如在有机溶剂中，例如thf、dmf、乙酸乙酯、己烷、1,4-二噁烷、乙腈、水、甲苯、甲醇、乙醇等，或其混合物。
作为优选方面，本发明提供了一种方法，其中
在70-90℃范围内的温度下进行步骤a)，碱是有机碱，诸如三乙胺；
在醇溶剂诸如甲醇中进行步骤b)，碱是无机碱，诸如k2co3；
通过催化氢化进行步骤c)，即通过在钯催化剂存在下，优选用pd/c，用氢气处理。
根据一个甚至更优选的方面，本发明提供了如上所述的方法，其中
在步骤a)中，碱是三乙胺，溶剂是n,n-二甲基甲酰胺，与配体组合的催化剂选自由pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)和pdcl2/xphos组成的组。
在步骤b)中，碱是k2co3，溶剂是甲醇，和通过在四氢呋喃中在pd/c存在下用氢气处理来进行步骤c)的还原。
优选通过分离分别由步骤a)和步骤b)得到的中间化合物，即式iii的化合物和式ii的化合物来进行本发明的上述方法。
还优选地，在不分离式iii的中间体化合物的情况下进行本发明的方法。
甚至更优选地，本发明的方法以一锅反应进行，无需分离式iii的化合物或式ii的化合物。因此，本发明还提供了制备式i的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，其中式i中存在的乙基在单个步骤中引入。
通常，在溶剂中，在50-100℃的范围内，优选为70-90℃的范围内，更优选约80℃的温度下，将如上定义的式iv化合物与三甲基甲硅烷基乙炔、碱(诸如tea)、具有配体的钯催化剂反应，并搅拌直至反应物完全转化，通常持续30分钟至24小时。然后通常将反应混合物冷却至室温，并或者将其进行后处理以分离式iii的中间体，或者进行tms裂解条件。在第二种选择中，添加合适的碱和溶剂，例如k2co3和甲醇，并且将反应混合物通常搅拌30分钟至6小时，直至反应完成。然后通常将其进行后处理以分离式ii的中间体化合物，或在还原条件下获得最终产物艾乐替尼(i)。
在需要分离式iii和/或式ii的中间体化合物的情况下，对各个反应混合物进行后处理。这种后处理涉及标准方法，例如稀释、层分离、沉淀、过滤、固体残留物洗涤、溶剂浓缩、干燥和本领域技术人员熟知的所有其他方法。
在需要分离式iii的化合物的情况下，对来自步骤a)的反应混合物进行后处理。这种后处理通常包括通过添加水溶液来沉淀反应产物，过滤，用水，任选地用有机溶剂，例如用环己烷或己烷等，或其混合物来洗涤固体，并在真空下干燥。
在需要分离式ii的化合物的情况下，对来自步骤b)的反应混合物进行后处理。这种后处理通常包括通过添加水溶液来沉淀反应产物，过滤，用水，任选地用有机溶剂，例如用环己烷或己烷等，或其混合物来洗涤固体，并在真空下干燥。
在不分离式ii的化合物的情况下，例如在填充氢气之前，优选在1至5巴的压力下，更优选在约2-3巴的压力下将步骤b)的反应混合物转移到高压釜中，并加入溶剂和催化剂。在搅拌通常1至24小时的时间后，通常将反应混合物进行后处理，首先通过从反应器中释放氢，然后过滤催化剂。在真空下蒸发溶剂后，例如通过加入水溶液沉淀而获得最终产物，然后将固体产物过滤并洗涤。优选地，在真空干燥之前，先用水然后用有机溶剂或其混合物，例如用水和用环己烷洗涤产物。
因此，根据一个优选的方面，本发明提供了制备如上所定义的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)在碱、钯催化剂和配体的存在下，使如上定义的式iv的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应；
b)用碱处理步骤a)中的粗产物；和
c)添加pd/c后，用氢气处理步骤b)的粗产物。
优选地，在上述方法的步骤b)中，碱是k2co3，并且在醇溶剂的存在下进行反应。更优选地，醇溶剂是甲醇。
同样优选地，在上述方法的步骤a)中，碱是三乙胺，钯催化剂和配体选自由组合pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)和pdcl2/xphos组成的组，并且温度范围为70-90℃。甚至更优选地，在步骤a)中，钯催化剂和配体的组合是pdcl2(pph3)2，并且温度为约80℃。另外，通过本发明的方法获得的艾乐替尼仍然可以通过其他方法分离，例如沉淀、冷却、过滤、离心或它们的组合，然后任选用水、溶剂、溶剂混合物或溶剂和水的混合物洗涤，或可以直接用于制备其药学上可接受的盐。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼可以任选地通过使艾乐替尼与溶剂或溶剂混合物接触来纯化。优选地，溶剂选自水；卤化溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇；或其混合物。更优选地，用醇类溶剂或卤代和醇类溶剂的混合物来纯化艾乐替尼。最优选地，用甲醇或二氯甲烷和甲醇的混合物来纯化艾乐替尼。