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本申请要求2018年2月5日提交的美国临时专利申请号62/626,499的权益。该申请的全部内容通过引用整体并入本文。
背景技术：
疼痛是咨询医生的最常见原因，并可能由多种医疗状况和程序引起。慢性疼痛和急性疼痛均可能导致生活质量的显著下降，许多人面临长期失能和残障。
从1805年分离出吗啡以来，阿片类药物一直是研究的热点，并已鉴别出数以千计具有阿片或阿片样活性的化合物。许多类阿片受体-相互作用化合物，包括用于产生镇痛作用的那些(例如，吗啡)和用于治疗药物成瘾的那些(例如，纳曲酮和环佐辛)，已被用于人类治疗中。内源性类阿片和阿片类药物的作用由三种受体类型(μ、δ和κ受体)介导，它们与不同的细胞内效应器系统耦合。[berrocosoe.et.al.,currentpharmaceuticaldesign,15(14)2009,1612-22]。因此，可选择性和敏感性地调节一种或多种类阿片受体类型的作用的药剂对于治疗由类阿片系统调节的各种疾病和病症是重要的。与类阿片受体结合的化合物可能可用于治疗由阿片类受体调节的疾病和状况。
传统的类阿片镇痛药一旦进入中枢神经系统(cns)就会发挥其药理活性。但这会导致cns介导的不良副作用，如呼吸抑制、药物耐量增加、药物依赖性增加、便秘和不希望有的欣快感。仍然持续需要可用于治疗或预防疼痛、并且减少或避免伴随传统类阿片疗法的一种或多种副作用的新药。
尽管确实存在某些止痛疗法，但许多常用的镇痛药仍存在明显的缺点，包括无效、耐受性和化学依赖性。因此需要可单独使用或与现有治疗方式结合使用的新的治疗疼痛的化合物和方法。
技术实现要素：
本文提供了可用于在需要治疗疼痛的受试者中治疗疼痛的化合物。
在一个方面，本文提供了式i的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐。本文提供的式ii的化合物的实例包括式iia、iib、iic、iid、iie、iif、iig、iih和iii的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本文提供了式iii的化合物或其药学上可接受的盐。本文提供的式iii的化合物的实例包括式iiia、iiib、iiic、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih和iiii的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本文提供了式iv的化合物或其药学上可接受的盐。本文提供的式iv的化合物的实例包括式iva、ivb、ivc、ivd、ive、ivf、ivg、ivh和ivi的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种药物组合物，其包含式i、ii、iii或iv中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在一个方面，本文提供了一种对需要治疗疼痛的受试者治疗疼痛的方法，其包括向受试者施用式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，疼痛为炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外伤性疼痛、化学性疼痛、局部缺血性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、刺痛、内脏痛、进行性疾病疼痛、肌肉骨骼疼痛(例如，背部疼痛、颈部疼痛)、术后疼痛、骨痛(例如，骨关节炎)、伤害性疼痛或神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛为炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛为肌肉骨骼疼痛(例如，背部疼痛、颈部疼痛)、术后疼痛或骨痛(例如，骨关节炎)。
在另一个方面，本文提供了一种对需要治疗抑郁的受试者治疗抑郁的方法，其包括向受试者施用式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐。
在还另一个方面，本文提供了一种对需要治疗成瘾的受试者治疗成瘾的方法，其包括向受试者施用式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，成瘾为药物成瘾。在一个实施方案中，成瘾为类阿片成瘾。在另一个实施方案中，成瘾为酒精成瘾。
具体实施方式
本文提供了可用于在受试者中治疗疼痛的化合物，例如式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个非限制性方面，这些化合物可调节μ-类阿片受体。在一个特别的实施方案中，本文提供的化合物被视为μ-受体激动剂。因此，在一个方面，本文提供的化合物可通过充当μ-受体的激动剂用于在受试者中治疗疼痛。
定义
下面列出了用来描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于整个本说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另有限制除外，无论这些术语是单独使用的还是作为较大的组的一部分使用的。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域公知和常用的那些。
如本文所用，冠词“一种”和“一个”是指该冠词的语法对象中的一种/个或不止一种/个(即，至少一种/个)。举例来说，“一个要素”指的是一个要素或不止一个要素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“约”应为本领域普通技术人员所理解并将在使用其的上下文中在某种程度上变化。如本文所用，当涉及可测量的值如量、持续时间等时，术语“约”意在涵盖相对于指定值±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％和±0.1％，因为这样的变化对于执行所公开的方法是适宜的。
如本文所用，术语“ec50”是指达到为化合物的最大观察效果的50％的效果所需的化合物浓度。
如本文所用，术语“激动剂”是指当与目标靶标(例如，μ-类阿片受体)接触时导致与在不存在该拮抗剂的情况下观察到的活性或功能的大小相比增加靶标的某种活性或功能的大小的化合物。
如本文所用，“疼痛”通常定义为由疾病或伤害引起的身体上的痛苦或不适，并可认为包括炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛等。
如本文所用，术语“抑郁”通常可定义为以严重的忧郁和沮丧感觉为特征的精神状况。“抑郁”也可称为重度抑郁、临床抑郁、重度抑郁病、重度情感障碍和单相心境障碍。抑郁状况可以是焦虑障碍、精神状况、复发性抑郁等。
如本文所用，成瘾通常定义为引起强迫性药物寻觅和使用或者酒精寻觅和使用的慢性脑疾病。药物成瘾可以是类阿片成瘾(即，类阿片依赖)、兴奋剂成瘾等。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减少或减轻与所治疗的状态、障碍或疾病相关或者由所治疗的状态、障碍或疾病引起的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括使有效量的本发明化合物与类阿片受体接触以治疗与疼痛、抑郁或成瘾有关的状况。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”指的是在尚未发生障碍或疾病的情况下无该障碍或疾病的发展，或者在已经发生障碍或疾病的情况下该障碍或疾病不再进一步发展。还考虑了人们预防与该障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如牲畜和宠物，如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠科哺乳动物。优选地，所述患者、受试者或个体为人。
如本文所用，术语“有效的量”、“药学上有效的量”和“治疗上有效的量”是指无毒但足以提供期望的生物学结果的试剂量。该结果可以是疾病的体征、症状或病因的减轻或缓解，或者是生物系统的任何其他期望的改变。本领域普通技术人员可使用常规实验确定在任何个体情况下的适宜治疗量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不会消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，可施用到个体而不引起不期望的生物效应或以有害的方式与其中所含的组合物的任何组分的相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而得到修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。表述“药学上可接受的盐”不限于单盐或1:1的盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，如双盐酸盐。合适的盐的清单可见于remington’spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985,p.1418和journalofpharmaceuticalscience,66,2(1977)中，其各通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指可用于本发明中的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物便于化合物向患者或受试者的施用。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、经口、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指的是在患者中或向患者携带或输运可用于本发明中的化合物以便其可实现其预期功能的携带或输运中所涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，这样的构建体被从一个器官或身体的一部分携带或输运到另一器官或身体的另一部分。在与制剂的其他成分(包括可用于本发明中的化合物)相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明中的化合物的活性相容并且对于患者生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂、及吸收延迟剂等。也可向组合物中掺入增补的活性化合物。“药学上可接受的载体”可还包括可用于本发明中的化合物的药学上可接受的盐。可包含在本发明的实践中使用的药物组合物中的其他附加成分是本领域已知的并在例如remington’spharmaceuticalsciences(genaro,ed.,mackpublishingco.,1985,easton,pa)中有述，其通过引用并入本文。
如本文所用，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则指的是具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c1-c6-烷基指的是具有一至六个碳原子的烷基)并包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。c1-c6-烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指例如具有1至4个碳原子的为直链或支链的二价脂族烃基基团。举例来说，该术语包括亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、正亚丙基(-ch2ch2ch2-)、异亚丙基(-ch2ch(ch3)-)等。
如本文所用，术语“烯基”指衍生自含至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃部分的一价基团。双键可能是也可能不是与另一基团的连接点。烯基基团(例如，c2-c8-烯基)包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丙-1-烯-2-基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团–o-烷基，其中烷基为如本文所定义。举例来说，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”，单独地或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则指的是氟、氯、溴或碘原子，优选地氟、氯或溴，更优选地氟或氯。
如本文所用，术语“环烷基”指的是具有1、2或3个环的部分或完全饱和的非芳族碳环系，其中这样的环可以是稠合的。术语“稠合的”指的是通过使两个相邻的原子与第一环共用(即，共享)而存在(即，连接或形成)第二环。环烷基还包括本质上可以是桥接或螺环的双环结构，双环内的每一个单独的环具有3-8个原子。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基和双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“亚环烷基”指的是二价环烷基体系，其中环烷基在上文定义。
如本文所用，术语“杂环烷基”指的是含1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂原子并具有1、2或3个环的非芳族碳环系，其中这样的环可以是稠合的，其中稠合在上文定义。杂环烷基还包括本质上可以是桥接或螺环的双环结构，双环内的每一个单独的环具有3-8个原子并含0、1或2个n、o或s原子。术语“杂环烷基”包括环状酯(即，内酯)和环状酰胺(即，内酰胺)并还具体包括但不限于环氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即，噁烷基)、吡喃基、二噁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基和8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”指的是二价杂环烷基体系，其中杂环烷基在上文定义。
如本文所用，术语“氧代”和“氧代部分”指的是具有式c＝o的羰基基团并可与“酮”互换使用。
如本文所用，术语“芳族”指的是具有一个或多个多不饱和环并具有芳族特性的碳环或杂环，即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n为整数。
如本文所用，术语“芳基”指的是含1、2或3个环的芳族碳环体系，其中这样的环可以是稠合的，其中稠合在上文定义。如果环是稠合的，则环中之一必须是完全不饱和的并且稠合的一个或多个环可以是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“芳基”包括但不限于苯基、萘基、茚基和1,2,3,4-四氢萘基。
如本文所用，术语“杂芳基”指的是含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子并具有1、2或3个环的芳族碳环系，其中这样的环可以是稠合的，其中稠合在上文定义。术语“杂芳基”包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶基、6,7-二氢-5h-环戊[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑基。
应理解，如果芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基部分可通过不同的环原子键合或以其他方式连接到指定的部分(即，示出或描述而未指示具体连接点)，则意在指所有可能的点，无论是通过碳原子还是例如三价氮原子键合或连接。例如，术语“吡啶基”指的是2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”指的是2-或3-噻吩基，以此类推。
如本文所用，术语“取代的”指一个原子或一组原子已替代氢作为与另一基团连接的取代基。
本发明的化合物
本文提供了具有式(i)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环r为苯基、吡啶基或噻吩基；
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代；和
r3为氢、oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为噻吩基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶-4-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为噻吩-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为噻吩-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在邻位处具有–c(＝o)nh2基团的苯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在间位处具有–c(＝o)nh2基团的苯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在对位处具有–c(＝o)nh2基团的苯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在6-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在5-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在4-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在3-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在2-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在4-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在5-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在6-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在2-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-4-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在3-位处具有–c(＝o)nh2基团的吡啶-4-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在2-位处具有–c(＝o)nh2基团的噻吩-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在4-位处具有–c(＝o)nh2基团的噻吩-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在5-位处具有–c(＝o)nh2基团的噻吩-3-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在3-位处具有–c(＝o)nh2基团的噻吩-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在4-位处具有–c(＝o)nh2基团的噻吩-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为在5-位处具有–c(＝o)nh2基团的噻吩-2-基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r选自：
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，并且r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，并且r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，并且r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基并且r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基并且r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为噻吩基并且r1为–och3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为噻吩基，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(i)的另一个实施方案中，r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，r3为氢并且r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为氢，并且r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c3-10环烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c3-10环烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c3-10环烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为4-至12-元杂环烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为4-至12-元杂环烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为4-至12-元杂环烷基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烯基。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)(c6-14芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或吡啶基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为吡啶基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(i)的另一个实施方案中，环r为苯基或噻吩基，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在一个实施方案中，式(i)的化合物具有式(ii)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代；和
r3为氢、oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烷基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c3-10环烷基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为4-至12-元杂环烷基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烯基。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ii)的另一个实施方案中，r3为卤素。
在式(ii)的另一个实施方案中，r3为氟。
在式(ii)的另一个实施方案中，r3为oh。
在式(ii)的另一个实施方案中，r3为氢。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iia)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iia)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iia)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基或4-至12-元杂环烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基或4-至10-元杂环烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基或4-至7-元杂环烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基或4-至12-元杂环烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基或4-至10-元杂环烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基或4-至7-元杂环烷基。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)、(4-至10-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至10-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)、(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(5-至7-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(5-至7-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)或(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iib)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基；和
其中r2的c1-6烷基、c1-6烯基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烷基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氢。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-6烷基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的新戊基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的仲-戊基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4烷基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的丙基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的异丙基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的丁基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的异丙基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的叔-丁基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2烷基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的乙基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的甲基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为氘化的c1-6烷基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为–cd3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基，其中所述c1-6烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被–s(＝o)2-(c1-4烷基)所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被c1-4烷氧基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个卤素所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个氟所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被–s(＝o)2-(c1-4烷基)所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被c1-4烷氧基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个卤素所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个氟所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3，其中所述c1-4亚烷基-cf3被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-cf3，其中所述c1-2亚烷基-cf3被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-cf3。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-6烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4烯基。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烯基，其中所述c1-6烯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烯基，其中所述c1-4烯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iib)的另一个实施方案中，r2为烯丙基。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iic)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c3-10环烷基；
其中所述c3-10环烷基是未取代的或者被1或2个独立地选–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述c3-10环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iic)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iic)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基，其中所述c3-10环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的c3-10环烷基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基，其中所述c3-7环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的c3-7环烷基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为环丙基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环丙基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环丙基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷基所取代的环丙基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为环丁基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环丁基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环丁基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的环丁基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷基所取代的环丁基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷氧基所取代的环丁基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为环戊基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环戊基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环戊基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为环己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的环己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为双环[3.1.0]己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的双环[3.1.0]己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的双环[3.1.0]己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的双环[3.1.0]己基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为螺[3.3]庚基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的螺[3.3]庚基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的螺[3.3]庚基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为双环[1.1.1]戊基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为未取代的双环[1.1.1]戊基。
在式(iic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的双环[1.1.1]戊基。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iid)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为4-至12-元杂环烷基；
