阿贝西尼的固态形式、其用途和制备的制作方法

本发明涉及阿贝西尼(abemaciclib，abc)的固态甲醇溶剂化物、水合物和无水形式，上述形式的制备及其用途。
背景技术：
：下式i的abc即n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1h-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺是可用于治疗晚期或转移性乳腺癌的对cdk4和cdk6具有选择性的cdk抑制剂。美国专利7855211和美国专利申请20170173013公开了abc和两种多晶型物i型和iii型的制备。i型具有xrpd峰4.51、5.89、8.98、11.2、12.57、13.09、15.93、16.31、17.01、18.58、18.82、20.86、21.9、23.12、23.53、26.71和26.85±0.2°2θ。iii型具有xrpd峰7.44、10.91、11.54、12.13、13.89、14.91、15.63、16.06、18.59、18.94、20.43、21.29、21.91、22.13、22.45、23.12、23.42、25.95和29.42。wo2017108781公开了可由6.0、6.8、7.5、10.4、12.0、13.4、13.9、15.3、15.6、16.3、18.2、18.5、19.2、19.9、21.0、22.2、22.7、25.0、26.1、27.1、28.2和31.7±0.2°θ处的xrpd峰表征的iv型的abc。iv型的abc被公开为具有起始温度为123℃(±5°)且峰值温度为133℃(±1°)的一个吸热峰、起始温度为174℃(+2°)和181℃(+2°)且峰值温度分别为176℃(±1°)和182℃(±1°)的其他吸热峰，以及起始温度为137℃(±5°)且峰值温度为140℃(±2°)的放热峰。没有一篇参考文献公开了abc的固态meoh溶剂化物或水合物。没有一篇参考文献公开了可逆地形成abc的水溶剂化形式的abc的无水多晶型物。技术实现要素：本发明涉及abc的结晶甲醇溶剂化物或水合物形式，以及可逆地形成abc的水合物的abc的无水形式。本发明还涉及上述abc的溶剂化物、水合物和无水固态形式的制备。此外，本发明涉及包含根据本发明的abc的上述结晶形式中的至少一种结晶形式的药物组合物，以及根据本发明的abc的上述结晶形式中的至少一种结晶形式在治疗对其有需要的患者中的药物用途。附图说明图1是abc的部分去溶剂化的固态i型可变甲醇溶剂化物的xrpd图(顶部虚线图)和abc的i型可变甲醇溶剂化物的scxrd数据的计算图(底部实线图)。图2是从scxrd中辨别的abc的结晶i型可变甲醇溶剂化物的三维结构。图3是abc的固态i型可变甲醇溶剂化物的晶体的plm。图4是abc的固态i型可变甲醇溶剂化物的dsc图。图5是abc的固态i型可变甲醇溶剂化物(底部图)、ii型的无水abc(中间图)和abc的iii型水合物(顶部图)的xrpd图的比较。图6是涉及固态ii型的无水abc的dsc和tga图。图7是固态ii型的无水abc的动态蒸气吸附(dvs)图。图8是固态ii型的无水abc的吸附等温线图。图9是abc的固态iii型水合物的dsc图。具体实施方式呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。具体设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对本文所述的示例的各种修改对于本领域的普通技术人员将是显而易见的，并且在不脱离各种实施方案的实质和范围的情况下，本文所述的一般原理可应用于其他示例和应用。因此，各种实施方案不旨在限于本文所描述和示出的示例，而是应符合与权利要求书一致的范围。如本文所用，术语abc的“固态形式”包括结晶或多晶型形式、无定形相和溶剂化物。术语“约”或符号“～”的使用包括并描述了值或参数本身。例如，“约x”包括并描述“x”本身。当与测量值结合使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时，术语“约”是指+/-5％的变化。相对于固态形式的术语“基本上”或“基本上不含/纯”意指该形式含有约小于30重量％、约小于20重量％、约小于15重量％、约小于10重量％、约小于5重量％或约小于1重量％的杂质。杂质可例如包括其他多晶型形式、除了结晶固态形式中的水和溶剂之外的水和溶剂。术语“室温”被定义为在15℃-29℃之间、优选在20℃-23℃之间的温度。本专利申请中使用的术语“干燥”意指在45℃和真空下干燥。本文列举的所有范围均包括端点。诸如“约”、“大致”和“基本上”的术语应解释为修饰术语或值以使其不是绝对的。