一种恶唑杂环化合物的合成方法与流程

本发明属于有机合成及药物技术领域。具体涉及一种恶唑杂环化合物的合成方法。

背景技术：

恶唑环是一类重要的杂环化合物，特别是2,5-二取代和2,4,5-三取代恶唑环，广泛存在于天然产物、荧光染料和药物活性分子中[(a)yu,x.；chen,k.；wang,q.；zhang,w.；zhu,j.chem.commun2018,54,1197.(b)chatterjee,t.；cho,j.y.；cho,e.j.jorg.chem.2016,81,6995]。如抗真菌的天然产物texaline[giddens,a.c.；boshoff,h.i.m.；franzblau,s.g.；barry,c.e.,iii；copp,b.r.tetrahedronlett.2005,46,7355]抗胰癌药pc-046[shaw,a.y.；henderson,m.c.；flynn,g.；samulitis,b.；han,h.；stratton,s.p.；chow,h.-h.s.；hurley,l.h.；dorr,r.t.j.pharmacol.exp.ther.2009,331,636],抗糖尿病药ad-50614[momose,y.；maekawa,t.；yamano,t.；kawada,m.；odaka,h.；ikeda,h.；sohda,t.j.med.chem.2002,45,1518]。

目前合成恶唑环的方法主要有tbhp/i2介导氧化环化串联的[wan,c.；gao,l.；wang,q.；zhang,j.；wang,z.org.lett.,2010,12,3902],金催化下芳基炔与腈基化合物在氧原子(吡啶/喹啉氮氧化物)氧化下的环化反应[he,w.；li,c.；zhang,l.j.am.chem.soc.,2011,133,8482]，铜催化下芳基炔与芳基羰基叠氮化物的环化合成恶唑环[(a)cano,i.；alvarez,e.；nicasio,m.c.；pérez,p.j.j.am.chem.soc.,2011,133,191；(b)haldón,e.besora,m.；cano,i.；cambeiro,x.c.；pericás,m.a.；maseras,f.；nicasio,m.c.；pérez,p.j.chem.–eur.j.,2014,20,3463]，但是这些方法都存在缺陷，如需外部氧化剂，底物普适性不广或原料的合成需要分步反应才能得到等。因此开发一条简单高效的恶唑杂环衍生物的新方法具有重要意义。

技术实现要素：

本发明解决的技术问题是：为了扩大底物普适性，减少反应步骤，提高反应产率，提供一种简单的，以芳基炔和三氮唑衍生物为原料，一步反应，操作简单、高效地合成恶唑杂环衍生物的方法。

本发明提供一种合成恶唑杂环化合物的方法，以芳基炔和三氮唑衍生物为原料，在醋酸铑催化下，加热反应，生成恶唑杂环衍生物。反应条件为：空气条件下，加热到80-120℃，反应时间为3-12小时。

所述的芳基醛和三氮唑衍生物的摩尔比为1:2-1:3之间。

醋酸铑催化剂的用量为芳基醛摩尔量的1-2％。

所述的原料芳基醛可以是苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛，2-氰基苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，4-二甲胺基苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-氰基苯甲醛，2,4-二氯苯甲醛，2,6-二甲基苯甲醛，2,4,6-三甲基苯甲醛，1-萘醛，2-氧代-2苯乙醛都能顺利反应得到相应的恶唑杂环衍生物。

所述的原料三氮唑结构式为其中，r¹基团是r¹＝h,4-f,4-cl,4-br,4-ome,4-co2me,4-ph,4-c4h9,3-f,2-f。

三氮唑的合成方法为：

在冰水浴中，将噻吩-2-羧酸亚铜(0.019g,0.1mmol)，甲苯(5ml)和芳基末端炔(1.0mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，在此温度下缓慢加入磺酸叠氮化物，升至室温搅拌，tlc点板检测反应，结束后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水na2so4干燥3小时，过滤，旋干滤液得目标产物1-磺酰基-1,2,3-三氮唑。

所述恶唑杂环化合物的结构如下：

本发明的优点：恶唑杂环化合物是一类重要的生物和药物活性分子，在医学和药物学领域具有广泛的用途。本发明首次使用芳基炔和三氮唑衍生物为原料，在醋酸铑催化下，一步法快速简便地构建得到恶唑杂环母核，产率达53～85％。通过一步反应，简便高效地得到了2个天然产物texamine(3o)和baisoxin(3p)。所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代恶唑杂环衍生物。

具体实施方式

本发明反应过程及得到产物的结构式为

实施例1

将苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为68％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.92-6.90(m,2h),6.66(br,3h),6.37-6.31(m,5h),6.23(t,j＝6.6hz,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ160.7,151.2,131.1,129.6,129.1,127.8,127.3,126.4,124.6,124.5.

实施例2

将2-甲氧基苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为53％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.47(s,1h),7.39-7.36(m,3h),7.27(t,j＝7.3hz,1h),7.01(t,j＝8.2hz,2h),3.96(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.3,151.1,129.8,129.3,129.1,128.8,125.0,124.5,120.9,112.1,56.4

实施例3

将4-甲氧基苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应3小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为85％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝7.5hz,2h),7.44-7.39(m,3h),7.31(t,j＝7.4hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),3.86(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.4,150.7,128.9,128.3,128.2,127.9,124.1,123.3,120.3,114.3,56.4.

实施例4

将4-二甲氨基苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为72％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.7hz,2h),7,69(d,j＝8.2hz,2h),7.42(t,j＝7.6hz,2h),7.38(s,1h),7.30(t,j＝7.2hz,1h),6.75(d,j＝8.7hz,2h),3.04(s,6h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.3,151.7,150.1,128.9,128.6,127.9,127.7,123.9,123.2,115.3,111.8,40.3.

实施例5

将4-叔丁基基苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为58％。

实施例6

将4-氰基苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，得到目标化合物3f的产率为76％。

实施例7

将2,4-二氯苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，得到目标化合物3g的产率为60％。

实施例8

将2,6-二氯苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，得到目标化合物3h的产率为58％。

实施例9

将1-萘醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为65％。

实施例10

将2,4,6-三甲基苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为68％。

实施例11

将2-氰基苯甲醛(1mmol)和4-(4-氯苯)-1-对甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为83％。

实施例12

将2-氰基苯甲醛(1mmol)和4-(2-氯苯)-1-对甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三氮唑(2mmol)加入、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3l的产率为85％。

实施例13

将2-氰基苯甲醛(1mmol)和甲基-4-(1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑)-苯甲酸酯(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3m的产率为75％。

实施例14

将2-氰基苯甲醛(1mmol)和4-噻吩-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3n的产率为69％。

实施例15

将苯甲醛(1mmol)和4-(苯并1,3二氧五环)-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3o的产率为71％。

实施例16

将苯甲醛(1mmol)和4-(3,4二甲氧基苯)-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3p的产率为73％。

实施例17

将苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到80℃，反应12小时，得到目标化合物3a的产率为43％。

实施例18

将苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(3mmol)、醋酸铑(2％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，得到目标化合物3a的产率为63％。

对比实施例1

通氮气保护条件下，苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铑(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，不能得到目标化合物。

对比实施例2

将苯甲醛(1mmol)、4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑(2mmol)、醋酸铜(1％mmol)和氯仿(2ml)加入到15ml耐压管中，加热到120℃，反应12小时，基本没有目标化合物生成。