其中所述4-至12-元杂环烷基是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iid)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至12-元杂环烷基，其中所述4-至12-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至12-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至9-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至6-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为7-至9-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为7-至9-元杂环烷基，其中所述7-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的7-至9-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的5-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的6-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的7-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的8-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的9-元杂环烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为氧杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的氧杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的氧杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为氮杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的氮杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和–c(＝o)-(c1-4烷基)的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自卤素、c1-4烷基和–c(＝o)-(c1-4烷基)的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被–c(＝o)-(c1-4烷基)所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为四氢呋喃基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的四氢呋喃基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的四氢呋喃基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为噁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的噁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为噁烷-2-基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为噁烷-3-基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为噁烷-4-基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的噁烷基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的8-氧杂双环[3.2.1]壬基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为未取代的2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式(iid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的2-氧杂螺[3.3]庚基。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iie)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(c6-14芳基)；
其中r2的c3-10环烷基、c6-14芳基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的c3-10环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iie)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iie)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c3-10环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c1-4亚烷基和c3-10环烷基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c3-7环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c1-4亚烷基和c3-7环烷基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述环丙基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述环丙基被–oh所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述c1-4亚烷基和环丙基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基或取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(环丙基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述环丁基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述c1-4亚烷基和环丁基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(环丁基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述双环[3.1.0]己基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述c1-4亚烷基和双环[3.1.0]己基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c1-4亚烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c6-10芳基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c1-4亚烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(苯基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述c1-4亚烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的亚甲基-(苯基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述亚甲基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述亚甲基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的亚乙基-(苯基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述亚乙基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述亚乙基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(茚满基)。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述茚满基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述茚满基被–oh所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述c1-4亚烷基和茚满基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iif)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)；
其中r2的4-至12-元杂环烷基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iif)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iif)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述4-至12-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述7-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷-2-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷-3-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷基)，其中所述氧杂环丁烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(氧杂环丁烷基)，其中所述氧杂环丁烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(氧杂环丁烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷-2-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷-3-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基被2个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基被1个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基被1个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基被2个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃-2-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃-3-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃基)，其中所述四氢呋喃基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(四氢呋喃基)，其中所述四氢呋喃基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(四氢呋喃基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-2-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-3-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-4-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基被2个氧代部分所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-2-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-3-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-4-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-2-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-3-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-4-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基任选被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基任选被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基被1或2个卤素所取代。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)。
在式(iif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)，其中所述c1-4亚烷基和吡啶酮-2(1h)-基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iig)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的5-至14-元杂芳基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iig)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iig)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和1-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和2-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和3-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡唑基)，其中所述c1-4亚烷基和吡唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑基)，其中所述c1-4亚烷基或噁唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噁唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(异噁唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噁唑基)，其中所述c1-4亚烷基和异噁唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(三唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(三唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和1-甲基-三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和3-甲基-三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶基)，其中所述c1-4亚烷基和吡啶基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-2-基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-3-基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-4-基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吲唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲唑基)，其中所述c1-4亚烷基和吲唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和苯并咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲哚基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吲哚基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲哚基)，其中所述c1-4亚烷基和吲哚基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异吲哚基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(异吲哚基)。
在式(iig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异吲哚基)，其中所述c1-4亚烷基和异吲哚基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iih)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c3-10亚环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iih)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iih)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述c3-7亚环烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-(苯基)，其中所述环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-2-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-2-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-2-(苯基)，其中所述2-环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-3-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-3-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-3-(苯基)，其中所述3-环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)。
在式(iih)的另一个实施方案中，r2为(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)，其中所述双环[1.1.1]戊基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(ii)的化合物具有式(iii)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(5-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(5-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(6-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(6-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(8-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(8-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(4-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(氮杂环丁烷基)-(苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(苯基)，其中所述氮杂环丁烷基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)，其中所述氮杂环丁烷基和n-苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(i)的化合物具有式(iii)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代；和
r3为氢、oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为c1-2烷氧基，r2为氢，并且r3为氢。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为-och2ch3，r2为氢，并且r3为氢。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烷基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c3-10环烷基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为4-至12-元杂环烷基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烯基。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iii)的另一个实施方案中，r3为卤素。
在式(iii)的另一个实施方案中，r3为氟。
在式(iii)的另一个实施方案中，r3为oh。
在式(iii)的另一个实施方案中，r3为氢。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiia)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r1为–och2ch3。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基或4-至12-元杂环烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基或4-至10-元杂环烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基或4-至7-元杂环烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基或4-至12-元杂环烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基或4-至10-元杂环烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基或4-至7-元杂环烷基。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r1为c1-2烷氧基并且r2为氢。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r1为–och2ch3并且r2为氢。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)、(4-至10-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至10-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)、(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(5-至7-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(5-至7-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)或(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiia)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiib)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基；和
其中r2的c1-6烷基、c1-6烯基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r1为–och2ch3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r1为c1-2烷氧基并且r2为氢。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r1为–och2ch3并且r2为氢。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烷基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氢。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-6烷基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的新戊基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的仲-戊基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4烷基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的丙基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的异丙基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的丁基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的异丁基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的叔-丁基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2烷基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的乙基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的甲基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为氘化的c1-6烷基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为–cd3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基，其中所述c1-6烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被–s(＝o)2-(c1-4烷基)所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被c1-4烷氧基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个卤素所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个氟所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被–s(＝o)2-(c1-4烷基)所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被c1-4烷氧基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个卤素所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个氟所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3，其中所述c1-4亚烷基-cf3被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-cf3，其中所述c1-2亚烷基-cf3被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-cf3。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-6烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4烯基。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-6烯基，其中所述c1-6烯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为c1-4烯基，其中所述c1-4烯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(iiib)的另一个实施方案中，r2为烯丙基。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiic)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c3-10环烷基；
其中所述c3-10环烷基是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述c3-10环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基，其中所述c3-10环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的c3-10环烷基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基，其中所述c3-7环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的c3-7环烷基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为环丙基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环丙基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环丙基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷基所取代的环丙基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为环丁基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环丁基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环丁基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的环丁基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷基所取代的环丁基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷氧基所取代的环丁基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为环戊基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环戊基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环戊基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为环己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的环己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的环己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为双环[3.1.0]己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的双环[3.1.0]己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的双环[3.1.0]己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的双环[3.1.0]己基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为螺[3.3]庚基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的螺[3.3]庚基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的螺[3.3]庚基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为双环[1.1.1]戊基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为未取代的双环[1.1.1]戊基。
在式(iiic)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的双环[1.1.1]戊基。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiid)的结构：
其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为4-至12-元杂环烷基；