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“药学上可接受的”是指可用于制备通常无毒且不是生物学上不期望的药物组合物，并且包括对于兽医用途和/或人类药物用途可接受的那些。术语“药物组合物”旨在涵盖包括活性成分、构成载体的药学上可接受的赋形剂的药物产品，所述药物产品，以及由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集而直接或间接产生的任何产品。因此，药物组合物包括通过混合活性成分、活性成分分散体或复合物、另外的活性成分和药学上可接受的赋形剂制成的任何组合物。实施方案因此，本发明的目的是提供abc的固态meoh溶剂化物或水合物形式以及可逆地形成abc的水合物形式的abc的固态无水多晶型物。本发明的另一个目的是提供制备此类abc的meoh溶剂化物或水合物形式以及可逆地形成abc的水合物形式(进一步特别地由abc的meoh溶剂化物形式制备)的abc的无水多晶型物的方法。本发明的又一个目的是使用abc的meoh溶剂化物或水合物形式、或可逆地形成abc的水合物形式(进一步特别地由abc的meoh溶剂化物形式制备)的abc的无水多晶型物制备abc的药物剂型。将abc溶解在温热的(约50℃-60℃范围，优选约55℃)甲醇(约200mg/ml)中，然后冷却(-10℃--5℃范围，优选-5℃)以促使白色粉末沉淀，该粉末是abc的i型可变甲醇溶剂化物。将abc的i型可变甲醇溶剂化物在升高的温度(40℃-60℃范围，优选45℃)下真空干燥8小时或更长时间，以得到ii型的无水abc。将ii型的无水abc置于潮湿的环境(在约15℃-40℃之间、优选约25℃温度下，约＞60％rh，优选80％rh)中，以得到abc的iii型水合物。在另一个总体方面，为本发明的abc的固体形式在制备药物组合物中的用途；更特别地，当组合物与一种或多种药学上可接受的成分一起为溶液时。包含根据本发明的固态形式的abc的药物组合物可根据w02017108781制备，其全文以引用方式并入本文；更特别地，该组合物可包含微晶纤维素102、微晶纤维素101、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅。药物组合物的剂量可在宽范围内变化。待施用的最佳剂量和给药方案可由本领域技术人员容易地确定，并且将随施用模式、制剂强度和疾病状况的发展而变化。此外，与待治疗的患者相关的因素包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动、施用时间和伴随疾病将导致需要调整剂量和/或方案。例如，使用50mg、100mg、150mg和200mg片剂的剂量，本发明药物组合物的总剂量将为300mg或400mg(每天两次150mg或200mg)。此外，本发明还涉及一种用于以下方面的方法：(1)与芳香酶抑制剂联合作为基于内分泌的初始疗法用于治疗患有激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性；(2)与氟维司群联合用于治疗内分泌治疗后疾病进展的患有激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性晚期或转移性乳腺癌的女性；以及(3)作为单一疗法用于治疗在转移性环境中内分泌治疗和既往化疗后疾病进展的患有hr阳性、her2阴性晚期或转移性乳腺癌的成年患者呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。具体设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对本文所述的示例的各种修改对于本领域的普通技术人员将是显而易见的，并且在不脱离各种实施方案的实质和范围的情况下，本文所述的一般原理可应用于其他示例和应用。因此，各种实施方案为本发明的示例，并且本发明不旨在限于本文描述和示出的示例。实施例分析实验分析-xrpd(x射线粉末衍射)利用实验室衍射仪(brukerd-8advance衍射仪，使用辐射cukα(x＝i.542a))和lynxeye超速检测器获得衍射图。峰值的相对强度可根据若干因素而变化，包括样品制备、安装和分析程序以及用于获得光谱的仪器的设置。使用在chemmatcars的beamline15-id-b处的pilatus3xcdte1m检测器或配备有cukαincoatecimus微焦点源的brukerd8venturephoton100cmos衍射仪获得scxrd(单晶x射线衍射)。分析-dsc(差示扫描量热法)dsc测量在量热仪tainstrumentsq2000和rsc40上进行。将样品在铝锅中称重。用氮气以50ml/min的流速吹扫，在20℃-400℃的温度范围内以10℃/min的加热速率进行研究。分析-tga(热重分析)使用taq500仪器记录tga测量值。