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼，无论纯化与否，都可以任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法进行干燥。任何提及的方法也可以组合使用以确保除去未结合的溶剂。优选地，艾乐替尼通过真空干燥法干燥。优选地，干燥在真空下并且任选地在惰性气氛下进行，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流经过或通过材料。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼，无论纯化与否，任选地转化为其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
例如，通过使艾乐替尼与溶剂接触，向溶液或悬浮液中加入盐酸，最后分离出艾乐替尼盐酸盐，可获得艾乐替尼盐酸盐。溶剂优选选自醇、酮、卤代溶剂、醚、酯、腈或它们的混合物；优选地，溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯，乙酸异丙酯、乙腈或其混合物；更优选地，溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷和甲醇的混合物。艾乐替尼与溶剂的这种接触可以在15至80℃下进行；优选在室温下进行30分钟至12小时，优选1-3小时。所使用的盐酸可以以浓缩溶液、水溶液或在溶剂中的溶液形式加入，其中溶剂可以与先前步骤中使用的溶剂相同或不同。由此获得的盐酸艾乐替尼可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合之类的方法分离，然后任选地用在该方法中使用的溶剂或溶剂混合物将其洗涤。由此获得的盐酸艾乐替尼任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法进行干燥。任何提及的方法也可以组合使用以确保除去未结合的溶剂。优选地，盐酸艾乐替尼通过真空干燥法干燥。如将认识到的，干燥时间将尤其取决于待干燥的材料的量以及所使用的特定干燥方法。通常，干燥时间为30分钟至20小时，优选3至18小时就足够了。优选地，干燥在真空下并且任选地在惰性气氛下进行，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流经过或通过材料。与本领域已知的方法相比，根据本发明的方法以高的总产率提供了艾乐替尼。
通过以下实施方式进一步描述本公开。
1.制备式i的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括以下步骤：
a)在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式ⅳ的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应
b)用碱处理所得的式ⅲ的中间体化合物
c)通过乙炔基的还原将所得的式ii的中间体化合物转化为艾乐替尼或其药学上可接受的盐
2.根据实施方式1所述的方法，其中，
在70-90℃范围内的温度下进行步骤a)，并且所述碱是有机碱；
在醇溶剂中进行步骤b)，并且所述碱是无机碱。
3.根据实施方式1或2所述的方法，其中，通过在pd/c存在下用氢处理来进行所述还原。
4.根据实施方式2所述的方法，其中，所述无机碱是k2co3，所述醇溶剂是甲醇。
5.根据实施方式2所述的方法，其中，所述有机碱是三乙胺。
6.根据实施方式2所述的方法，其中，在n,n-二甲基甲酰胺中进行步骤a)。
7.根据实施方式1-6中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂和所述配体选自由组合pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)和pdcl2/xphos组成的组。
8.根据实施方式2所述的方法，其中，在75-85℃范围内的温度下进行步骤a)。
9.根据实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，在四氢呋喃中进行所述还原。
10.根据实施方式1至9中任一项所述的方法，其中，步骤a)、b)和c)作为一锅反应进行。
11.根据实施方式2所述的方法，其中，所述有机碱是三乙胺，钯催化剂和配体的组合是pdcl2(pph3)2，所述无机碱是k2co3，所述醇溶剂是甲醇，并且通过在四氢呋喃中在pd/c存在下用氢气处理进行所述还原。
12.制备式i的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括以下步骤：
a)在碱、钯催化剂和配体的存在下，使式ⅳ的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应
b)用碱处理步骤a)的粗产物；和