其中所述4-至12-元杂环烷基是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至12-元杂环烷基，其中所述4-至12-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至12-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至9-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至6-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为7-至9-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为7-至9-元杂环烷基，其中所述7-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的7-至9-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的5-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的6-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的7-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的8-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的9-元杂环烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为氧杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的氧杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的氧杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为氮杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的氮杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和–c(＝o)-(c1-4烷基)的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自卤素、c1-4烷基和–c(＝o)-(c1-4烷基)的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被–c(＝o)-(c1-4烷基)所取代的氮杂环丁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为四氢呋喃基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的四氢呋喃基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的四氢呋喃基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为噁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的噁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为噁烷-2-基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为噁烷-3-基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为噁烷-4-基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的噁烷基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为未取代的2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式(iiid)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的2-氧杂螺[3.3]庚基。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiie)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(c6-14芳基)；
其中r2的c3-10环烷基、c6-14芳基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的c3-10环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c3-10环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c1-4亚烷基和c3-10环烷基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c3-7环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c1-4亚烷基和c3-7环烷基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述环丙基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述环丙基被–oh所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述c1-4亚烷基和环丙基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(环丙基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述环丁基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述c1-4亚烷基和环丁基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(环丁基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述双环[3.1.0]己基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述c1-4亚烷基和双环[3.1.0]己基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c1-4亚烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c6-10芳基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c1-4亚烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(苯基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述c1-4亚烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的亚甲基-(苯基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述亚甲基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述亚甲基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的亚乙基-(苯基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述亚乙基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述亚乙基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(茚满基)。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述茚满基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述茚满基被–oh所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiie)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述c1-4亚烷基和茚满基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiif)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)；
其中r2的4-至12-元杂环烷基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述4-至12-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述7-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷-2-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷-3-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷基)，其中所述氧杂环丁烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(氧杂环丁烷基)，其中所述氧杂环丁烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(氧杂环丁烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷-2-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷-3-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基被2个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基被1个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁唑烷基)，其中噁唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基被1个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基被2个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃-2-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃-3-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃基)，其中所述四氢呋喃基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(四氢呋喃基)，其中所述四氢呋喃基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(四氢呋喃基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-2-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-3-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-4-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基被2个氧代部分所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-2-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-3-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-4-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-2-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-3-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-4-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基任选被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基任选被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基被1或2个卤素所取代。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)。
在式(iiif)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)，其中所述c1-4亚烷基和吡啶酮-2(1h)-基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiig)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的5-至14-元杂芳基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和1-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和2-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和3-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡唑基)，其中所述c1-4亚烷基和吡唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑基)，其中所述c1-4亚烷基和噁唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噁唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(异噁唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噁唑基)，其中所述c1-4亚烷基和异噁唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(三唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(三唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和1-甲基-三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和3-甲基-三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶基)，其中所述c1-4亚烷基和吡啶基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-2-基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-3-基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-4-基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吲唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲唑基)，其中所述c1-4亚烷基和吲唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和苯并咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲哚基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吲哚基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲哚基)，其中所述c1-4亚烷基和吲哚基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异吲哚基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(异吲哚基)。
在式(iiig)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异吲哚基)，其中所述c1-4亚烷基和异吲哚基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiih)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c3-10亚环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述c3-7亚环烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至7-元杂芳基中的每一者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-(苯基)，其中所述环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-2-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-2-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-2-(苯基)，其中所述2-环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-3-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-3-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-3-(苯基)，其中所述3-环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为未取代的(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)。
在式(iiih)的另一个实施方案中，r2为(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)，其中所述双环[1.1.1]戊基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iii)的化合物具有式(iiii)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(5-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(5-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(6-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(6-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(8-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(8-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(4-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(氮杂环丁烷基)-(苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(苯基)，其中所述氮杂环丁烷基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为未取代的(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)。
在式(iiii)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)，其中所述氮杂环丁烷基和n-苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(i)的化合物具有式(iv)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代；和
r3为氢、oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3，并且r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为氢。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烷基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c3-10环烷基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为4-至12-元杂环烷基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-6烯基。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r1为–och3，r3为oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，并且r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iv)的另一个实施方案中，r3为卤素。
在式(iv)的另一个实施方案中，r3为氟。
在式(iv)的另一个实施方案中，r3为oh。
在式(iv)的另一个实施方案中，r3为氢。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(iva)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-cf3、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)、c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)、c1-6烯基、c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c1-6烷基、c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基、c1-6烯基、c3-10亚环烷基、4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的c3-10环烷基、5-至14-元杂芳基或4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(iva)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(iva)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基或4-至12-元杂环烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基或4-至10-元杂环烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基或4-至7-元杂环烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基、4-至12-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至10-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)或c1-4亚烷基-(4-至7-元杂环烷基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基或4-至12-元杂环烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基或4-至10-元杂环烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基或4-至7-元杂环烷基。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)、(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)、(4-至10-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至10-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)、(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(5-至7-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)、(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(5-至7-元亚杂环烷基)-(7-至9-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(7-至9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)或(7-至9-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)、(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)、(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)或(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)或(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)、(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(iva)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)、(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)或(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivb)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为氢、c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基；
其中r2的c1-6烷基、c1-6烯基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基、c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢、c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烷基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-4亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢或c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-4亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3或c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氢。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-6烷基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的新戊基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的仲-戊基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4烷基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的丙基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的异丙基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的丁基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的异丁基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的叔-丁基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2烷基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的乙基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的甲基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为氘化的c1-6烷基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为–cd3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烷基，其中所述c1-6烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被–s(＝o)2-(c1-4烷基)所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被c1-4烷氧基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个卤素所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烷基，其中所述c1-4烷基被1或2个氟所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被–s(＝o)2-(c1-4烷基)所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被c1-4烷氧基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个卤素所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2烷基，其中所述c1-2烷基被1或2个氟所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-cf3，其中所述c1-4亚烷基-cf3被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-cf3，其中所述c1-2亚烷基-cf3被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-cf3。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-6烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4烯基。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-6烯基，其中所述c1-6烯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为c1-4烯基，其中所述c1-4烯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代。
在式(ivb)的另一个实施方案中，r2为烯丙基。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivc)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c3-10环烷基；
