本发明属于化药合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的制备方法。
背景技术：
盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，该药于20世纪80年代初首先在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，是新一代黏痰溶解剂，可以改善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。在临床上可以调节黏液与黏浆分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出，它也可以促进肺表面活性物质合成，以维持肺泡张力，保证肺部功能指标；促进抗生素向组织渗透，以提高浓度，增强杀菌作用；抗氧化，减少炎性介质释放，以减轻炎症反应；与支气管解痉物质协同，以提高解痉药物的疗效。因此，该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。
1994年，勃林格殷格翰的氨溴索进入我国市场，商品名为“沐舒坦”。目前，氨溴索剂型较多，制剂厂商已有100余家，且剂型众多，是非常成熟的产品品类。氨溴索是临床上使用最为广泛的祛痰剂，不但在呼吸内科广泛应用，而且在妇产科、儿科中也已逐渐推广应用，在同类别中，属霸主地位，占据祛痰药市场的3/4。盐酸氨溴索自上市以来,其疗效显著,毒副作用小，可明显提高肺部功能指标,目前已是市场上作用最强和最安全有效的祛痰药,国内盐酸氨溴索市场发展迅速,该品已成为国内市场上销售量最大的祛痰类产品,其销售量远远高于其他同类产品。
现有的合成路线有以下缺点：（1）需要无水无氧操作，条件苛刻，不适合规模化应用；（2）整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；（3）使用了危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产；（4）反应条件苛刻，环境污染大，原料价格高。因此开发一种成本低、条件温和、绿色环保、原料利用率高且适用于工业化生产的盐酸氨溴索合成方法是本发明的目的之所在。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种成本低、条件温和、绿色环保、原料利用率高的盐酸氨溴索的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明一种盐酸氨溴索的制备方法，具体实施方案为：
本发明所述一种盐酸氨溴索的制备方法，该制备方法原料经缩合、还原、成盐三步反应制得盐酸氨溴索（化合物1），其中缩合反应中醛和胺基反应生成席夫碱，还原反应中采用硼氢化钠氯化锌络合体系。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该方法缩合反应步骤所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种组合；反应催化剂为甲酸、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种组合；反应温度为100-115℃；反应时间为4-8h。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该方法还原反应步骤所述反应原料：邻氨基二溴苯甲醛、邻氨基二溴苯甲酯、邻氨基二溴苯乙酯、邻氨基二溴苯甲酸中的一种或多种组合；反应溶剂：四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；还原体系的选择：硼氢化钠-氯化锌、硼氢化钠-碘、硼氢化钠-三氟乙酸、硼氢化钠-硫酸、硼氢化钠-卤化铝、氢化铝锂中的一种或多种组合；还原温度为30~100℃；物料摩尔比：(i)：（硼氢化钠）=1:1~8。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该方法还原反应步骤所述物料摩尔比：中间体ii=1:2~6；反应时间：3h~12h；反应温度为30~100℃。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该方法成盐步骤所述反应溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种或多种；成盐应用到的酸为氯化氢-乙酸乙酯溶液、氯化氢-乙醚溶液、氯化氢-甲醇溶液、氯化氢-异丙醇溶液、氯化氢-乙醇溶液、氯化氢-正丁醇溶液的一种或多种；反应温度为30~60℃。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该制备方法所述步骤为：1）（a）邻氨基二溴苯甲醛（ⅰ），与(e)-对氨基环己醇(ⅱ)反应得到席夫碱；2）(e)-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇还原碳氮双键c=n得到氨溴索，3）成盐得到成品盐酸氨溴索（化合物1）。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，步骤1）发应溶剂为甲苯，反应催化剂为4-二甲氨基吡啶。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，步骤2）还原体系为硼氢化钠-氯化锌体系、还原温度为60~80℃、物料摩尔比：(i)：（硼氢化钠）=1:1~2，物料摩尔比：中间体ii=1:4，反应温度为60~100℃。
本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，步骤2）反应溶剂为乙酸乙酯，成盐应用到的酸为氯化氢-乙酸乙酯溶液，反应温度为30~45℃。
本发明所述一种盐酸氨溴索药物组合物，该组合物含有权利要求1-5任一项所述盐酸氨溴索（化合物1）或权利要求6-9任一项所述方法制备的盐酸氨溴索（化合物1）及药学上可接受的辅料。
目前，盐酸氨溴索的常见生产工艺路线有如下四种：
