一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二苯基吡嗪衍生物及其合成方法。

背景技术：

肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,pah)是一种以肺动脉压力增高，伴或不伴小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。pah可以是一种独立的疾病，也可是并发症，还可以是综合征。美国nih报道pah的自然中位生存期仅2.8年，有心血管系统的“恶性肿瘤”之称。进年来，随着靶向药物上市，诊治手段的提高，pah患者的生存率显著改善，但仍然不能治愈，五年生存率仍仅60％。

前列环素(pgi2)及其类似物可用于治疗各种血管疾病，但其半衰期太短，无法广泛应用于临床。为了克服这个缺点，由瑞士生物科技企业actelion和日本新药株式会社联合开发了一种新的二苯基吡嗪衍生物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺，是一种选择性口服ip环前列腺素受体激动剂。2015年12月22日，美国食品药品监督管理局(fda)批准actelion的肺动脉高压新药上市，批准适应症为whogroup1型肺动脉高压。2018年12月12日，我国国家药品监督管理局(nmpa)官方发布消息，已经获批进口，适应症为罕见病肺动脉高压。药物纳入优先审评，走优化审评程序，简化上市要求，豁免注册临床申请，634天后便火速上市。

目前，文献报道的2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺的合成路线有两种，均采用了5-氯-2,3-二苯基吡嗪作为起始物料，通过一步或两步制备了4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基l)氨基]-1-丁醇(中间体ⅱ)。

路线1

路线2

路线1通过中间体ⅱ经缩合、水解制备了2-{4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(ns-303)，再与甲基磺酰胺酰胺缩合反应得到目标产物。路线2通过中间体ⅱ直接与2-氯-n-(甲磺酰)乙酰胺缩合制得目标产物。两条路线中起始物料5-氯-2,3-二苯基吡嗪不稳定，不易长期存储，且在制备中间体ⅱ时都采用了超高温反应170℃-200℃，存在一定的安全隐患。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种二苯基吡嗪衍生物的合成方法，以苯偶酰为原料，经五步反应得到目标化合物，包括：

(1)将苯偶酰与甘氨酰在碱性条件下加热至70℃发生反应，制备5,6-二苯基-2-羟基吡嗪(ns-300)的步骤，

(2)在无水溶剂中，将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪和三溴氧磷在碱催化剂作用下，发生反应制备5-溴-2,3-二苯基吡嗪(ns-301)的步骤，

(3)在二氧六环溶剂中，将5-溴-2,3-二苯基吡嗪与异丙胺在碱性条件下，发生反应制备n-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺(ns-302)的步骤，

(4)在乙腈溶剂中，将2-(4-氯丁氧基)乙酸与n-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺在碱性条件下，发生反应制备2-{4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(ns-303)的步骤，

(5)在thf溶剂中，将2-{4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺，在催化剂n,n’-羰基二咪唑(cdi)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(dbu)共同作用下，发生反应制备目标产物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺(ns-304)的步骤，

较佳的，步骤(1)中，所述的碱性条件是指在氢氧化钠或氢氧化钾存在下；苯偶酰与甘氨酰的摩尔比为1:1.1。

较佳的，步骤(2)中，无水溶剂包括乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃中任意一种；反应温度为回流温度下；碱催化剂为三乙胺、吡啶中任意一种；5,6-二苯基-2-羟基吡嗪和三溴氧磷的摩尔比为1:3.0。

较佳的，步骤(3)中，所述的碱性条件是指在碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种存在下；5-溴-2,3-二苯基吡嗪与异丙胺的摩尔比为1:1.5。

较佳的，步骤(4)中，所述的碱性条件是指在叔丁醇钾、叔丁醇钠，钠氢中任意一种存在下；以摩尔比计，n-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺：溴乙酸：4-氯丁醇＝1:3.5:2.5。

较佳的，步骤(5)中，反应温度为60℃-65℃温度下；2-{4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸和甲基磺酰胺的摩尔比为：1:1.0-1:2.0，优选1:1.5；2-{4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与催化剂cdi和dbu的摩尔比为：1:1.2:1.5。

本发明与现有技术相比，其优点有：

本发明以苯偶酰和甘氨酰胺为原料，化学性质更稳定。该合成路线设计合理，反应条件温和，不存在高温反应，安全性更好、可行性更高，具有广阔的应用前景。本发明得到高纯度的目标产物，有利于后续生产高品质的药品。

附图说明

图1是目标产物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺的x射线衍射图。

图2是目标产物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺的¹h-nmr图。

图3是目标产物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺的¹³c-nmr图。

图4是目标产物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺的esi-ms图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明内容，以下结合实施例和附图详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

本发明为克服现有合成路线的缺点，设计了以常规原料苯偶酰为起始物料的合成路线，经亲核加成、卤代、亲核取代、缩合、酰胺缩合得到目标化合物2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺。路线如下：

实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比(wt％.),特别说明的除外。

实施例1

5,6-二苯基-2-羟基吡嗪(化合物ns-300)的合成

反应步骤：

向配有冷凝管的1000ml三口烧瓶中加入甲醇(350ml)，加入苯偶酰(35.02g)与甘氨酰胺盐酸盐(19.75g，1.1eq)，冰水浴冷却10℃，缓慢滴加12n的氢氧化钠溶液(30ml)，控温≤30℃，滴加完毕，转油浴加热，升温70℃回流反应12h，hplc检测原料消失，停止加热，开启冷却降温至10℃，向体系中加入冰醋酸调节ph至6-7，复测ph不变。有大量淡黄色固体析出，抽滤，得亮黄色固体，70℃鼓风干燥，不经提纯直接投入下一步。