其中所述c3-10环烷基是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述c3-10环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为c3-10环烷基，其中所述c3-10环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的c3-10环烷基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为c3-7环烷基，其中所述c3-7环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的c3-7环烷基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为环丙基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的环丙基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环丙基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷基所取代的环丙基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为环丁基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的环丁基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环丁基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的环丁基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷基所取代的环丁基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被c1-4烷氧基所取代的环丁基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为环戊基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的环戊基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环戊基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为环己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的环己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的环己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的环己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为双环[3.1.0]己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的双环[3.1.0]己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的双环[3.1.0]己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个卤素所取代的双环[3.1.0]己基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为螺[3.3]庚基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的螺[3.3]庚基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的螺[3.3]庚基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为双环[1.1.1]戊基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为未取代的双环[1.1.1]戊基。
在式(ivc)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的双环[1.1.1]戊基。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivd)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为4-至12-元杂环烷基；
其中所述4-至12-元杂环烷基是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至12-元杂环烷基，其中所述4-至12-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至12-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至9-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-至6-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为7-至9-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为7-至9-元杂环烷基，其中所述7-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的7-至9-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的4-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的5-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的6-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的7-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的8-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的9-元杂环烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至9-元杂环烷基，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-至6-元杂环烷基，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为5-元杂环烷基，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为6-元杂环烷基，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为7-元杂环烷基，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为8-元杂环烷基，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为9-元杂环烷基，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为氧杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的氧杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的氧杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为氮杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的氮杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基和–c(＝o)-(c1-4烷基)的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自卤素、c1-4烷基和–c(＝o)-(c1-4烷基)的取代基所取代的氮杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被–c(＝o)-(c1-4烷基)所取代的氮杂环丁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为四氢呋喃基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的四氢呋喃基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的四氢呋喃基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为噁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的噁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为噁烷-2-基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为噁烷-3-基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为噁烷-4-基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的噁烷基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的2-氧杂螺[3.5]壬基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为未取代的2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式(ivd)的另一个实施方案中，r2为被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代的2-氧杂螺[3.3]庚基。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ive)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)或c1-4亚烷基-(c6-14芳基)；
其中r2的c3-10环烷基、c6-14芳基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的c3-10环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ive)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ive)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c3-10环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-10环烷基)，其中所述c1-4亚烷基和c3-10环烷基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c3-7环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c3-7环烷基)，其中所述c1-4亚烷基和c3-7环烷基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述环丙基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述环丙基被–oh所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丙基)，其中所述c1-4亚烷基和环丙基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(环丙基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述环丁基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(环丁基)，其中所述c1-4亚烷基和环丁基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(环丁基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述双环[3.1.0]己基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)，其中所述c1-4亚烷基和双环[3.1.0]己基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(双环[3.1.0]己基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c6-14芳基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-14芳基)，其中所述c1-4亚烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(c6-10芳基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(c6-10芳基)，其中所述c1-4亚烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(苯基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯基)，其中所述c1-4亚烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的亚甲基-(苯基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述亚甲基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚甲基-(苯基)，其中所述亚甲基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的亚乙基-(苯基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述亚乙基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为亚乙基-(苯基)，其中所述亚乙基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(茚满基)。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述茚满基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述茚满基被–oh所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ive)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(茚满基)，其中所述c1-4亚烷基和茚满基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivf)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)；
其中r2的4-至12-元杂环烷基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述4-至12-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述4-至12-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述4-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至9-元杂环烷基)，其中所述4-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述4-至6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述4-至6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述7-至9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-至9-元杂环烷基)，其中所述7-至9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述4-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(4-元杂环烷基)，其中所述4-元杂环烷基任选被1或2个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述5-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂环烷基)，其中所述5-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述6-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂环烷基)，其中所述6-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述7-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂环烷基)，其中所述7-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述8-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂环烷基)，其中所述8-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述9-元杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代；和
此外其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂环烷基)，其中所述9-元杂环烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷-2-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷-3-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(氧杂环丁烷基)，其中所述氧杂环丁烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(氧杂环丁烷基)，其中所述氧杂环丁烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(氧杂环丁烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷-2-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷-3-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(吡咯烷基)，其中所述吡咯烷基被2个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(咪唑烷基)，其中所述咪唑烷基被1个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁唑烷基)，其中所述噁唑烷基被1个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(异噻唑烷基)，其中所述异噻唑烷基被2个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃-2-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃-3-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(四氢呋喃基)，其中所述四氢呋喃基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(四氢呋喃基)，其中所述四氢呋喃基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(四氢呋喃基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-2-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-3-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷-4-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噻烷基)，其中所述噻烷基被2个氧代部分所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-2-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-3-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁烷-4-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-2-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-3-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-2亚烷基-(噁烷-4-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基任选被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基任选被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-2亚烷基-(噁烷基)，其中所述噁烷基被1或2个卤素所取代。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)。
在式(ivf)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶酮-2(1h)-基)，其中所述c1-4亚烷基和吡啶酮-2(1h)-基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivg)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的5-至14-元杂芳基和c1-4亚烷基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(5-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(6-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(7-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(8-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(9-元杂芳基)，其中所述c1-4亚烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和1-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(2-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和2-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和3-甲基-咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡唑基)，其中所述c1-4亚烷基和吡唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(噁唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(噁唑基)，其中所述c1-4亚烷基和噁唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噁唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(异噁唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异噁唑基)，其中所述c1-4亚烷基和异噁唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(三唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(三唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(1-甲基-三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和1-甲基-三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(3-甲基-三唑基)，其中所述c1-4亚烷基和3-甲基-三唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吡啶基)，其中所述c1-4亚烷基和吡啶基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-2-基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-3-基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吡啶-4-基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吲唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲唑基)，其中所述c1-4亚烷基和吲唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(苯并咪唑基)，其中所述c1-4亚烷基和苯并咪唑基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲哚基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(吲哚基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(吲哚基)，其中所述c1-4亚烷基和吲哚基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异吲哚基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为未取代的c1-4亚烷基-(异吲哚基)。
在式(ivg)的另一个实施方案中，r2为c1-4亚烷基-(异吲哚基)，其中所述c1-4亚烷基和异吲哚基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivh)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)或(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的c3-10亚环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基).
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-10亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(苯基)，其中所述c3-7亚环烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-10亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(c3-7亚环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述c3-7亚环烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-(苯基)，其中所述环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-2-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-2-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-2-(苯基)，其中所述2-环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-3-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(环丁基)-3-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(环丁基)-3-(苯基)，其中所述3-环丁基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为未取代的(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)。
在式(ivh)的另一个实施方案中，r2为(双环[1.1.1]戊基)-(苯基)，其中所述双环[1.1.1]戊基和苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，式(iv)的化合物具有式(ivi)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
r1为c1-2烷氧基，其中所述c1-2烷氧基任选被1、2或3个卤素取代基所取代；
r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)或(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)；
其中r2的4-至12-元亚杂环烷基、c6-14芳基和5-至14-元杂芳基中的每一者是未取代的或者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、–c(＝o)-(c1-4烷基)、–s(＝o)-(c1-4烷基)和–s(＝o)2-(c1-4烷基)的取代基所取代；和
此外其中r2的5-至14-元杂芳基任选被1、2或3个氧代部分所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r1为未取代的c1-2烷氧基。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r1为–och3。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r1为–och2cf3。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至12-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述c6-14芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-14芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和c6-14芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述c6-10芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和c6-10芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述苯基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(苯基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至12-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述5-至14-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至14-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至14-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述5-至10-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至10-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至10-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述5-至7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-至7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述5-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和5-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述6-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(6-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和6-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述7-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(7-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和7-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述8-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(8-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和8-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述9-元杂芳基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-至7-元亚杂环烷基)-(9-元杂芳基)，其中所述4-至7-元亚杂环烷基和9-元杂芳基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(5-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(5-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(6-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(6-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(7-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(8-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(8-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(9-元亚杂环烷基)-(c6-10芳基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(4-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(4-元亚杂环烷基)-(苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(氮杂环丁烷基)-(苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(苯基)，其中所述氮杂环丁烷基和苯基中的每一个被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为未取代的(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)。