c)添加pd/c后，用氢气处理步骤b)的粗产物。
13.根据实施方式12所述的方法，其中，在步骤a)中，所述碱是三乙胺，所述钯催化剂和配体选自由组合pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)和pdcl2/xphos组成的组，温度在70-90℃的范围内，并且其中在步骤b)中所述碱是k2co3，并且在醇溶剂的存在下进行所述反应。
14.式iii的化合物
15.根据实施方式14所述的式iii的化合物在制备艾乐替尼(i)中的用途。
以下实施例描述了本发明的具体实施方案，这些实施方案对于本领域技术人员而言将是清楚且足够的。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
实施例
通过以下实施例提供适用于制备根据本发明的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的详细实验参数，其意图是说明性的而非限制性的。
本文描述了从式iv的化合物(化合物iv)开始制备艾乐替尼。对于制备9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5h-苯并-[b]咔唑-3-腈(式iv的化合物)，参考wo2010/143664和bioorg.med.chem.,2012,20,1271-1280。
除非另有说明，否则所有材料、溶剂和试剂，包括无水溶剂，诸如dmf和thf，均购自最佳级别的商业供应商，无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则所有涉及对空气或湿气敏感的化合物的反应均在氮气或氩气气氛下进行。
nmr光谱用varianmercuryplus400或unityinova600mhz光谱仪记录。以相对于设置为δ＝2.50ppm(1h-nmr)或δ＝39.5ppm(13c-nmr)的dmso-d6的溶剂峰的δ值(ppm)来报告化学位移。耦合常数以赫兹为单位。
在联接电喷雾电离质谱仪(agilenttechnologiesmsd1100单四极质谱仪)的hp1100液相色谱仪上进行lc-ms分析，使用phenomenexgeminic18-3μ-
化合物iv和i的分析数据与现有技术中报道的数据一致(kinoshita,k.等，bioorganicandmedicinalchemistry,2012,20,1271-1280)。
实施例1
分三步制备，分离式iii的化合物
步骤a和b
步骤c
步骤a–炔基化：制备式iii的化合物9-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5h-苯并[b]咔唑-3-腈(iii)
在干燥的schlenk管中，在氮气下按以下顺序添加反应物：化合物iv(1.07g，2mmol)、pdcl2(pph3)(2mol％)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.5eq，712μl)、tea(2eq，558μl)和dmf(13ml)。封闭schlenk管，并转移到80℃的油浴中。搅拌反应直至化合物iv完全转化(8-12小时)。将反应混合物在室温冷却，在活性炭(charcoal)上过滤，并用dmf(2×5ml)洗涤。将水(60ml)加入反应粗产物中，得到黄色沉淀，将其过滤，用水(3×10ml)洗涤，然后在真空下干燥(产率74％，816mg)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,25℃):δ＝0.26(s,9h,me3si),1.64(m,2h,h10),1.76(s,6h,h5+h6),1.80(m,2h,h10),2.42(m,1h,h13),2.87(m,2h,h9),3.31(m,4h,h11),3.63(m,4h,h12),3.95(m,2h,h9),7.23(s,1h,h7),7.59(d,1h,j＝8.0hz,h2),8.00(s,1h,h3),8.11(s,1h,h8),8.30(d,1h,j＝8.0hz,h1),12.75(s,1h,nh)。
lc-ms(esi):r.t.6.4min,m/z＝551[m+1],1101[2m+1]。
步骤b–裂解：制备式ii化合物9-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5h-苯并[b]咔唑-3-腈(ii)
