一种氨磺必利亚砜杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氨磺必利亚砜杂质的制备方法。


背景技术：

2.氨磺必利的化学名为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，其化学结构式如下：
[0003][0004]
氨磺必利(amisulprid，商品名solian)，别名阿米舒必利，是由赛诺菲-圣德拉堡 (sanofi-synthelabo)开发的一款多巴胺d3/d2受体拮抗剂。氨磺必利为抗精神病药口服药，临床上主要用于治疗精神分裂症。
[0005]
氨磺必利目前在英国和欧盟均有上市。氨磺必利已被收录在上述二地的药典中。在研究过程中发现，式i化合物在氨磺必利的生产工艺中几乎必然存在的杂质，结构与氨磺必利极其类似，有着相似的理化性质，为氨碘必利的高风险杂质，本发明中可以经重结晶纯化方式将该化合物控制为≤0.10％。经过文献查询，发现对式i化合物的合成方法鲜有报道，中文名称为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基亚磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺。
[0006]


技术实现要素：

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本发明提供一种氨磺必利亚砜杂质的制备方法，该方法操作简单易行、条件温和、收率高、能耗及污染少，适合实验室级别的标准品制备。
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具体的合成路线为化合物1在溶剂中经氧化剂氧化为亚砜中间体化合物2，化合物2与 n-乙基-2-氨甲基吡咯烷缩酰胺化合成式i化合物。
[0009][0010]
所述的合成路线为化合物1氧化合成化合物2。
[0011]
所述的氧化剂优选为双氧水。
[0012]
所述的双氧水氧化溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇或它们的混合物。
[0013]
所述的温度为20-80℃。
[0014]
所述的式i化合物为氨磺必利中高风险杂质，氨磺必利中可以通过多次重结晶纯化将亚砜杂质式i化合物控制≤0.10％。
[0015]
所述的氨磺必利重结晶纯化方式为在丙酮，水，盐酸和三乙胺体系中，调节ph析晶纯化得到氨磺必利，亚砜杂质式i化合物控制为≤0.10％。
附图说明
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图1为式i化合物的1h-nmr谱图。
[0017]
图2为式i化合物的esi-ms谱图。
[0018]
式i所示化合物通过核磁共振(1h nmr)、质谱(esi-ms)进行结构表征，检测结果分别如图1和图2所示。对核磁共振氢谱进行解析，归属如下：
[0019]1h nmr(400mhz,d
6-dmso)显示：δ8.18(s，1h，conh)，7.91(s，1h，ar)，6.42(s， 1h，ar)，6.28(s，2h，nh2)，3.86(s，3h，ch3)，3.48(m，j＝3.2hz，ch)，3.13(m，j＝3.2 hz，ch2)，2.94(s，j＝3.2hz，ch2)，2.81(m，j＝4.4hz，ch)，2.61(s，1h，ch)，2.23(m， j＝5.2hz，ch)，1.81(m，j＝2.8hz，ch)，1.63(m，j＝2.8hz，ch2)，1.52(m，j＝6.0hz， ch)，1.06(t，j＝3.6hz，ch3)。5.74(s，ch2cl2)
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质谱(esi-ms)显示：[m+1]
+
＝354.10，式i化合物的理论分子量为353.18。
具体实施方式
[0021]
以下实施例用于说明本发明，应注意，以下描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而列举，并不对本发明的权利要求范围进行限制。
[0022]
实施例1：控制温度为15～30℃，将10.0g的化合物1加入50ml异丙醇中，慢慢滴加15.0g 双氧水至反应中，升温至20℃，搅拌24-48小时，加入50ml20％亚硫酸钠进行淬灭反应，淀粉碘化钾试纸检测未变蓝，静置分层，收集有机相，再用50ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再加入50ml二氯甲烷和20ml水分层，收集有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再通过柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到 8.5g化合物2，黄色固体，收率80％。
[0023]
实施例2：控制温度为15～30℃，将20.0g的化合物1加入100ml甲醇中，慢慢滴加30.0g 双氧水至反应中，升温至40～45℃，搅拌5-6小时，加入100ml20％亚硫酸钠进行淬灭反应，淀粉碘化钾试纸检测未变蓝，静置分层，收集有机相，再用100ml二氯甲烷萃取水相，
合并有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再加入100ml二氯甲烷和40ml水分层，收集有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再通过柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到17.0g化合物2，黄色固体，收率80％。
[0024]
实施例3：控制温度为15～30℃，将40.0g的化合物1加入200ml异丙醇中，慢慢滴加 60.0g双氧水至反应中，升温至40～45℃，搅拌5-6小时，加入200ml20％亚硫酸钠进行淬灭反应，淀粉碘化钾试纸检测未变蓝，静置分层，收集有机相，再用200ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再加入200ml二氯甲烷和80ml水分层，收集有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再通过柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝10：1) 得到36.0g化合物2，黄色固体，收率80％。
[0025]
实施例4：控制温度为15～30℃，将30.0g的化合物1加入150ml异丙醇中，慢慢滴加 45.0g双氧水至反应中，升温至80℃，搅拌2-3小时，加入150ml20％亚硫酸钠进行淬灭反应，淀粉碘化钾试纸检测未变蓝，静置分层，收集有机相，再用150ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再加入150ml二氯甲烷和60ml水分层，收集有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再通过柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到26.1g化合物2，黄色固体，收率82％。
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实施例5：控制温度为15～30℃，将20.0g的化合物1加入100ml乙醇中，慢慢滴加30.0g 双氧水至反应中，升温至80℃，搅拌2-3小时，加入100ml20％亚硫酸钠进行淬灭反应，淀粉碘化钾试纸检测未变蓝，静置分层，收集有机相，再用100ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再加入100ml二氯甲烷和40ml水分层，收集有机相，减压浓缩有机相至无液体流出，再通过柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到 14.9g化合物2，黄色固体，收率70％。
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实施例4：将50g的化合物2和250ml丙酮中，慢慢滴加19.5g三乙胺，滴加过程中有溶清过程，继续滴加又有白色固体析出，然后再滴加16.75g氯甲酸乙酯，继续加入29.7g n
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乙基-2-氨甲基吡咯烷，保持温度15～30℃，搅拌2-3小时。再滴加19.5g三乙胺和16.75g氯甲酸乙酯，搅拌2-3小时，加入200ml水淬灭反应，用25％氢氧化钠溶液调节ph约12左右析晶，再加入450ml水析晶。过滤后湿品加入250ml丙酮和200ml水中，滴加1n盐酸溶液溶清，用25％氢氧化钠溶液调节ph约12左右析晶，加入15.0g三乙胺，再加入450ml水析晶，过滤，烘料得到白色固体58.0g，收率80％。
[0028]
本发明提出的氨磺必利亚砜杂质的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的氨磺必利亚砜杂质的制备方法进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。