在式(ivi)的另一个实施方案中，r2为(氮杂环丁烷基)-(n-苯基)，其中所述氮杂环丁烷基和n-苯基中之一或二者被1或2个独立地选自–oh、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基所取代。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，4-至12-元杂环烷基选自：环氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即，噁烷基)、吡喃基、二噁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基和8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，4-元杂环烷基选自氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，5-元杂环烷基选自：吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、四氢呋喃基、噁唑烷基和噻唑烷基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，6-元杂环烷基选自：哌啶基、噁烷基、吡喃基、二噁烷基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己基和2-氮杂双环[3.1.0]己基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，7-元杂环烷基选自：6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基和2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，8-元杂环烷基选自：3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，9-元杂环烷基选自：3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂螺[3.5]壬基和3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，4-至12-元亚杂环烷基选自：环氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即，噁烷基)、吡喃基、二噁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基和8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，4-元亚杂环烷基选自氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，5-元亚杂环烷基选自：吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、四氢呋喃基、噁唑烷基和噻唑烷基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，6-元亚杂环烷基选自：哌啶基、噁烷基、吡喃基、二噁烷基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己基和2-氮杂双环[3.1.0]己基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，7-元亚杂环烷基选自：6-氮杂双环[3.1.1]庚基、-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基和2-氧杂螺[3.3]庚基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，8-元亚杂环烷基选自：3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，9-元亚杂环烷基选自：3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂螺[3.5]壬基和3-氧杂螺[5.3]壬基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，5-至14-元杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶基、6,7-二氢-5h-环戊[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，5-元杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，6-元杂芳基选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，8-元杂芳基选自：1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑基和6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，9-元杂芳基选自：咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶基、6,7-二氢-5h-环戊[c]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑基。
在式i、ii、iii或iv的另一个实施方案中，9-元杂芳基选自5,6,7,8-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基。
下表1中示出了式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方案。式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐及表1的化合物或其药学上可接受的盐在本文中有时称为“本发明的化合物”或“本文提供的化合物”。
表1：
nt＝未测试
*ki>5nm；**ki1-5nm(包括端点)；***ki<1nm
^ec50>75nm；^^ec5010-75nm(包括端点)；^^^ec50<10nm
所公开的化合物可具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可以r或s构型独立存在。在一个实施方案中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。应理解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的性质的外消旋、旋光、区域异构和立体异构形式或其组合。
旋光形式的制备以任何合适的方式实现，作为非限制性实例，包括通过用重结晶技术拆分外消旋形式、从旋光起始材料合成、手性合成或使用手性固定相色谱分离。在一个实施方案中，采用两种或更多种异构体的混合物作为所公开的本文所述化合物。在另一个实施方案中，采用纯异构体作为所公开的本文所述化合物。在另一个实施方案中，本文所述的化合物含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成或者对映异构体或非对映异构体的混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任何方式实现，作为非限制性实例，包括化学方法、酶促方法、分离结晶、蒸馏和色谱法。
在一个实施方案中，所公开的化合物可以互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、11c、13c、14c、36cl、18f、123i、125i、13n、15n、15o、17o、18o、32p和35s。在一个实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。在另一个实施方案中，用较重的同位素如氘取代提供了更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)。在另一个实施方案中，本文所述的化合物包含2h(即，氘)同位素。
在还另一个实施方案中，用正电子发射同位素如11c、18f、15o和13n取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究中以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用适宜的同位素标记试剂代替否则采用的未标记试剂的过程制备。
本文所述的特定化合物以及由本文所述具有不同取代基的一个或多个式所涵盖的其他化合物使用本文所述以及例如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis,volumes1-17(johnwileyandsons,1991)；rodd’schemistryofcarboncompounds,volumes1-5andsupplementals(elseviersciencepublishers,1989)；organicreactions,volumes1-40(johnwileyandsons,1991),larock’scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.,1989),march,advancedorganicchemistry4thed.,(wiley1992)；careyandsundberg,advancedorganicchemistry4thed.,vols.aandb(plenum2000,2001)和greenandwuts,protectivegroupsinorganicsynthesis3rded.,(wiley1999)(对于这样的公开，其均通过引用并入本文)中所述的技术和材料来合成。通过使用适宜的试剂和条件修改如本文所述的化合物的一般制备方法来引入如本文提供的式中存在的各种部分。
本文描述的化合物从可商购获得的化合物开始使用任何合适的程序来合成，或者使用本文描述的程序来制备。
治疗方法
本发明的化合物可用在治疗受试者的疾病或病症的方法中，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。
本发明的化合物可用来在需要治疗疼痛、抑郁或成瘾的受试者中治疗选自疼痛、抑郁或成瘾的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用来治疗受试者的疼痛。
在另一个实施方案中，疼痛选自炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外伤性疼痛、化学性疼痛、局部缺血性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、刺痛、内脏痛、进行性疾病疼痛、肌肉骨骼疼痛(例如，背部疼痛、颈部疼痛)、术后疼痛、骨痛(例如，骨关节炎)、伤害性疼痛或神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛为炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛为肌肉骨骼疼痛(例如，背部疼痛、颈部疼痛)、术后疼痛或骨痛(例如，骨关节炎)。
在另一个实施方案中，疼痛为炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外伤性疼痛、化学性疼痛、局部缺血性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、刺痛、内脏痛、进行性疾病疼痛、肌肉骨骼疼痛和神经性疼痛。
在还另一个实施方案中，疼痛可为慢性疼痛，其中所述疼痛为来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛或来自偏头痛的慢性疼痛。
在仍另一个实施方案中，疼痛可为急性疼痛，其中所述疼痛为来自急性伤害的急性疼痛、来自创伤的急性疼痛或来自手术的急性疼痛。
在一个特别的实施方案中，疼痛为炎性疼痛、热疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、肌肉骨骼疼痛和神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛为慢性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛为肌肉骨骼疼痛。
在一个实施方案中，疼痛可为神经性疼痛，其中所述疼痛为来自酒精性多发性神经病、幻肢痛、化学疗法、糖尿病性疼痛的疼痛、来自hiv感染或aids、多发性硬化症、带状疱疹、帕金森氏病、脊柱外科手术或疱疹后神经痛的疼痛。
在一个实施方案中，疼痛可为炎性疼痛，其中所述疼痛为伴随关节炎的疼痛，如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、青少年关节炎或肩周炎性关节炎。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用来在需要治疗抑郁的受试者中治疗抑郁。如本文所用，术语“抑郁”指的是“临床抑郁”或“重度抑郁病”。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用来在需要治疗抑郁病症的受试者中治疗抑郁病症。在一个实施方案中，抑郁病症为情绪低落、注意力下降、失眠、疲劳、食欲不振、过度内疚和自杀念头。抑郁病症可以是焦虑症，其中所述焦虑症为广泛性焦虑症、恐慌或广场恐惧症。抑郁病症可能与精神病症相关，其中所述精神病症为分裂情感障碍或季节性情感障碍。抑郁病症可能与慢性或复发性抑郁相关。抑郁病症可能是情绪低落、快乐缺失、食欲不振、睡眠障碍、精神运动改变、疲劳或产后抑郁。抑郁病症可能是伴有低落情绪的适应障碍、阿斯伯格综合征、注意力缺陷、丧亲、双相i型障碍、双相ii型障碍、边缘性和人格障碍、循环性情感气质和心境恶劣障碍、心境恶劣障碍症、多动症、冲动控制障碍、混合狂躁症、强迫症-强迫性人格障碍(ocd)、偏执狂、季节性情感障碍、自残分离、睡眠障碍、物质诱发的情绪障碍、图雷特综合征、抽动症或拔毛发癖。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用来在需要治疗成瘾的受试者中治疗成瘾。成瘾可以是药物成瘾或酒精成瘾。
药物成瘾可以是类阿片成瘾(即，类阿片依赖性)或兴奋剂成瘾中的一种或多种。类阿片可以是芬太尼、吗啡、羟吗啡酮、丁丙诺啡、氢吗啡酮、羟考酮、氢可酮等中的一种或多种。药物成瘾也可以是二乙酰吗啡(即，海洛因)、可卡因、尼古丁和安非他明中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用来治疗受试者的疾病或病症，其中所述受试者对类阿片药物具有耐受性，所述受试者具有类阿片依赖史或滥用史，所述受试者具有类阿片依赖或滥用的风险，或者可用在希望将受试者的类阿片依赖性、类阿片成瘾或类阿片戒断症状的风险降至最低的情况下。
本发明的化合物也可用来治疗酒精成瘾，酒精成瘾也可称为酗酒。“酗酒”是指以无法控制酒精摄入为特征的成瘾性疾病或病症，即，持续过量或强迫使用酒精饮料。酗酒还可能涉及个人代谢酒精的能力的改变。酗酒的诊断可通过精神病学检查来进行。
在一个方面，本文提供的化合物可通过充当μ-类阿片受体的激动剂用于疼痛的治疗中。
在本文描述的方法的一个实施方案中，受试者为人类。
施用/剂量/制剂
在另一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物以及药学上可接受的载体。
可改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得将有效实现对特定患者、组合物和施用方式期望的治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。
特别地，选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性，施用时间，该化合物的排泄率，治疗的持续时间，与该化合物联用的其他药物、化合物或材料，被治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史等医学领域中熟知的因素。
具有本领域普通技术的医生，例如医师或兽医，可容易地确定所需药物组合物的有效量和开处方。例如，医师或兽医可以低于达到所需治疗效果所需水平的剂量给予所公开的化合物来开始药物组合物的施用，并逐渐增加剂量直至获得所需的效果。
在特定的实施方案中，为易于给药和剂量均匀，以剂量单元形式配制化合物是特别有利的。如本文所用，剂量单元形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单元；每个单元与所需的药物媒介物一道含有经计算会产生期望的治疗效果的预定量的所公开化合物。本发明的剂量单元形式由(a)所公开的化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果以及(b)在复配/配制此类所公开化合物来治疗患者的疼痛、抑郁症或药物成瘾的领域中固有的局限性所决定并直接取决于这些因素。
在一个实施方案中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所公开的化合物的剂量为约1mg至约1,000mg。在一些实施方案中，本文所述组合物中使用的所公开的化合物的剂量低于约1,000mg、或低于约800mg、或低于约600mg、或低于约500mg、或低于约300mg、或低于约200mg、或低于约100mg、或低于约50mg、或低于约20mg、或低于约10mg。例如，剂量为约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg。
本发明的任何组合物的施用途径包括经口、经鼻、经直肠、阴道内、肠胃外、经颊、舌下或局部。可将本发明使用的化合物配制成通过任何合适的途径施用，如经口或肠胃外施用，例如透皮、透粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内，肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。在一个实施方案中，优选的施用途径为经口。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、丸剂、凝胶胶囊剂、口含片、分散剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠粒剂、透皮贴剂、凝胶剂、散剂、小丸剂、乳浆剂、锭剂、乳膏剂、糊剂、膏药、洗剂、盘片剂(discs)、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文描述的特定制剂和组合物。
对于口服施用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体剂、滴剂、栓剂或胶囊剂、胶囊形片剂和凝胶胶囊剂。预期用于口服的组合物可根据本领域已知的任何方法来制备，并且这样的组合物可含有一种或多种选自适于片剂制造的惰性、无毒药物赋形剂的试剂。这样的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖；制粒和崩解剂如玉米淀粉；粘结剂如淀粉；和润滑剂如硬脂酸镁。片剂可以是不包衣的或者可通过已知的技术将它们包衣以提高美观度或延缓活性成分的释放。用于口服的制剂也可以硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于肠胃外施用，可将所公开的化合物配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或者用于以单次按压剂量或连续输注施用。可使用在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，其任选地含有其他配方试剂如悬浮剂、稳定剂或分散剂。
仅使用常规实验，本领域技术人员即将认识到或能够确定本文所述的具体程序、实施方案、权利要求和实施例的许多等同物。这样的等同物被认为在本发明的范围内并由附随的权利要求所覆盖。例如，应理解，以本领域公认的替代方案并仅使用常规实验改变反应条件(包括但不限于反应时间、反应规模/量、实验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件例如氮气气氛、和还原/氧化剂)在本申请的范围内。
应理解，无论本文中何处提供了值和范围，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都意在涵盖在本发明的范围内。此外，本申请还考虑了落入这些范围内的所有值以及值的范围的上限或下限。
以下实施例将进一步说明本发明的方面。然而，它们决不是对所阐述的本发明教导或公开内容的限制。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应解释为进一步的限制。除非另有指出，否则本发明的实施将采用有机合成、细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，其在本领域的技术范围内。
一般程序
吡啶基羧酰胺类似物-还原胺化
将4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(1当量)和所需的醛或酮(2当量)在二氯甲烷(10ml/mmol)和乙酸(2当量)中的悬浮液于室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。反应在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法或反相c18色谱法纯化，得到所需产物。
苯基羧酰胺类似物-还原胺化
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(1当量)/二氯甲烷(10ml/mmol)中加入所需的醛或酮(2当量)，然后加入三乙胺(3当量)。反应在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3当量)。反应在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法或反相c18色谱法纯化，得到所需产物。
本发明的硫代苯基羧酰胺类似物(式ii的化合物)以与上述吡啶基和苯基类似物相似的方式合成。
实施例1：合成程序
制备本发明化合物的合成程序对普通技术人员是容易获得的。
化合物26
3-苄基-1,5,3-二氧氮杂环庚烷的合成
用deanstark分水器将苄胺(88.0g,0.82mol)、多聚甲醛(61.6g,2.05mol)和乙二醇(55.0ml,0.98mol)在甲苯(350ml)中的混合物于回流下加热2小时。冷却混合物，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。用乙酸乙酯萃取水相，合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-苄基-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(100.0g,收率68％)；1hnmr(300mhz,cdcl3):7.20-7.43(m,5h),4.48(s,4h),4.02(s,2h),3.89(s,4h)。
(1r,5s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
向5℃下的3-苄基-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(100g,0.52mol)/甲醇(600ml)溶液中加入乙酰氯(111ml,1.55mol)，10分钟加完。搅拌5分钟后，加入环己酮(51g,0.52mol)在甲醇(60ml)中的溶液。混合物搅拌10分钟，然后允许温热至室温并搅拌4小时。将混合物倒入浓氨水中并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在4.4m盐酸水溶液(500ml)中并于50℃下加热3小时。冷却反应混合物并倒入冰/浓氨水中。混合物用乙酸乙酯萃取(×2)，合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用40-100％的二氯甲烷/庚烷洗脱，得到(1r,5s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(95g,收率50％)；[m+h]+230.13。
(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
在-78℃和氩气下向1,3-二碘苯(41.2g,124.7mmol)在二乙醚(300ml)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(1.5m,在己烷中,49.9ml,74.8mmol)。在-78℃下40分钟后，逐滴加入(1r,5s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(14.3g,62.4mmol)在二乙醚(50ml)中的溶液。允许反应混合物温热至室温，用时1小时。用水淬灭反应，然后倒入2m盐酸水溶液和二乙醚的混合物中。分离各相，有机相用2m盐酸水溶液洗涤。合并酸性相，用浓氢氧化铵碱化并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到1:2比率的(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(24.3g,收率90％)；[m+h]+434.28。
(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的差向异构化
向2:1比率的(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(24.1g,55.6mmol)在1,4-二噁烷(150ml)中的搅拌着的溶液中加入水(80ml)，然后加入6m的硫酸水溶液(300ml)，混合物于100℃下搅拌16小时。再加入6m的硫酸水溶液(100ml)，反应于100℃下搅拌1小时。将反应倒到冰/浓氨水上并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到9:2比率的(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇：(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(26.8g,收率100％)。通过硅胶色谱法纯化16.5g该物质，用0-10％的乙酸乙酯/(甲苯:庚烷(1:1))洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(9.3g)；[m+h]+434.54；和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(1.9g)；[m+h]+434.29。
(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(3.99g,9.21mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的冰冷溶液中逐份加入氢化钠(在油中的60％分散体,0.66g,16.58mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(0.86ml,13.81mmol)。允许反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。再加入一份氢化钠(在油中的60％分散体,110mg,2.75mmol)，然后加入碘甲烷(0.17ml,2.75mmol)，反应混合物搅拌1小时。通过倒入冰/水中来淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用5-7％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(3.24g,收率78％)；[m+h]+448.30。
3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(3.24g,7.20mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.66g,0.72mmol)和1,1’双(二苯基膦基)二茂铁(0.80g,1.50mmol)。在加热到50℃后，加入氰化锌(0.51g,4.34mmol)，反应混合物于110℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。产物用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、盐水(×1)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(1.89g)；[m+h]+347.36。
3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(1.89g,5.50mmol)中加入叔-丁醇(55ml)，然后加入氢氧化钾(1.53g,27.3mmol)，反应于回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、然后盐水(×1)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用50-66％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(1.03g,两步收率39％)；[m+h]+365.38。
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-yl)苯甲酰胺的合成
将3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(980mg,2.70mmol)、20％的碳载氢氧化钯(98mg)和甲酸铵(1.70g,27.00mmol)在甲醇(25ml)中的混合物于回流下加热30分钟。加入进一步的甲酸铵(1.70g,27.00mmol)和20％的碳载氢氧化钯(49mg)并将混合物于回流下加热30分钟。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤(用甲醇充分洗涤)。减压浓缩滤液。将残余物吸收在二氯甲烷和浓氨水/水(1:1)中并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(273mg,收率37％)；[m+h]+275.18。
3-((1r,5s,9r)-3-(环丁基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向经用四氢呋喃(10ml)稀释的3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(100mg,0.36mmol)的水溶液中加入环丁烷羧醛(0.19ml,3.9m在二氯甲烷中,0.74mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(155mg,0.73mmol)，反应混合物于室温下搅拌18小时。通过加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。水相用四氢呋喃(10ml)稀释，然后加入环丁烷羧醛(0.19ml,3.9m在二氯甲烷中,0.74mmol)、然后是三乙酰氧基硼氢化钠(155mg,0.73mmol)，反应混合物于室温下搅拌18小时。加入进一步的环丁烷羧醛(0.38ml,3.9m在二氯甲烷中,1.48mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(310mg,1.47mmol)并将反应混合物于室温下搅拌另外18小时。通过加入碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丁基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(18mg,收率14％)。向3-((1r,5s,9r)-3-(环丁基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(18mg,0.05mmol)在乙酸乙酯(6ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(30μl,0.06mmol)。10分钟后减压浓缩混合物，并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丁基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(20mg,收率100％)；[m+h]+343.21；1hnmr(300mhz,d2o):7.75(s,1h),7.70(d,1h),7.60(d,1h),7.48(t,1h),3.44(brs,4h),3.10(d,2h),2.86(brs,2h),2.76-2.59(m,4h),2.09-1.96(m,2h),1.94-1.54(m,8h),1.53-1.31(m,2h)。
化合物33
(1r,5s,9s)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
将2,6-二溴吡啶(928mg,3.92mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液冷却至-78℃。加入正-丁基锂(1.6m在己烷中,2.61ml,3.92mmol)并将混合物搅拌1小时。逐滴加入(1r,5s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(500mg,3.26mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液。15分钟后允许反应混合物温热至室温并搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取混合物(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用3％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到(1r,5s,9s)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(306mg)与(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(341mg)的混合物；[m+h]+311.15,313.15。
(1r,5s,9s)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇向(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的差向异构化
将(1r,5s,9s)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(341mg,1.10mmol)在6m硫酸(10ml)中的溶液于100℃下加热40小时。将混合物冷却至室温，然后倒入冰/浓氨水中并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。合并残余物与来自前一步骤的混合级分并通过硅胶色谱法纯化，用3％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(421mg,两步收率41％)；[m+h]+311.20,313.20。