将样品在铝锅中称重。用氮气以60ml/min的流速吹扫，在30℃-350℃的温度范围内以10.0℃/min的加热速率进行tga研究。分析-1hnmr使用bruker300mhzadvancenmr光谱仪在dmso-d6中记录1hnmr测量值。分析-偏振光显微镜(plm)使用配备有paxcam3数码显微镜相机的olympusbx53偏振光显微镜分析样品。i.abc的固态i型可变甲醇溶剂化物通过将abc溶解在温热的(55℃)甲醇(约200mg/ml)中，然后冷却(-5℃)以促使白色粉末沉淀，制备abc的可变甲醇溶剂化物。在仍然湿润的情况下通过xrpd检查所得粉末(图1，顶部图)。通过将甲醇缓慢蒸发到反溶剂(优选乙酸乙酯)中或通过将饱和溶液在几小时内从50℃缓慢冷却到0℃并且不暴露于空气来生长单晶，以避免溶剂化物的蒸发和晶格的坍塌。在100°k下进行单晶x射线衍射(scxrd)数据，以改善衍射质量并防止去溶剂化。计算出的单晶xrpd图(图1，底部图)与湿晶体的xrpd图不完全匹配，因为收集scxrd的条件导致单位晶胞的细微变化，这导致abc的可变甲醇溶剂化物的计算xrpd峰的偏移。该单晶被确定为具有约2.5-3分子甲醇、优选约2.75分子甲醇的abc的i型可变甲醇溶剂化物(图2)。abc的i型可变甲醇溶剂化物是不稳定的。xrpd指向rdn的固态i型可变甲醇溶剂化物，并且2θ和峰的相对强度值示于表i中。表i角度强度％2θ°％4.939.710.042.710.634.815.727.817.742.121.858.823.636.826.1100角度测量值为±0.2°2θ。abc的固态i型可变甲醇溶剂化物的关键定义峰包括10.0、17.7、21.8和26.1°2θ。由scxrd确定的固态i型的可变甲醇溶剂化abc的单晶参数为：α＝100.953(2)°β＝97.285(2)°γ＝93.819(2)°abc的i型可变甲醇溶剂化物的晶体通过plm来检查(图3)并确定为长斜方形。abc的i型可变甲醇溶剂化物的dsc图(图4)显示与溶剂和约184℃的熔体有关的不确定的吸热峰。ii.固态ii型的无水abc固态ii型的无水abc通过在升高的温度(45℃)下真空干燥abc的i型可变甲醇溶剂化物约8小时或更长时间来制备。xrpd表示由abc的固态i型可变甲醇溶剂化物(图5，底部图)得到的固态ii型的无水abc(图5，中间图)，并且2θ和峰的相对％强度值示于表ii中。表ii角度强度％2θ°％5.11006.230.610.328.916.83822.816.324.516.9角度测量值为±0.2°2θ。固态ii型无水abc的关键定义峰包括5.1、6.2和16.8°2θ固态ii型无水abc的dsc图(图6)在180℃至182℃范围内熔化，并且tga图显示分解开始于约320℃(图6)。固态ii型无水abc的dvs图(图7)在0-90％相对湿度(rh)之间吸收约8重量％的h2o。固态ii型无水abc的吸附等温线图表明，水的吸附在很大程度上是线性的，而解吸主要发生在30％-20％rh之间，其中在这一步中损失了4％h2o(图8)。iii.abc的固态iii型水合物abc的固态iii型水合溶剂化物通过将数百毫克ii型的无水abc在40℃/75％rh或25℃/97％rh下储存1周来制备。图vii和图viii中的结果表明，从ii型的无水abc向iii型的abc水合物的转变是可逆的，其中在20％rh的解吸过程中重量大幅下降约4％，这与水分子的损失一致。abc的固态iii型水合物的xrpd表示在图5(顶部图)中，并且由固态ii型的无水abc获得(图5，中间图)。abc的固态iii型水合物的2θ和峰的相对％强度值示于表iii中。表iii角度强度％2θ°％4.778.65.21006.35.910.315.111.110.116.47.417.414.121.17.322.4525.14.926.04.1角度测量值为±0.2°2θ。abc的固态iii型水合物的关键定义峰包括在约5.2°处的峰，但还在4.7°2θ处有新峰。abc的iii型水合物的dsc图(图9)显示在172℃熔融之前有多个吸热峰(40.5、84.1、124.5和138.5℃)。呈现以上描述以使本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。具体设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对以下描述的示例的各种修改对于本领域普通技术人员将是显而易见的，并且在不脱离本发明的范围的情况下，本文在上文和下文中描述的一般原理可应用于其他示例和应用。因此，各种实施方案不旨在限于下文中描述的示例。尽管已经根据本发明的特定实施方案描述了本发明，但是某些修改和等同形式对于本领域技术人员将是显而易见的，并且旨在包括在本发明的范围内。当前第1页12