实施例2

5-溴-2,3-二苯基吡嗪(化合物ns-301)的合成

反应步骤：

向配有冷凝管的500ml三口烧瓶中加入乙腈(350ml)，搅拌加入ns-300(30.00g)，加入三溴氧磷(103.92g，3.0eq)，搅拌升温至70℃，反应30h，hplc检测显示反应完全，将反应液缓慢加入850ml水中，淬灭反应，析出大量浅紫色固体，抽滤，滤饼用naoh稀溶液打浆，调节至中性，抽滤得固体33.46g。产率约89％。esi-ms:m/z＝313.0(m+h)⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d⁶)δ8.84(s,1h),7.43-7.30(m,10h)。

实施例3

n-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺(化合物ns-302)的合成

反应步骤：

向500ml三口烧瓶中依次加入二氧六环(250ml)、ns-301(30.03g)、异丙胺(8.62g，1.5eq)、ki(4.80g，0.3eq)和碳酸钾(41.14g，2.0eq)，搅拌均匀，加热到40-45℃反应12h，tlc监测反应完全。将反应混合物冷却至10℃左右，加水(100ml)淬灭反应并用二氯甲烷萃取。合并有机层用饱和食盐水洗并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，得到固体20.41g。收率约73％。esi-ms:m/z＝290.4(m+h)⁺。

实施例4

2-{4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(化合物ns-303)的合成

反应步骤：

250ml三口烧瓶中加入乙腈(100ml)、4-氯丁醇(13.82g)、叔丁醇钾(24.27g)搅拌均匀，冰水浴降温至10℃。缓慢滴加溴乙酸(25.06g)，滴加完成转油浴加热搅拌反应6h，过滤得2-(4-氯丁氧基)乙酸的乙腈溶液。

250ml三口烧瓶中加入乙腈(60ml，4v)、ns-302(15.00g)和叔丁醇钾(16.32g)搅拌混合均匀，水浴10℃。控温低于10℃，将2-(4-氯丁氧基)乙酸的乙腈溶液缓慢滴加入反应体系。加热反应并在相同温度下搅拌14h，tlc监控反应结束。过滤出不溶物，分溜出一半乙腈后将反应混合物冷却至室温，液体用水稀释溶清。缓慢滴加稀盐酸至淡黄色固体全部析出，调节体系ph＝2，过滤，得固体直接用乙醇重结晶，得黄色粉末状固体14.09g。收率约62％。其结构表征见图1-4。esi-ms:m/z＝420.4(m+h)+。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.33-7.17(m,10h),4.66(p,j＝6.8hz,1h),3.99(s,2h),3.50(t,j＝6.0hz,2h),3.39(t,j＝7.6hz,2h),1.62(dh,j＝21.5,8.2hz,4h),1.20(d,j＝6.7hz,6h)。

实施例5

2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺(化合物ns-304)的合成

反应步骤：

将ns-303(10.00g)溶于thf(200ml)中，加入cdi(5.71g，1.5eq)，升温至60℃-65℃反应1h，开始降至0-5℃，加入dbu(4.82ml，1.2eq)，保持温度稳定，加入甲基磺酰胺(3.44g，1.5eq)，60℃-65℃反应12h，tlc跟踪至产物点不再变化。加水(50ml)稀释反应液，再加入甲基叔丁基醚(50ml)，搅拌均匀后静置分液，有机相用饱和食盐水萃洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤出硫酸钠，浓缩有机相至无液体滴出，得油状物粗品13.51g。

实施例6

2-[4-[n’-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n’-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺(化合物ns-304)的精制

ns-304粗品10.13g用100ml乙醇进行精制，加热回流溶清固体，冷凝分出60ml乙醇，溶液仍是澄清，梯度降温(10℃/h降温3h，后改为5℃/h降温至10℃左右)有晶体析出。抽滤得固体。重复以上精制步骤两次得固体5.97g，熔点140.7℃，纯度99.79％(hplc，面积归一化法),产率约59％。其结构表征见图1～4。esi-ms:m/z＝497.3(m+h)⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.33-7.28(m,2h),7.28-7.24(m,2h),7.24-7.19(m,6h),4.66(p,j＝6.8hz,1h),4.01(s,2h),3.50(t,j＝6.0hz,2h),3.39(t,j＝7.6hz,2h),3.21(s,3h),1.62(dh,j＝21.5,8.2hz,4h),1.18(d,j＝6.7hz,6h).¹³cnmr(500mhz,dmso-d6)δ19.90,25.55,26.57,41.18,41.78,45.77,68.97,70.66,126.78,127.49,127.79,127.89,128.00,129.03,129.37,138.04,139.29,139.45,148.01,151.14,169.95。

实施例7

条件同实施例4，调节溶液的ph值在3左右，收率58％。

实施例8

条件同实施例6，降温速率改为10℃/h降温至10℃，纯度99.56％，收率43％。