(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(421mg,1.35mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的冰冷溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,108mg,2.71mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.10ml,1.62mmol)并将反应混合物于室温下搅拌1小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(413mg,收率94％)；[m+h]+325.15,327.10。
6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
将(1r,5s,9r)-9-(6-溴吡啶-2-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(360mg,1.11mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液于氩气下脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(256mg,0.22mmol)，然后加入氰化锌(156mg,1.33mmol)，反应混合物于110℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈，呈灰白色固体(175mg，收率52％)；[m+h]+272.22。
6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(175mg,0.65mmol)在叔-丁醇(5ml)中的溶液中加入氢氧化钾(181mg,3.22mmol)，并将反应于100℃下加热90分钟。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用4-5％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(141mg,收率75％)。向6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(141mg,0.49mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中逐滴加入2m的盐酸/二乙醚(0.47ml,0.95mmol)并将混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，将固体溶解在水中并冷冻干燥，得到6-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(159mg,收率100％)；[m+h]+290.12；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.44(brs,1h),8.09-7.97(m,2h),7.92(brs,1h),7.75(d,1h),7.57(brs,1h),3.56(dd,2h),3.49-3.34(m,2h),3.17(s,2h),2.81(d,3h),2.79(s,3h),2.01-1.71(m,3h),1.71-1.51(m,2h)1.33-1.19(m,1h)。
化合物37
(1r,5s,9r)-9-(3-碘苯基)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
将(1r,5s,9r)-9-(3-碘苯基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(300mg,0.81mmol)和3m硫酸在2,2,2-三氟乙醇(5ml)中的混合物于室温下搅拌4小时。将混合物倒入冰/浓氨水中并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/庚烷、然后用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱。所得的油通过硅胶色谱法进一步纯化，用50％的乙酸乙酯/二氯甲烷、然后用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(3-碘苯基)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(269mg,收率76％)；[m+h]+440.25。
3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(3-碘苯基)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(230mg,0.52mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(121mg,0.11mmol)，然后加入氰化锌(74g,0.63mmol)并将反应混合物于110℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(300mg)；[m+h]+339.26。
3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(177mg,0.54mmol)在叔-丁醇(5ml)中的溶液中加入氢氧化钾(147mg,2.62mmol)，并将反应混合物于100℃下加热90分钟。将混合物冷却至室温，与第二批次合并，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备hplc纯化，产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(93mg,两步收率47％)。向3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(93mg,0.26mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.15ml,0.30mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(102mg,100％)；[m+h]+357.15；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.44(brs,1h),8.09(s,1h),7.97(s,1h),7.90(d,1h),7.66(d,1h),7.55(t,1h),7.49(s,1h),3.66(d,2h),3.60-3.44(m,2h),3.43-3.26(m,2h),3.04(brs,2h),2.77(d,3h),2.01-1.72(m,3h),1.66-1.44(m,2h),1.40-1.17(m,1h)。
化合物39
2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯基三氟甲磺酸盐的合成
向2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯酚(144mg,0.52mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(240mg,0.67mmol)和三乙胺(93μl,0.67mmol)并将反应混合物于室温下搅拌20小时。用浓氨水洗涤反应混合物，水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯基三氟甲磺酸盐(185mg,收率87％)；[m+h]+412.29。
2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯基三氟甲磺酸盐(180mg,0.44mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(100mg,0.09mmol)，然后加入氰化锌(51mg,0.44mmol)并将反应混合物于100℃下加热90分钟。冷却反应混合物，用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用稀盐水(×3)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(84mg,收率67％)；[m+h]+289.26。
2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(84mg,0.29mmol)在工业甲基化酒精(10ml)中的溶液中加入二甲基亚砜(2ml)、氢氧化钾(122mg,2.20mmol)和过氧化氢(37％的水溶液,0.20ml)。将反应混合物剧烈搅拌2小时，用水和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，然后通过反相色谱法(c18)进一步纯化，得到2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(21mg,收率24％)。向2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(21mg,0.07mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(38μl,0.08mmol)。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到2-氟-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(24mg,收率93％)；[m+h]+307.11；1hnmr(300mhz,d2o):7.62(d,1h),7.57(d,1h),7.25(t,1h),3.50-3.37(m,4h),3.10(s,1h),2.89(s,1h),2.83(s,3h),2.74(s,3h),1.94-1.69(m,3h),1.61-1.38(m,3h)。
化合物44
(1r,5s,9r)-9-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
将2,4-二溴吡啶(1.16g,4.89mmol)在甲苯(10ml)中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入正-丁基锂(1.5m在己烷中,3.26ml,4.89mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入(1r,5s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(0.75g,4.89mmol)在甲苯(2ml)中的溶液并允许反应温热至室温。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物(×2)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用2-5％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，然后通过硅胶色谱法进一步纯化，用4％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.24g,收率15％)；[m+h]+319.98。
(1r,5s,9r)-9-(4-溴吡啶-2-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(235mg,0.76mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的冰冷溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,60mg,1.51mmol)并将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(56μl,0.91mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水(×2)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(4-溴吡啶-2-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(133mg,收率54％)；[m+h]+327.19。
2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(4-溴吡啶-2-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(130mg,0.40mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(92mg,0.08mmol)，然后加入氰化锌(57mg,0.49mmol)并将反应混合物于110℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水(×2)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟腈(74mg,收率81％)；[m+h]+272.24。
2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟酰胺盐酸盐的合成
向2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟腈(70mg,0.26mmol)在二甲基亚砜(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(107mg,0.77mmol)。逐滴加入过氧化氢(35％,0.10ml)并将反应搅拌1小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配并将水相用乙酸乙酯再萃取。合并的有机相用水、然后碳酸氢钠水溶液洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用3％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟酰胺(66mg,收率88％)。向2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟酰胺(66mg,0.23mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.23ml,0.46mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后减压浓缩，并将残余物冷冻干燥除去水，得到2-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)异烟酰胺盐酸盐(69mg,收率93％)；[m+h]+290.19；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.76(d,1h),8.51(brs,1h),8.36(s,1h),7.95(d,1h),7.85-7.31(m,2h),3.56(dd,2h),3.45-3.33(m,2h),2.98(s,2h),2.78(d,6h),2.04-1.53(m,5h),1.33-1.88(m,1h)。
化合物24
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-苯乙基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+379.10；1hnmr(300mhz,d2o):7.77(s,1h),7.71(d,1h),7.61(d,1h),7.49(t,1h),7.33-7.17(m,5h),3.66-3.50(m,4h),3.35-3.26(m,2h),3.08-3.98(m,2h),2.91(s,2h),2.71(s,3h),1.81-1.55(m,4h),1.48-1.32(m,2h)。
化合物28
(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于-78℃和氩气下向3,5-二溴吡啶(14.70g,62.0mmol)在甲苯(220ml)中的悬浮液中逐滴加入正-丁基锂(1.5m在己烷中,42.00ml,63.0mmol)，10分钟加完，并将反应混合物搅拌1.5小时。加入(1r,5s)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(4.00g,20.6mmol)在甲苯(60ml)中的溶液，15分钟加完。将反应混合物温热至-10℃并搅拌1.5小时。用氯化铵水溶液和水淬灭混合物并然后用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20-50％的乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到(1r,5s,9s)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(1.80g,收率25％)；[m+h]+351.19和(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇。将(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇通过硅胶色谱法进一步纯化，用20-40％的乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.88g,收率12％)；[m+h]+351.16。
(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(450mg,1.28mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的冰冷溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,102mg,2.56mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(80μl,1.28mmol)并将混合物搅拌45分钟。加入进一步的碘甲烷(10.0μl,0.16mmol)并将混合物搅拌30分钟。用甲醇和水淬灭混合物，然后用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水洗涤(×3)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(300mg,收率64％)；[m+h]+365.15。
5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(5-溴吡啶-3-基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(244mg,0.67mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(77mg,0.07mmol)并将混合物加热至80℃。加入氰化锌(155mg,1.33mmol)并将反应混合物于110℃下加热18小时。将反应冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水洗涤(×2)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，然后通过硅胶色谱法进一步纯化，用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟腈(148mg,收率70％)；[m+h]+312.25。
5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟酰胺盐酸盐的合成
向5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟腈(148mg,0.48mmol)在叔-丁醇(10ml)中的溶液中加入氢氧化钾(135mg,2.41mmol)并将反应混合物于100℃下加热2小时。冷却混合物，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟酰胺(102mg,收率65％)。于0℃下向5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟酰胺(34mg,0.10mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中缓慢加入2m的盐酸/二乙醚(52μl,0.10mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩反应并将残余物冷冻干燥除去水，得到5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)烟酰胺盐酸盐(38mg,定量)；[m+h]+330.11；1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.02(d,1h),8.85(d,1h),8.28(s,1h),3.60(d,2h),3.54-3.41(m,2h),3.08-2.98(m,4h),2.74(s,3h),1.96-1.76(m,3h),1.62-1.29(m,3h),1.25-1.11(m,1h),0.64(dd,2h),0.43(dd,2h)。
化合物27
4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(275mg,0.86mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(78mg,0.09mmol)和1,1’双(二苯基膦基)二茂铁(48mg,0.09mmol)。在加热到80℃后，加入氰化锌(200mg,1.71mmol)，反应混合物于120℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水洗涤(×2)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用15-20％的乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(150mg,收率56％)；[m+h]+312.25。
4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(150mg,0.48mmol)在叔-丁醇(5ml)中的溶液中加入氢氧化钾(135mg,2.40mmol)并将反应混合物于100℃下加热2.5小时。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(110mg,收率69％)。在0℃下向4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(110mg,0.33mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中缓慢加入2m的盐酸/二乙醚(0.20ml,0.40mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩反应并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(117mg,收率96％)；[m+h]+330.11；1hnmr(300mhz,d2o):8.65(d,1h),8.10(s,1h),7.75(d,1h),3.67(d,2h),3.54(d,2h),2.99(d,2h),2.91(brs,2h),2.75(s,3h),1.90-1.70(m,2h),1.68-1.34(m,4h),1.11-0.94(m,1h),0.63(dd,2h),0.31(dd,2h)。
化合物30
(1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(688mg,1.73mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的冰冷溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,140mg,3.46mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入碘乙烷(0.28ml,3.46mmol)并将混合物于室温下搅拌96小时。加入进一步的氢化钠(在油中的60％分散体,140mg,3.46mmol)，然后加入碘乙烷(0.28ml,3.46mmol)并将反应混合物搅拌72小时。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水(×3)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用40％的乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(500mg,收率68％)；[m+h]+426.22。
3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向(1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(500mg,1.17mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(203mg,0.18mmol)并将混合物加热到80℃，然后加入氰化锌(138mg,1.17mmol)。将反应混合物于110℃下加热18小时，冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，并通过硅胶色谱法进一步纯化，用10-20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(80mg,收率20％)；[m+h]+325.27。
3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(80mg,0.25mmol)在叔-丁醇(6ml)中的溶液中加入氢氧化钾(70mg,1.23mmol)。将反应混合物于100℃下加热2小时，冷却，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，然后通过制备hplc进一步纯化，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(43mg,收率51％)。0℃下向3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(43mg,0.13mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(75μl,0.15mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩反应并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(40mg,收率84％)；[m+h]+343.14；1hnmr(300mhz,d2o):7.83(s,1h),7.75(d,1h),7.67(d,1h),7.54(t,1h),3.72-3.58(m,4h),3.04(d,2h),3.01-2.91(m,4h),1.90-1.34(m,6h),1.18-0.98(m,1h),0.87(t,3h),0.70(dd,2h),0.38(dd,2h)。
化合物31
(1r,5s,9r)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
在-78℃和氩气下向1-(苄氧基)-4-碘苯(2.88g,9.29mmol)在四氢呋喃(54ml)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(1.7m在己烷中,4.80ml,8.11mmol)，并将反应搅拌1小时。逐滴加入(1r,5s)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.12g,5.79mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液，并将反应搅拌10分钟，然后温热至室温。用水淬灭混合物并倒入2m的盐酸水溶液和二乙醚中。通过过滤收集所得沉淀物。向沉淀物中加入浓氨水并用二氯甲烷萃取混合物(×2)。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s,9r)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(550mg,收率25％)；[m+h]+378.33。分离滤液的相并用2m的盐酸水溶液萃取醚相。合并的酸性相通过加入浓氨水来碱化并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9s)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(1.10g,收率50％)；[m+h]+378.33。
(1r,5s,9r)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(650mg,1.75mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的冰冷溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,80mg,2.00mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。加入碘甲烷(0.17ml,2.74mmol)并将混合物于室温下搅拌1小时。加入进一步的氢化钠(在油中的60％分散体,100mg,2.50mmol)，然后加入碘甲烷(0.17ml,2.74mmol)并将反应搅拌1小时。通过倒入冰/水中来淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s,9r)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(650mg,收率96％)；[m+h]+392.12。
4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯酚的合成
在氩气下向(1r,5s,9r)-9-(4-(苄氧基)苯基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(540mg,1.38mmol)在四氢呋喃(18ml)和工业甲基化酒精(18ml)中的搅拌着的溶液中加入20％的碳载氢氧化钯(162mg)并在氢气氛下将反应混合物搅拌18小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤并减压浓缩滤液，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯酚(500mg)，其不经纯化即使用；[m+h]+302.24。
4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯酚(300mg,1.00mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(355mg,1.00mmol)，然后加入三乙胺(0.40ml,2.98mmol)并将反应混合物于室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物并将残余物吸收在乙酸乙酯中。用浓氨水:水的1:1混合物(×3)、然后盐水洗涤溶液，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯基三氟甲磺酸酯(268mg,两步收率45％)；[m+h]+434.26。
4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯基三氟甲磺酸酯(214mg,0.49mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(6.5ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)并将混合物加热到50℃直至发生完全溶解。加入氰化锌(58mg,0.49mmol)并将反应混合物于110℃下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤(×3)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用40-50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(76mg,收率49％)；[m+h]+311.23。
4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(90mg,0.29mmol)在叔-丁醇(8ml)中的溶液中加入氢氧化钾(80mg,1.44mmol)。将反应混合物于100℃下加热2小时，冷却，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备hplc纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(60mg,收率67％)。在0℃下向4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(60mg,0.19mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.11ml,0.22mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩反应并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(69mg,收率98％)；[m+h]+329.12；1hnmr(300mhz,d2o):7.84(d,2h),7.58(d,2h),3.69(d,2h),3.59(d,2h),3.04(d,2h),2.95(brs,2h),2.78(s,3h),1.91-1.39(m,6h),1.15-1.00(m,1h),0.77-0.63(m,2h),0.43-0.32(m,2h)。
化合物36
5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
[m+h]+335.14；1hnmr(300mhz,d2o):7.51(d,1h),7.15(d,1h),3.54(d,2h),3.44(d,2h),2.92(d,2h),2.08(s,3h),2.65(s,2h),1.93-1.67(m,4h),1.61-1.35(m,2h),1.03-0.88(m,1h),0.59(dd,2h),0.26(dd,2h)。
化合物35
