一种氨磺必利药典杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氨磺必利药典杂质的制备方法。


背景技术：

2.氨磺必利的化学名为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，其化学结构式如下：
[0003][0004]
图1：氨磺必利结构式
[0005]
氨磺必利(amisulprid，商品名solian)，别名阿米舒必利，是由赛诺菲-圣德拉堡(sanofi-synthelabo)开发的一款多巴胺d3/d2受体拮抗剂。氨磺必利为抗精神病药口服药，临床上主要用于治疗精神分裂症。
[0006]
氨磺必利目前在英国和欧盟均有上市。氨磺必利已被收录在上述二地的药典中。其中，欧洲药典(ep 9.0)在其质量标准中的有关物质检测项中，规定了一个特定杂质d，中文名称为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-甲基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺。
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图2：氨磺必利欧洲药典杂质d
[0009]
经过文献查询，发现氨磺必利杂质d的合成方法也有过报道。
[0010][0011]
该合成路线使用了毒性大，环境不友好的碘甲烷和双氧水试剂。碘甲烷是2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，碘甲烷在3类致癌物清单中。双氧水适用于医用伤口消毒、环境消毒和食品消毒，但过氧化氢也是世界卫
生组织公布的致癌物。而且生产过程中会产生硫酚类中间体，气味特殊恶臭。