一、以邻氨基苯甲酸为原材料方法：1987年，西班牙semiciosysuministros公司以邻氨基苯甲酸（化合物2）为起始原料，用溴素进行苯环溴代得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸（化合物3），再与socl2反应合成2-氨基-3,5-二溴苯甲酰氯（化合物4），然后与反式-4-氨基环己醇反应得到中间体n-(反式-4-羟基环己基)-2-氨基-3,5-二溴苯甲酰氨（化合物5），再对中间体5的羟基进行保护得到（化合物6），然后用lialh4、还原酰胺得到(化合物7)，最后水解成盐得到盐酸氨溴索（化合物1），总收率为37.3%。此路线虽然原料易得，但原材料具有一定的刺激性，在实际应用中存在着很大的不足之处，将liaih4作为还原剂，需要开展无水无氧操作，对工艺开展条件要求较为苛刻，路线如下：
二、以邻硝基苯甲酸甲酯为起始原料方法：将邻硝基苯甲酸甲酯作为原材料，与反式-4-氨基环己醇缩合得到8，然后同样使用lialh4、还原酰胺和硝基得到9，最后与溴素反应得到苯环溴代合成1。该路线使用lialh4作还原剂，需要无水无氧操作，条件苛刻，不适合规模化应用，路线如下：
三、以邻甲苯胺为起始原料方法：将邻甲苯胺（化合物10）作为起始原料，先与溴素反应得到2-氨基-3,5-二溴甲苯（化合物11），与酸酐反应得到2-二乙酰氨基-3,5-二溴甲苯（化合物12），再与n-溴代丁二酰亚胺((nbs)反应得到中间体3,5-二溴-2-二乙酰氨基苄溴（化合物13），然后与反式-4-氨基环己醇缩合得到反式-4-[n-(3,5-二溴-2-双乙酰氨基)苯甲基」氨基环己醇（化合物14），最后水解成盐得到1，总收率为46.1%。此路线原料价廉易得，但是存在以下的不足：反应路线中使用氯仿、四氯化碳作为反应溶剂，毒性大，不适宜工业化生产；由12合成13中使用的溴代试剂nbs成本较高；最后二步反应收率不高，仅为56.9%，路线如下：
四、以邻硝基苯甲醛为原材料方法：将邻硝基苯甲醛（化合物15）作为起始原料，先经铁粉还原硝基得到邻氨基苯甲醛（化合物16）,再与溴素反应得到中间体（化合物17），然后与反式-4-氨基环己醇缩合得到（化合物18），最后用nabh4还原，浓盐酸成盐得到1，总收率为73.1%。此路线原料易得，收率较高，后处理简便，但成本较高，路线如下：
本发明原料路线确定的原则和依据：
本工艺所用的原料主要为邻氨基二溴苯甲醛（ⅰ），与(e)-对氨基环己醇(ⅱ)反应得到席夫碱:(e)-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇，采用硼氢化钠氯化锌络合体系还原碳氮双键c=n得到氨溴索，最后成盐得到成品盐酸氨溴索（化合物1）。该路线简单，经过缩合、还原、成盐三步反应得到产品，醛和胺基反应生成席夫碱，这步反应收率相对较高；（2）路线工序简洁，安全环保风险较小，同时这条路线原料易得，设备要求简单，产生废水非常少，三废容易处理达标。（3）氨溴索的还原反应中，采用硼氢化钠氯化锌络合体系，催化效果更好，生产成本进一步降低。
本发明发明路线：
nabh4-znc12体系制备及还原机理：
制备将市售的氯化锌固体在电炉上加热进行熔融，来除去里面的结晶水防止对其还原性影响，然后冷却得无水氯化锌，在50ml单口瓶中加入25ml无水四氢映喃，室温下，然后取无水氯化锌（7.49g，0.055mo1)溶解在无水四氢呋喃中，加入硼氢化钠((4.18g，0.11mo1)，搅拌2h得到白色混悬液待用。
nabh4-znc12体系还原机理
本发明使用了价格都很便宜的硼氢化钠和氯化锌用它们组成的体系还原碳氮双键c=n得到氨溴索，虽然氯化锌的加入增加了硼氢化锌的还原能力但是对于本实验的底物席夫碱:(e)-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇，其还原能力还是显得较强，产物的产率不亚于使用硼氢化钠-碘体系，体系中的少量水分对反应也无较大影响，其还原成本大大的降低了，非常适合工业化生产。
本发明路线与上述四条路线相比较具有以下明显的优越性：
（1）邻氨基二溴苯甲醛（ⅰ），与(e)-对氨基环己醇(ⅱ)反应得到席夫碱:(e)-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇，反应物料易得；
（2）采用硼氢化钠氯化锌络合体系还原碳氮双键c=n得到氨溴索，最后成盐得到成品盐酸氨溴索（化合物1），大大节省了成本；
（3）没有使用昂贵的，不便于储存、运输的，对设备要求高的，有剧毒的试剂，在降低生产成本和损耗的同时符合绿色环保的要求，对环境和操作人员不存在危险性；
（4）最后一步直接用4m氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，避免了使用hc1气体进行成盐反应操作和控制比较困难的问题；
（5）合成路线短、收率高、成本低、适合工业化生产。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明范围。
实施例1
（1）（iii）的制备
在四口烧瓶中加入，邻氨基二溴苯甲醛(ⅰ)20g（0.072mmol），(e)-对氨基环己(ⅱ)8.28g(0.072mmol)，甲苯70ml，4-二甲氨基吡啶0.12g（0.98mmol），升温回流数小时，tlc跟踪反应进程。反应结束后，冷却析晶5小时。抽滤，滤饼用少量甲苯淋洗，得白色粉末状氨溴索碱（化合物ⅲ）24.93g，收率92.08%。
（2）（ⅳ）的制备
在500ml三口反应瓶中加入氨溴索碱（化合物ⅲ）18.8g（0.05mol），加入200ml无水thf搅拌，然后将新制的硼氧化钠-氯化锌混悬液缓慢滴加至反应体系，滴加完后，升温回流4h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕。降温至30~35℃滴加甲醇50ml，滴加完毕后回流30min，降温，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体氨溴索（中间体ⅳ）16.94g，收率89.6%。
（3）化合物（1）的制备
在500ml四口烧瓶中加入15.1g的氨溴索，乙酸乙酯200ml，滴加4m氯化氢乙酸乙酯溶液20ml，滴毕，保温搅拌0.5h后，检测ph为3以下，降温至30℃以下，保温搅拌析晶2h，过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯淋洗滤饼后，放入真空干燥箱中40-50℃，减压干燥至恒重，得粗品。用乙醇45ml重结晶得氨溴素盐酸盐（化合物1）16.26g，收率86%。