(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-羟基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯酚(2.46g,7.30mmol)在乙酸乙酯(75ml)中的溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(1.75g,8.02mmol)，然后加入20％的碳载氢氧化钯(740mg)并将反应混合物于室温下在氢气氛下搅拌18小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-40％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-羟基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.54g,收率61％)；[m+h]+348.3和(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-((叔-丁氧基羰基)氧)苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.98g,收率30％)；[m+h]+448.5。向(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-((叔-丁氧基羰基)氧)苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.98g,2.20mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入2m的氢氧化钠水溶液(2.50ml,5.00mmol)并将反应于回流下加热1小时。将混合物冷却至室温，淬灭并通过加入0.5m的盐酸水溶液中和至ph7。减压除去挥发物，混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-羟基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.68g,收率89％)。总收率(2.22g,88％)；[m+h]+348.4。
(1r,5s,9r)-叔-丁基9-甲氧基-9-(3-(((三氟甲基)磺酰)氧)苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯的合成
向(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-羟基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.68g,1.96mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(0.72g,2.02mmol)和三乙胺(0.82ml,5.88mmol)并将反应混合物于室温下搅拌6小时。减压浓缩反应并将残余物吸收在乙酸乙酯中。用浓氨水和水的1:1混合物(×3)、然后盐水洗涤溶液，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与第二批次合并并通过硅胶色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-叔-丁基9-甲氧基-9-(3-(((三氟甲基)磺酰)氧)苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.81g,收率92％)；[m+h]+480.3。
(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-氰基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯的合成
向(1r,5s,9r)-叔-丁基9-甲氧基-9-(3-(((三氟甲基)磺酰)氧)苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.81g,5.86mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.35g,1.17mmol)。将反应混合物加热到50℃，然后加入氰化锌(0.69g,5.86mmol)并将反应于110℃下加热1.5小时。将混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液淬灭并通过硅藻土垫过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(×3)，合并的有机相用1:1的盐水-水洗涤(×2)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-30％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-氰基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.24g)；[m+h]+357.4。
(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-氨基甲酰苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯的合成
向(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-氰基苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.24g,6.29mmol)在叔-丁醇(60ml)中的混合物中加入氢氧化钾(1.76g,31.4mmol)，并将反应混合物于回流下加热1小时。冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用75-100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-氨基甲酰苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.02g,两步收率92％)；[m-h]-373.4。
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
将(1r,5s,9r)-叔-丁基9-(3-氨基甲酰苯基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(189mg,0.51mmol)在2m的盐酸/二乙醚(10ml)中的混合物于室温下搅拌24小时。混合物用二乙醚稀释并倒出液体。减压浓缩混合物并冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(135mg,收率86％)；[m+h]+275.19；1hnmr(300mhz,d2o):7.75(s,1h),7.68(d,1h),7.60(d,1h),7.46(t,1h),3.56(dd,2h),3.30(d,2h),2.82(s,2h),2.69(s,3h),1.79-1.29(m,6h)。
化合物46
1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙烷羧酸的合成
向3,4-二氢-2h-吡喃(0.61ml,6.68mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入1-羟基-环丙烷羧酸(620mg,6.07mmol)并将反应混合物于室温下搅拌24小时。减压浓缩混合物。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入对-甲苯磺酸一水合物(5mg)并将反应混合物于室温下搅拌72小时。减压浓缩混合物并通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙烷羧酸(402mg,收率35％)；1hnmr(300mhz,cdcl3):4.64(dd,1h),4.15-4.06(m,1h),3.66-3.55(m,1h),1.91-1.81(m,1h),1.77-1.68(m,1h),1.64-1.46(m,4h),1.41(dd,1h),1.34(dd,1h),1.28(dd,1h),1.23-1.13(m,1h)。
(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙基)甲醇的合成
向1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙烷羧酸(400mg,2.15mmol)在四氢呋喃(5ml)中的冰冷溶液中逐滴加入氢化铝锂(2m在四氢呋喃中)(2.15ml,4.29mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入水，然后加入乙酸乙酯和饱和酒石酸钾钠并将混合物搅拌20分钟。分离有机相，用水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙基)甲醇(160mg,收率43％)；1hnmr(300mhz,cdcl3):4.68(dd,1h),4.15(dd,1h),4.12-4.00(m,2h),3.68-3.58(m,1h),3.10(dd,1h),1.90-1.75(m,1h),1.73-1.62(m,1h),1.62-1.43(m,4h),0.98-0.58(m,4h)。
1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙烷甲醛的合成
将草酰氯(0.08ml,0.32mmol)在二氯甲烷(1.8ml)中的溶液冷却至-60℃。逐滴加入二甲基亚砜(0.14ml)/二氯甲烷(0.30ml)。5分钟后，加入(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙基)甲醇(50mg,0.29mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液并将混合物搅拌15分钟。加入三乙胺(0.20ml,1.45mmol)并将混合物缓慢温热至室温。用二氯甲烷稀释反应，用水、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙烷甲醛(55mg,定量收率)，其不经纯化直接使用；1hnmr(300mhz,cdcl3):9.65(s,1h),4.68(dd,1h),4.01-3.92(m,1h),3.56-3.44(m,1h),1.92-1.72(m,2h),1.70-1.34(m,6h),1.30-1.19(m,2h)。
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙基)-甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺的合成
向1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙烷甲醛(50mg,0.29mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(27μl,0.20mmol)，然后加入3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(61mg,0.20mmol)并将悬浮液于室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(187mg,0.88mmol)并将反应搅拌1小时。用二氯甲烷稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤。用mgso4干燥有机相，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(62mg,收率74％)；[m+h]+429.46。
3-((1r,5s,9r)-3-((1-羟基环丙基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧)环丙基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(133mg,0.31mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.50ml,1.00mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。将混合物倒入冰/浓氨水中并用二氯甲烷萃取(×2)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用4％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-((1-羟基环丙基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(106mg,收率99％)。向3-((1r,5s,9r)-3-((1-羟基环丙基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(106mg,0.31mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.17ml,0.34mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后减压浓缩并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-((1-羟基环丙基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(101mg,收率86％)；[m+h]+345.26；1hnmr(300mhz,d2o):7.77(s,1h),7.70(d,1h),7.62(d,1h),7.48(t,1h),3.61(d,2h),3.51(d,2h),3.14(s,2h),2.90(brs,2h),2.71(s,3h),1.85-1.43(m,6h),0.85(dd,2h),0.65(dd,2h)。
化合物32
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+357.08；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.03(s,1h),7.92(s,1h),7.80(d,1h),7.59(d,1h),7.45(t,1h),7.38(s,1h),3.20-2.99(m,4h),2.82(d,2h),2.65(s,3h),2.67-2.54(m,2h),2.54-2.36(m,2h),1.77-1.41(m,4h),1.23-1.06(m,1h)。
化合物34
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+371.17；1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.70(d,1h),7.61(d,1h),7.48(t,1h),3.61(d,2h),3.54(d,2h),3.43-3.31(m,2h),2.91(brs,2h),2.80-2.65(m,2h),2.70(s,3h),1.82-1.32(m,6h)。
化合物47
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-丙基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+317.16；1hnmr(300mhz,d2o):7.77(s,1h),7.70(d,1h),7.61(d,1h),7.49(dd,1h),3.60-3.47(m,2h),3.46-3.33(m,3h),2.93(brs,2h),2.72(s,3h),1.80-1.15(m,12h)。
化合物45
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(50mg,0.16mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三乙胺(67μl,0.48mmol)，然后加入四氢呋喃(0.10ml,1.13mmol)并将混合物于室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.48mmol)并将反应于室温下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(54mg,收率93％)。向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(83mg,0.23mmol)在乙酸乙酯(5ml)和二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.13ml,0.26mmol)并将反应搅拌10分钟。减压浓缩混合物，与二乙醚和乙酸乙酯一起研磨并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(84mg,收率92％)；[m+h]+359.21；1hnmr(300mhz,d2o):7.78(s,1h),7.71(d,1h),7.62(d,1h),7.49(dd,1h),4.01(d,2h),3.56(s,4h),3.37(t,3h),2.95(s,2h),2.72(s,3h),2.07(d,2h),1.89-1.28(m,8h)。
化合物42
3-((1r,5s,9r)-3-环丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg,0.32mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入三乙胺(0.13ml,0.97mmol)，然后加入环丁酮(0.48ml,6.43mmol)并将混合物于室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(205mg,0.97mmol)并将反应于室温下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-环丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(78mg,收率74％)。向3-((1r,5s,9r)-3-环丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(73mg,0.22mmol)在乙酸乙酯(45ml)和二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.12ml,0.24mmol)并将反应搅拌10分钟。减压浓缩混合物，与二乙醚一起研磨并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-环丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(78mg,收率96％)；[m+h]+329.19；1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.71(d,1h),7.62(d,1h),7.49(dd,1h),3.77-3.63(m,1h),3.59-3.27(m,4h),2.90(s,2h),2.71(s,3h),2.34-2.07(m,4h),1.82-1.27(m,8h)。
化合物50
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(氧杂环丁烷-3-yl)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+331.33；1hnmr(300mhz,d6-dmso):12.35(brs,1h),8.04(s,1h),7.92(s,1h),7.80(d,1h),7.59(d,1h),7.45(t,1h),7.38(s,1h),5.56(brs,1h),4.55-4.41(m,4h),4.21(dd,1h),3.47-3.21(m,2h),2.71-2.52(m,11h),2.44-2.33(m,1h),1.77-1.63(m,2h),1.62-1.43(m,2h),1.21-1.06(m,1h)。
化合物51
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐的合成
向氧杂环丁烷-3-基甲醇(52μl,0.64mmol)在二氯甲烷(2ml)中的冰冷溶液中加入dess-martin高碘烷(273mg,0.64mmol)并将反应混合物搅拌15分钟，然后温热至室温并搅拌3小时，得到氧杂环丁烷-3-甲醛的溶液，其直接使用。向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg,0.32mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中加入三乙胺(45μl,0.32mmol)，然后加入氧杂环丁烷-3-甲醛(0.64mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液并将反应混合物于室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(205mg,0.97mmol)并将反应混合物于室温下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释混合物并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用4％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，并通过制备hplc进一步纯化。减压除去乙腈并将水相冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(50mg,收率45％)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(50mg,0.15mmol)在乙酸乙酯(3ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入l-苹果酸(19mg,0.15mmol)并将反应混合物于室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐(61mg,收率88％)；[m+h]+345.19；1hnmr(300mhz,d6-dmso):12.45(brs,1h),8.03(s,1h),7.91(s,1h),7.79(d,1h),7.57(d,1h),7.44(t,1h),7.34(s,1h),7.07(brs,2h),4.63(dd,2h),4.24(dd,2h),3.92-3.83(m,1h),3.24-3.10(m,1h),2.75(d,2h),2.68-2.61(m,5h),2.60-2.24(m,7h),1.69-1.41(m,4h),1.14-1.05(m,1h)。
化合物54
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(三氘甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+292.17；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.62(brs,1h),8.09(s,1h),7.94(s,1h),7.87(d,1h),7.61(d,1h),7.50(t,1h),7.44(s,1h),3.55(dd,2h),3.45-3.33(m,2h),2.93(s,2h),2.70(s,3h),2.12-1.93(m,1h),1.83-1.70(m,2h),1.63-1.45(m,2h),1.36-1.19(m,1h)。
化合物40
3-((1r,5s,9r)-3-((1-氟环丙基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+347.17；1hnmr(300mhz,d2o):7.79(s,1h),7.72(d,1h),7.63(d,1h),7.50(dd,1h),3.81-3.49(m,6h),2.95(brs,2h),2.73(s,3h),1.88-1.37(m,6h),1.30-1.14(m,2h),0.86(dd,2h)。
化合物41
2-氟-5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+307.18；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.21(brs,1h),7.80-7.56(m,4h),7.34(dd,1h),3.54(dd,2h),3.45-3.27(m,2h),2.87(brs,2h),2.78(d,3h),2.72(s,3h),1.97-1.67(m,3h),1.63-1.44(m,2h),1.40-1.26(m,1h)。
化合物43
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(376mg,1.34mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(367mg,0.40mmol)和1,1’双(二苯基膦)二茂铁(223mg,0.40mmol)。在加热到80℃后，加入氰化锌(314mg,2.67mmol)，反应混合物于120℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(×2)、然后盐水(×1)洗涤，通过第二硅藻土垫过滤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用3％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(276mg,收率76％)；[m+h]+272.38。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(276mg,1.02mmol)在叔-丁醇(8.5ml)中的溶液中加入氢氧化钾(285mg,5.09mmol)。将反应混合物于回流下加热1小时，冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用3％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，然后通过反相色谱法(c18)进一步纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(103mg,收率35％)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(103mg,0.36mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.27ml,0.54mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(107mg,收率92％)；[m+h]+290.19；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.70(d,2h),8.21(s,1h),8.05(s,1h),7.77(s,1h),7.70(dd,1h),3.56(dd,2h),3.48-3.30(m,2h),2.92(s,2h),2.79(d,3h),2.74(s,3h),2.19-1.99(m,1h),1.81(dd,2h),1.56-1.38(m,2h),1.35-1.21(m,1h)。
化合物48
(1r,5s,9r)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于-78℃和氩气下向2-溴-5-碘噻吩(6.08g,21.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(2.4m在己烷中,7.70ml,18.5mmol)，并将混合物搅拌1小时。逐滴加入(1r,5s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(2.02g,13.2mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液，并将反应搅拌15分钟，然后温热至室温。用水淬灭反应混合物并倒入2m的盐酸水溶液和二乙醚中。分离各相并用2m的盐酸水溶液萃取醚相。合并的酸性相通过加入浓氨水来碱化并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用15％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9s)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(2.30g,收率55％)；[m+h]+316.15,318.13；和(1r,5s,9r)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(1.04g,收率25％)；[m+h]+316.15,318.13。
5-((1r,5s,9r)-9-羟基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(1.04g,3.30mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.76g,0.66mmol)并将混合物加热到50℃。加入氰化锌(0.59g,3.30mmol)并将反应于90℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液淬灭，通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用15％的乙酸乙酯/庚烷、然后100％的乙酸乙酯洗脱，得到5-((1r,5s,9r)-9-羟基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈(0.65g)；[m+h]+263.16。
5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈的合成
向5-((1r,5s,9r)-9-羟基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈(648mg,2.47mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的水冷溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,119mg,2.96mmol)。室温下15分钟后，加入碘甲烷(0.15ml,2.47mmol)并将反应混合物搅拌2小时。通过倒入冰/水中来淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用50-100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈(439mg)；[m+h]+277.05。
5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐的合成
向5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈(439mg,1.59mmol)在叔-丁醇(16ml)中的溶液中加入氢氧化钾(446mg,7.94mmol)。将反应混合物于回流下加热1小时，冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(307mg,三步收率32％)。向5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(307mg,1.09mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.66ml,1.32mmol)并将反应于室温下搅拌10分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐(291mg,收率84％)；[m+h]+295.29；1hnmr(300mhz,d2o):7.52(d,1h),7.16(d,1h),3.41(s,4h),2.82(s,3h),2.72(s,3h),2.63(s,2h),1.93-1.70(m,4h),1.63-1.34(m,2h)。
化合物52
3-羟基-5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+305.20；1hnmr(400mhz,d6-dmso):9.78(s,1h),8.40(brs,1h),7.95(s,1h),7.36(s,1h),7.34(s,1h),7.21(s,1h),6.96(s,1h),3.53(dd,2h),3.42-3.26(m,2h),2.88-2.73(m,5h),2.71(s,3h),2.00-1.83(m,1h),1.74(dd,2h),1.65-1.50(m,2h),1.36-1.24(m,1h)。
化合物49
2-羟基-3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+305.20；1hnmr(300mhz,d3-meod):7.80(dd,1h),7.59(dd,1h),6.94(t,1h),3.92(brs,1h),3.69-3.45(m,4h),2.96(s,3h),2.93-2.83(m,1h),2.87(s,3h),2.08-1.82(m,3h),1.82-1.66(m,2h),1.64-1.49(m,1h)。
化合物25
3-((1r,5s,9r)-3-异丙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+317.16；1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.70(d,1h),7.61(d,1h),7.48(t,1h),3.53(dd,2h),3.47-3.34(m,3h),2.92(s,2h),2.71(s,3h),1.79-1.42(m,5h),1.42-1.32(m,1h),1.27(d,6h)。
化合物38
3-((1r,5s,9r)-3-环丙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+315.18；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.32(brs,1h),8.10(brs,1h),7.95(s,1h),7.87(d,1h),7.62(d,1h),7.51(t,1h),7.47(brs,1h),3.68-3.38(m,4h),2.97(s,2h),2.90-2.79(m,1h),2.73(s,3h),2.16-2.95(m,1h),1.74(d,2h),1.57-1.38(m,2h),1.35-1.25(m,2h),1.25-1.09(m,1h),0.72(dd,2h)。
化合物53
3-氟-4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+305.17；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.76(brs,1h),8.47(d,1h),8.07(s,1h),7.79-7.63(m,2h),3.63-3.47(m,2h),3.43-3.26(m,2h),3.00(d,2h),2.55(s,3h),2.76(d,3h),2.23-2.01(m,1h),1.95-1.79(m,2h),1.73-1.54(m,1h),1.49-1.24(m,2h)。