技术实现要素：

[0012]
本发明提供一种氨磺必利药典杂质的制备方法，具体为一种氨磺必利药典杂质d的制备方法，该方法操作简单易行、条件温和、收率高、能耗及污染少，适合实验室级别的标准品制备。
[0013][0014]
发明中合成路线中所述的化合物3和化合物4。
[0015]
步骤2所述的催化剂优选自碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜或氧化亚铜。
[0016]
步骤3所述的酸选自硫酸，碳酸钾。
[0017]
步骤4所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯或碳酸钾。
附图说明
[0018]
图1为式i化合物的1h-nmr谱图。
[0019]
图2为式i化合物的esi-ms谱图。
[0020]
式i所示化合物通过核磁共振(1h nmr)、质谱(esi-ms)进行结构表征，检测结果分别如图1和图2所示。对核磁共振氢谱进行解析，归属如下：
[0021]1h nmr(400mhz,d6-dmso))显示：δ8.18(s，1h，ar)，8.06(m，j＝3.2hz，1h，conh)，8.18(s，1h，ar)，6.48(s，2h，nh2)，3.88(s，3h，ch3)，3.48(m，j＝3.2hz，ch)，3.15(m，j＝3.2hz，ch2)，3.07(s，3h，ch3)，2.81(m，j＝4.4hz，ch)，2.58(s，1h，ch)，2.23(m，j＝5.2hz，ch)，2.15(m，j＝8.0hz，ch)，1.80(m，j＝4.0hz，ch)，1.65(m，j＝7.2hz，ch2)，1.50(m，j＝3.2hz，ch)，1.04(t，j＝7.2hz，ch3)。
[0022]
质谱(esi-ms)显示：[m+1]
+
＝356.10，式i化合物的理论分子量为355.16。
具体实施方式
[0023]
以下实施例用于说明本发明，应注意，以下描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而列举，并不对本发明的权利要求范围进行限制。
[0024]
实施例1：控制温度为15～30℃，将20.0g的化合物1加入70ml乙酸中，慢慢滴加15.3g液溴至反应中，有大量的固体析出，搅拌5-6小时，慢慢滴加50ml正庚烷至反应中，搅
拌1-2小时，过滤，正庚烷漂洗滤饼，滤饼再溶解于300ml二氯甲烷和50ml水中，搅拌分液，有机相再用饱和碳酸钠溶液调节ph＝8，搅拌分液，收集二氧甲烷有机相，减压浓缩乙酸乙酯有机相至无液体流出，加入50ml甲基叔丁基醚，搅拌1-2小时，过滤，甲基叔丁基醚漂洗滤饼，湿品于60℃真空烘干后得到25.7g化合物2，黄色固体，收率95％。
[0025]
实施例2：控制温度为15～30℃，将5.0g的化合物1加入17.5ml甲醇中，慢慢滴加3.8g液溴至反应中，有大量的固体析出，搅拌5-6小时，慢慢滴加12.5ml正庚烷至反应中，搅拌1-2小时，过滤，正庚烷漂洗滤饼，滤饼再溶解于75ml二氯甲烷和12.5ml水中，搅拌分液，有机相再用饱和碳酸钠溶液调节ph＝8，搅拌分液，收集二氧甲烷有机相，减压浓缩乙酸乙酯有机相至无液体流出，加入12.5ml甲基叔丁基醚，搅拌1-2小时，过滤，甲基叔丁基醚漂洗滤饼，湿品于60℃真空烘干后得到5.9g化合物2，黄色固体，收率90％。
[0026]
实施例3：氮气保护下，将14.0g的化合物2和23.65g甲烷亚磺酸钠，加入70ml二甲基亚砜中，氮气置换空气三次，氮气保护下，加入44g碘化亚铜，升温至90-95℃，搅拌12-16小时，降温至15～30℃。加入100ml水淬灭反应，析出固体，过滤，滤饼用200ml饱和氯化铵溶液和15ml氨水混合溶液漂洗，将湿品加入至100ml饱和氯化铵溶液和15ml氨水混合溶液中，搅拌1-2小时，过滤，滤饼再用水漂洗，湿品于60℃真空烘干后得到11.2g化合物2，黄色固体，收率80％。
[0027]
实施例4：氮气保护下，将14.0g的化合物2和23.65g甲烷亚磺酸钠，加入70ml二甲基亚砜中，氮气置换空气三次，氮气保护下，加入33g溴化亚铜，升温至90-95℃，搅拌12-16小时，降温至15～30℃。加入100ml水淬灭反应，析出固体，过滤，滤饼用200ml饱和氯化铵溶液和15ml氨水混合溶液漂洗，将湿品加入至100ml饱和氯化铵溶液和15ml氨水混合溶液中，搅拌1-2小时，过滤，滤饼再用水漂洗，湿品于60℃真空烘干后得到11.2g化合物3，黄色固体，收率80％。
[0028]
实施例5：将8.0g的化合物3溶解于80ml甲醇中，慢慢滴加7.9g浓硫酸，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，生成化合物4。然后将11.7g氢氧化钠溶解于20ml水，然后将氢氧化钠溶液慢慢滴加至反应中，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，慢慢滴加2n盐酸溶液调节ph约4左右，黄色固体析出，过滤，滤饼再用水漂洗，湿品于60℃真空烘干后得到5.8g化合物5，黄色固体，收率89％。
[0029]
实施例6：将8.0g的化合物3溶解于80ml甲醇中，慢慢滴加7.9g浓硫酸，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，生成化合物4。然后将20.0g碳酸钾溶解于20ml水，然后将溶液慢慢滴加至反应中，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，慢慢滴加2n盐酸溶液调节ph约4左右，黄色固体析出，过滤，滤饼再用水漂洗，湿品于60℃真空烘干后得到5.0g化合物5，黄色固体，收率77％。
[0030]
实施例7：将8.0g的化合物3溶解于80ml甲醇中，慢慢滴加11.1g碳酸钾，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，生成化合物4。然后将16.2g氢氧化钾溶解于20ml水，然后将溶液慢慢滴加至反应中，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，慢慢滴加2n盐酸溶液调节ph约4左右，黄色固体析出，过滤，滤饼再用水漂洗，湿品于60℃真空烘干后得到5.2g化合物5，黄色固体，收率80％。
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实施例8：将8.0g的化合物3溶解于80ml甲醇中，慢慢滴加7.9g浓硫酸，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，生成化合物4。然后将47.1g碳酸铯溶解于20ml水，然
后将溶液慢慢滴加至反应中，升温至60-65℃，搅拌1-2小时，降温至15～30℃，慢慢滴加2n盐酸溶液调节ph约4左右，黄色固体析出，过滤，滤饼再用水漂洗，湿品于60℃真空烘干后得到5.2g化合物5，黄色固体，收率80％。
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实施例9：将50g的化合物2和250ml丙酮中，慢慢滴加19.5g三乙胺，滴加过程中有溶清过程，继续滴加又有白色固体析出，然后再滴加16.75g氯甲酸乙酯，继续加入29.7g n-乙基-2-氨甲基吡咯烷，保持温度15～30℃，搅拌2-3小时。再滴加19.5g三乙胺和16.75g氯甲酸乙酯，搅拌2-3小时，加入200ml水淬灭反应，用25％氢氧化钠溶液调节ph约12左右析晶，再加入450ml水析晶。过滤后湿品加入250ml丙酮和200ml水中，滴加1n盐酸溶液溶清，用25％氢氧化钠溶液调节ph约12左右析晶，加入15.0g三乙胺，再加入450ml水析晶，过滤，烘料得到白色固体，收率80％。
[0033]
本发明提出的氨磺必利药典杂质d的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的氨磺必利药典杂质d的制备方法进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。