本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种合成pi3k抑制剂alpelisib的关键中间体及其制备方法。
背景技术：
alpelisib(byl719)由诺华公司研发，美国fda于2019年5月24日批准诺华公司的alpelisib片剂上市(规格：50mg、150mg、200mg)，商品名
式i所示化合物是alpelisib合成中的关键中间体，式i所示化合物和alpelisib的化学结构分别如下所示：
目前关于式i所示化合物及其制备方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种工艺简单、纯度高、反应条件温和的合成alpelisib的关键中间体式i所示化合物及其制备方法和用途。
在本发明的第一个方面，本发明提供了一种式i所示化合物，
该化合物为全新的化合物，目前暂无文献报道。
在本发明的第二个方面，本发明提供了一种式i所示化合物的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式a所示化合物(cas号:717094-71-8)与二碳酸二叔丁酯((boc)2o)、三乙胺接触，以便制备获得式i所示化合物。式i所示化合物的合成路线可以如下所示：
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式i所示化合物，本发明所的制备方法，反应条件温和，易于实现工业化放大生产。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
根据本发明的实施例，式a所示化合物与二碳酸二叔丁酯((boc)2o)、三乙胺的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式a所示化合物与二碳酸二叔丁酯((boc)2o)、三乙胺接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，本发明的反应包括如下步骤：搅拌状态下，在二氯甲烷中先后加入式a所示化合物、三乙胺，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(boc)2o，升温至30℃～40℃搅拌反应1.5～2.5小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤3次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，并将得到的油状物用c1-c6的直链或支链醇溶解，再加入丙酮搅拌均匀再进行重结晶，过滤，即得式i所示化合物。
根据本发明的实施例，本发明的反应进一步包括如下步骤：0℃下，搅拌状态下，在二氯甲烷中先后加入式a所示化合物、三乙胺，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(boc)2o，升温至30℃～40℃搅拌反应1.5～2.5小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤3次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，趁热加入c1-c6的直链或支链醇溶解油状物，再加入丙酮搅拌均匀，冷却放置重结晶过夜，次日析出大量固体，过滤，真空干燥，即得式i所示化合物。
根据本发明的实施例，在上述步骤中，式a所示化合物、三乙胺、(boc)2o的摩尔比为1:(2.5～5):(1.5～3)，优选式a所示化合物、三乙胺、(boc)2o的摩尔比为1:3.0:2.2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在上述步骤中，优选使式a所示化合物、三乙胺、(boc)2o接触搅拌反应2h。
根据本发明的实施例，在上述步骤中，所述c1-c6的直链或支链醇为选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的一种，优选所述c1-c6的直链或支链醇为选自甲醇、乙醇、或叔丁醇的一种。
根据本发明的实施例，在上述步骤中，所述c1-c6的直链或支链醇和丙酮的体积比为1:3。
根据本发明的实施例，在上述步骤中，所述重结晶的混合溶剂为选自甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚的至少二种，优选所述重结晶的溶剂为选自甲醇和丙酮的混合溶剂，更优选甲醇和丙酮的体积比为3:1(v/v)。
在本发明的第三个方面，本发明提供了一种式i所示化合物的制药用途。本发明所述的式i所示化合物用作pi3k抑制剂alpelisib合成的关键中间体。
本发明所述的合成工艺简单、所得产物纯度高、反应条件温和，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式i所示化合物。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式i所示化合物的合成
0℃下，搅拌状态下，在二氯甲烷(200ml)中先后加入式a所示化合物(15.8g，0.1mol)、三乙胺(30.3g，0.3mol)，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(boc)2o(48.0g，0.22mol)，升温至36℃搅拌反应2小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤(300ml*3次)，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，趁热加入甲醇40ml溶解油状物，再加入丙酮120ml搅拌均匀，冷却放置重结晶过夜，次日析出大量固体，过滤，真空干燥，即得式i所示化合物，得量32.2g，收率89.8％，hplc纯度98.2％。
lc-ms(apci):m/z＝359.3(m+1)+。
实施例2式i所示化合物的合成
0℃下，搅拌状态下，在二氯甲烷(180ml)中先后加入式a所示化合物(15.8g，0.1mol)、三乙胺(25.3g，0.25mol)，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(boc)2o(32.7g，0.15mol)，升温至40℃搅拌反应1.5小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤(300ml*3次)，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，趁热加入乙醇40ml溶解油状物，再加入丙酮120ml搅拌均匀，冷却放置重结晶过夜，次日析出大量固体，过滤，真空干燥，即得式i所示化合物，得量31.5g，收率87.9％，hplc纯度98.4％。
实施例3式i所示化合物的合成
0℃下，搅拌状态下，在二氯甲烷(250ml)中先后加入式a所示化合物(15.8g，0.1mol)、三乙胺(50.6g，0.5mol)，然后保持搅拌，在0℃左右缓慢滴加(boc)2o(65.5g，0.3mol)，升温至30℃搅拌反应2.5小时。加入10％的柠檬酸溶液洗涤(360ml*3次)，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物，趁热加入异丙醇40ml溶解油状物，再加入丙酮120ml搅拌均匀，冷却放置重结晶过夜，次日析出大量固体，过滤，真空干燥，即得式i所示化合物，得量32.3g，收率90.2％，hplc纯度97.8％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。