在单颈容器中，将从步骤a获得的白色固体(816mg，1.48mmol)加入到meoh(15ml)和k2co3(3eq.，614mg)中。将混浊的溶液在室温搅拌1-2小时直至反应完成，然后加入水(60ml)。再继续搅拌约30分钟，得到浅黄色固体，将其过滤，用水(2×30ml)和meoh(15ml)洗涤。真空干燥后，分离出白色固体，产率为90％(637mg)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,25℃):δ＝1.56(m,2h,h10),1.76(s,6h,h5+h6),1.90(bd,j＝9.2hz,2h,h10),2.34(m,1h,h13),2.84(m,2h,h9),3.32(m,4h,h11),3.59(m,4h,h12),3.86(m,2h,h9),4.50(s,1h,hc≡c-),7.24(s,1h,h7),7.60(d,1h,j＝8.0hz,h2),8.00(s,1h,h3),8.14(s,1h,h8),8.30(d,1h,j＝8.0hz,h1),12.72(s,1h,nh)。
lc-ms(esi):r.t.1.94min,m/z＝479[m+1]。
步骤c–催化加氢：制备艾乐替尼(i)
在氮气下用无水thf(18ml)稀释从步骤b获得的白色固体(1.33mmol，637mg)。将该溶液转移到高压釜中，并将pd/c10％(10mol％，13mg)加入到反应混合物中。在2.5巴的压力下将高压釜充满h2并将反应在室温下搅拌8小时。然后从反应器中释放出氢气，并将反应混合物过滤至硅藻土垫上，然后将其用meoh(15ml)洗涤。在真空下蒸发有机层。将水(80ml)添加至反应粗产物中，获得灰白色沉淀，将其过滤并用水(2×30ml)洗涤。真空干燥后，从热meoh(8ml)中重结晶出固体。获得纯产物，为灰白色固体，产率为89％(1.18mmol，570mg)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,25℃):δ＝1.26(t,3h,j＝7.6hz,ch3ch2),1.60(m,2h,h10),1.73(s,6h,h5+h6),1.90(bd,j＝10.8hz,2h,h10),2.28(m,1h,h13),2.69(q,2h,j＝7.6hz,ch3ch2),2.74(m,2h,h9),2.89(m,2h,h11),3.20(m,2h,h9),3.38(m,2h,h11),3.60(m,4h,h12),7.22(s,1h,h7),7.47(d,1h,j＝8.0hz,h2),7.87(s,1h,nh),7.92(s,1h,h3),8.04(s,1h,h8),8.31(d,1h,j＝8.0hz,h1)。
lc-ms(esi):r.t.1.48min,m/z＝483[m+1]。
实施例2
分两步制备，无需分离式iii的化合物
步骤a-b–炔基化和裂解：制备式ii的化合物
在干燥的schlenk管中，在氮气下按以下顺序添加反应物：化合物iv(1.07g，2mmol)、pdcl2(pph3)(2mol％)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.5eq，712μl)、tea(2eq，558μl)和dmf(13ml)。封闭schlenk管，并转移到80℃的油浴中。搅拌反应直至化合物iv完全转化。将管从油浴中移出，将反应混合物在活性炭上过滤，并用dmf(2×5ml)洗涤。然后将meoh(15ml)和k2co3(3eq.，614mg)加入到dmf溶液中，并在室温下继续搅拌直至反应完成。将水(60ml)缓慢加入反应粗产物中，得到黄色沉淀，将其过滤，用甲醇(3×10ml)洗涤，然后在真空下干燥(717mg，1.50mmol，75％)。
步骤c–催化加氢：制备艾乐替尼
在氮气下用无水thf(20ml)稀释从步骤1获得的白色固体(1.5mmol，717mg)。将该溶液转移到高压釜中，并将pd/c10％(10mol％，15mg)加入到反应混合物中。在2.5巴的压力下将高压釜充满h2并将反应搅拌8小时。然后从反应器中释放出氢气，并将反应混合物过滤至硅藻土垫上，将其用meoh(15ml)洗涤。在真空下蒸发有机层。将水(80ml)添加至反应粗产物中，获得灰白色沉淀，将其过滤并用水(2×30ml)洗涤。真空干燥后，从热meoh(9ml)中重结晶出固体。获得纯的产物，为灰白色固体，产率为89％(1.33mmol，644mg)。
实施例3
一锅法制备艾乐替尼
在干燥的schlenk管中，在氮气下按以下顺序添加反应物：化合物iv(160mg，0.3mmol)、pdcl2(pph3)(4.3mg，2mol％)、三甲基甲硅烷基乙炔(106μl，2.5eq.)、tea(85μl，2eq.)和dmf(13ml)。封闭schlenk管，并转移到80℃的油浴中。搅拌反应直至反应物完全转化。将管从油浴中移出并在室温下冷却。在氮气下，添加meoh(1ml)和k2co3(125mg，3eq.)，并将反应搅拌2小时。将溶液转移至高压釜中，并将thf(4ml)和pd/c10％(10mol％，31mg)加入反应混合物中。在2.5巴的压力下将高压釜充满h2并将反应搅拌8小时。
从反应器中释放出氢气，并将反应混合物过滤到硅藻土垫上，并转移到烧瓶中。真空蒸发溶剂。将水(20ml)添加至反应粗产物中，获得灰白色沉淀，将其过滤，用水(2×10ml)洗涤，然后在真空下干燥。从热meoh(2ml)中重结晶出固体。获得纯产物，为灰白色固体(100mg，69％产率)。