化合物57
4-((1r,5s,9r)-3-环丙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-3-氟吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+334.15；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.47(d,1h),8.27(brs,1h),8.07(s,1h),7.78-7.61(m,2h),3.63-3.43(m,3h),3.17-2.71(m,7h),2.56-2.42(m,2h),2.21-1.98(m,1h),1.90-1.77(m,1h),1.69-1.47(m,1h),1.45-1.17(m,3h),0.71(d,2h)。
化合物55
(1r,5s)-3-环戊基-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环]的合成
向(1r,5s)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](1.90g,10.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入环戊酮(6.42ml,72.6mmol)，并将反应搅拌20分钟。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.59g,31.1mmol)并将反应混合物于室温下搅拌4小时。通过加入碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s)-3-环戊基-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](4.97g)，其不经纯化即使用；[m+h]+252.08。
(1r,5s)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
向(1r,5s)-3-环戊基-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](2.61g,10.4mmol)在1,4-二噁烷(8.50ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(8.50ml)并将反应混合物加热到80℃保持4小时。加入进一步的1,4-二噁烷(10ml)并将反应混合物于80℃下加热18小时。加入4m的盐酸水溶液(60ml)并将反应于60℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，倒入冰/浓氨水中并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.59g,两步收率74％)；[m+h]+208.30。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于-78℃和氩气下向2-氯-4-碘吡啶(1.14g,4.80mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(2.0m在己烷中,2.40ml,4.80mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入(1r,5s)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(0.90g,4.34mmol)在二乙醚(10ml)中的溶液并将反应混合物搅拌30分钟，然后温热至0℃。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20-50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.22g,收率16％)；[m+h]+321.29及以下的混合物：(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.60g,收率43％)；[m+h]+321.28。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(278mg,0.87mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(在油中的60％分散体,70mg,1.74mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(62μl,1.00mmol)并将反应搅拌3小时。加入进一步的碘甲烷(20μl,0.32mmol)并将反应混合物搅拌2小时。通过倒入冰/水中来淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20-30％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(197mg,收率68％)；[m+h]+335.29。
4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(197mg,0.59mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54mg,0.06mmol)和1,1’双(二苯基膦基)二茂铁(33mg,0.06mmol)。在加热到60℃后，加入氰化锌(138mg,1.18mmol)，反应混合物于110℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯萃取滤液(×3)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-40％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(166mg,收率87％)；[m+h]+326.34。
4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(166mg,0.51mmol)在叔-丁醇(5ml)中的溶液中加入氢氧化钾(143mg,2.55mmol)。将反应混合物于回流下加热1小时，冷却，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用4-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(95mg,收率54％)。向4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(95mg,0.28mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.15ml,0.30mmol)并将反应搅拌10分钟。减压浓缩混合物并在二乙醚(×2)中研磨残余物，然后冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-环戊基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(105mg,定量)；[m+h]+344.20；1hnmr(300mhz,d2o):8.60(d,1h),8.02(s,1h),7.64(dd,1h),3.62-3.41(m,5h),2.89(s,2h),2.75(s,3h),2.12-1.94(m,2h),1.82-1.28(m,12h)。
化合物66
(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
在氩气下将2-氯-4-碘吡啶(13.6g,56.8mmol)和(1r,5s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(8.70g,37.9mmol)在四氢呋喃(200ml)中的混合物冷却至-78℃。逐滴加入正-丁基锂(2.0m在己烷中,28.5ml,57.0mmol)，30分钟加完，并将反应混合物搅拌15分钟，然后温热至室温，用时1小时。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到以下的混合物：(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(7.62g,59％)；[m+h]+343.3,345.3。
(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(7.70g,22.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(120ml)中的溶液中加入碘甲烷(1.50ml,24.7mmol)，然后加入氢化钠(在油中的60％分散体,1.35g,33.7mmol)，保持温度低于30℃。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后通过倒入冰/水中来淬灭并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用稀盐水洗涤(×3)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。使残余物通过硅塞，用4:1的庚烷:乙酸乙酯洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(7.07g,88％)；[m+h]+359.3。
4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈和4-((1r,5s,9s)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂-双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-3-苄基-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(7.07g,19.6mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.14g,1.98mmol)和1,1’双(二苯基膦基)二茂铁(1.10g,1.98mmol)。在加热到60℃后，加入氰化锌(4.70g,39.6mmol)，反应混合物于130℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用稀氨水(150ml)洗涤。水相用乙酸乙酯再萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-50％的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(0.75g,收率11％)；[m+h]+348.22及以下的混合物：4-((1r,5s,9s)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈和4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(4.06g,收率60％)；[m+h]+348.22。
4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(750mg,2.16mmol)在叔-丁醇(20ml)中的溶液中加入氢氧化钾(700mg,12.5mmol)。将反应混合物于回流下加热1小时，冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(680mg,收率86％)；[m+h]+366.32。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(680mg,1.86mmol)在甲醇(17ml)和四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入20％的碳载氢氧化钯(400mg)并将反应混合物于室温和氢气氛下搅拌3小时。混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的甲醇/二氯甲烷、然后15％的氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到所需产物4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(300mg,收率59％)；[m+h]+276.25。
4-((1r,5s,9r)-3-乙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(94mg,0.34mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入溴乙烷(27μl,0.34mmol)和碳酸钾(143mg,1.03mmol)并将反应混合物于40℃下加热3.5小时。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用2.5％的甲醇/乙酸乙酯洗脱，通过制备hplc进一步纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-乙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(24mg)。向4-((1r,5s,9r)-3-乙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(24mg,0.08mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(47μl,0.09mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-乙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(46mg,两步收率40％)；[m+h]+304.21；1hnmr(400mhz,d2o):8.60(d,1h),8.29(d,1h),7.66(dd,1h),3.55(d,2h),3.44(dd,2h),3.10(q,2h),2.88(s,2h),2.73(d,3h),1.81-1.71(m,2h),1.63-1.32(m,4h),1.21(t,3h)。
化合物68
(1r,5s)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
向(1r,5s)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](1.70g,9.28mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入吡啶-3-甲醛(6.08ml,64.77mmol)并将反应混合物搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.90g,27.84mmol)并将反应混合物于室温下搅拌18小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并分离各相。水相用二氯甲烷再萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环]。向(1r,5s)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](2.55g,9.28mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入4m的盐酸水溶液(60ml)并将反应混合物于50℃下搅拌24小时、然后于70℃下搅拌1小时。在冷却到室温后，将混合物倒入冰/浓氨水中并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后通过反相色谱法(c18)进一步纯化，得到(1r,5s)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.60g,两步收率75％)；[m+h]+231.21。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于-78℃和氩气下向2-氯-4-碘吡啶(2.50g,10.44mmol)和(1r,5s)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.60g,6.95mmol)在二乙醚(30ml)中的悬浮液中逐滴加入正-丁基锂(2.1m在己烷中,4.96ml,10.44mmol)，10分钟加完。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化两次，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.44g,收率18％)；[m+h]+344.24。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(435mg,1.27mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(在油中的60％分散体,101mg,2.53mmol)。将反应混合物于室温下搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(0.12ml,1.89mmol)并将反应搅拌90分钟。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水(×2)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(540mg)；[m+h]+358.28。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(455mg,1.27mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(116mg,0.13mmol)和1,1’双(二苯基膦基)二茂铁(70mg,0.13mmol)。在加热到80℃后，加入氰化锌(297mg,2.53mmol)，反应混合物于120℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×3)、然后盐水(×2)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(328mg,两步收率74％)；[m+h]+349.34。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺二盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(328mg,0.94mmol)在叔-丁醇(10ml)中的溶液中加入氢氧化钾(246mg,4.71mmol)。将反应混合物于100℃下加热1小时，冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯再萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，通过制备hplc进一步纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(167mg,收率48％)。向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(167mg,0.46mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.50ml,1.04mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺二乙酸盐(200mg,定量)；[m+h]+367.21；1hnmr(400mhz,d6-dmso):9.37(brs,2h),8.93(d,2h),8.69(d,1h),8.21(s,1h),8.05-7.95(m,2h),7.76(s,1h),7.68(dd,1h),6.22(brs,1h),4.53(d,2h),3.53(d,4h),2.96(s,2h),2.73(s,3h),2.26-2.07(m,1h),1.86-1.75(m,2h),1.49-1.34(m,2h),1.29-1.16(m,1h)。
化合物67
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺二盐酸盐
[m+h]+367.13；1hnmr(400mhz,d6-dmso):9.34(brs,2h),8.74-8.66(m,2h),8.22(brs,1h),8.04(s,1h),7.98-8.03(td,1h),7.77(brs,1h),7.73(d,1h),7.70-7.63(m,1h),7.56-7.51(dd,1h),4.51(s,2h),3.61(d,2h),3.53(d,2h),2.96(s,2h),2.67(s,3h),2.12-1.98(m,1h),1.78-1.89(m,2h),1.54-1.34(m,3h)。
化合物69
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(吡啶-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+367.21；1hnmr(400mhz,d2o):8.72(d,2h),8.56(d,1h),8.03(d,2h),7.96(s,1h),7.58(dd,1h),4.52(s,2h),3.64(d,2h),3.51(d,2h),2.90(s,2h),2.70(s,3h),1.75(d,2h),1.63-1.44(m,3h),1.43-1.34(m,1h)。
化合物56
(1r,5s)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
向(1r,5s)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](1.10g,6.00mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入四氢-4h-吡喃-4-酮(3.88ml,42.00mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.82g,18.00mmol)并将反应混合物于室温下搅拌4小时。用碳酸氢钠溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环]。向(1r,5s)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,2’-[1,3]二氧戊环](1.60g,6.00mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的溶液中加入4m的盐酸水溶液(45ml)并将反应混合物于70℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，将混合物倒入冰/浓氨水中并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,5s)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.26g,两步收率94％)；[m+h]+224.12。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于-78℃和氩气下向2-氯-4-碘吡啶(1.45g,6.04mmol)和(1r,5s)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(0.77g,3.45mmol)在四氢呋喃(23ml)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(2.0m在己烷中,3.00ml,6.04mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。除去冷却浴并将反应混合物搅拌15分钟。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.14g,收率11％)；[m+h]+337.33。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(138mg,0.41mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(在油中的60％分散体,29mg,0.74mmol)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(28μl,0.45mmol)并将反应搅拌90分钟。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水(×4)、然后盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使残余物通过硅胶垫，用2％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(100mg,收率70％)；[m+h]+351.32。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(100mg,0.29mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(78mg,0.09mmol)和1,1’双(二苯基膦基)二茂铁(48mg,0.09mmol)。在加热到80℃后，加入氰化锌(67mg,0.57mmol)，反应混合物于120℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯淬灭并通过硅藻土垫过滤。分离滤液的相并将水相用乙酸乙酯再萃取。合并的有机相用水(×4)、然后盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(57mg,收率59％)；[m+h]+342.38。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(57mg,0.17mmol)在叔-丁醇(1.7ml)中的溶液中加入氢氧化钾(47mg,0.84mmol)。将反应混合物于回流下加热1小时，冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相并将水相用乙酸乙酯再萃取(×3)。合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(28mg,收率47％)。向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(28mg,0.08mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(58μl,0.12mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-pyran-4-yl)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(23mg,收率75％)；[m+h]+360.13；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.70(d,1h),8.74-8.55(m,1h),8.20(s,1h),8.04(s,1h),7.75(s,1h),7.71(d,1h),3.95(dd,2h),3.59-3.44(m,7h),2.97(s,2h),2.75(s,3h),2.19-1.72(m,7h),1.52-1.33(m,2h),1.32-1.18(m,1h)。
化合物58
3-((1r,5s,9r)-3-((2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+421.22；1hnmr(400mhz,d3-meod):8.03(s,1h),7.90(d,1h),7.72(d,1h),7.58(dd,1h),7.29-7.14(m,4h),3.94-3.73(m,4h),3.59(s,2h),3.34-3.24(m,2h),3.24-3.14(m,2h),3.05(brs,2h),2.85(s,3h),2.07-1.94(m,2h),1.94-1.79(m,2h),1.74-1.57(m,2h)。
化合物65
3-((1r,5s,9r)-3-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向(2-羟乙基)琥珀酰亚胺(86mg,0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中的0℃溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.15ml,0.86mmol)，然后加入甲磺酰氯(50μl,0.65mmol)并将反应混合物于室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙腈(10ml)中并加入3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(110mg,0.35mmol)，然后加入n,n-二异丙基乙胺(0.15ml,0.86mmol)，并将反应混合物搅拌48小时。将混合物在乙酸乙酯和氢氧化钠之间分配。有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与第二批次合并并通过反相色谱法(c18)纯化，然后从乙腈中重结晶，得到3-((1r,5s,9r)-3-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺。将残余物溶解在二氯甲烷(2ml)中并加入2m的盐酸/二乙醚(0.10ml,0.20mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后减压浓缩。将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(37mg,两步收率12％)；[m+h]+400.19；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.01(s,1h),7.93(s,2h),7.85(d,1h),7.62(d,1h),7.52(t,1h),7.45(s,1h),3.91-3.73(m,4h),3.44(t,2h),3.24-3.17(m,2h),2.98(brs,2h),2.70(s,3h),2.65(s,4h),2.84-1.69(m,3h),1.64-1.46(m,2h),1.39-1.22(m,1h)。
化合物59
5-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-3-羧酰胺盐酸盐
[m+h]+335.14；1hnmr(300mhz,d2o):8.03(s,1h),7.41(s,1h),3.57(d,2h),3.45(dd,2h),2.93(d,2h),2.79(s,3h),2.63(brs,2h),1.94-1.71(m,4h),1.61-1.38(m,2h),1.04-0.88(m,1h),0.64-0.54(m,2h),0.26(dd,2h)。
化合物70
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(120mg,0.32mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(8.0ml,16.0mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(112mg,定量)；[m+h]+276.18；1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.76(brs,1h),8.69(d,1h),8.20(s,1h),8.04(s,1h),7.95(brs,1h),7.75(s,1h),7.69(dd,1h),3.47-3.30(m,2h),3.30-3.20(m,2h),2.88-2.80(m,2h),2.72(s,3h),1.95-1.73(m,3h),1.52-1.39(m,2h),1.39-1.23(m,1h)。
化合物72
4-((1r,5s,9r)-3-((1-羟基环丙基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+346.14；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.70(d,1h),8.20(d,1h),8.05(s,1h),7.75(d,1h),7.72-7.59(m,2h),6.02(brs,1h),3.74-3.64(m,2h),3.63-3.48(m,2h),3.44-3.22(d,2h),2.99(brs,2h),2.74(s,3h),1.97-1.72(m,3h),1.30-1.31(m,3h),0.78(dd,4h)。
化合物73
4-((1r,5s,9r)-3-((2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+422.24；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.72(d,1h),8.21(brs,1h),8.05(s,1h),7.77(brs,1h),7.70(d,1h),7.45(brs,1h),7.26-7.11(m,4h),6.01(s,1h),3.75(d,2h),3.69-3.52(m,4h),3.21(d,2h),3.12-2.96(m,4h),2.79-2.71(m,3h),1.99-1.82(m,2h),1.74-1.42(m,4h)。
化合物87和89
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,3r)-3-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1s,3s)-3-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+406.17。1hnmr(300mhz,d2o):8.61(d,1h),8.02(s,1h),7.64(d,1h),7.35-7.18(m,5h),3.95(五重峰,1h),3.59-3.52(m,3h),3.48-3.39(m,2h),2.94(s,2h),2.84(d,2h),2.76(s,3h),2.50-2.41(m,2h),1.83-1.75(m,2h),1.64-1.56(m,3h),1.43-1.38(m,1h)。
[m+h]+406.29。1hnmr(300mhz,dmso-d6):8.76(brs,1h),8.70(d,1h),8.17(s,1h),8.05(s,1h),7.73-7.69(m,2h),7.35-7.29(m,4h),7.22-7.18(m,2h),3.71(六重峰,1h),3.55(d,2h),3.52(d,1h),3.36-3.32(五重峰,1h),2.96(s,2h),2.75(s,3h),2.65-2.60(m,4h),2.13-1.99(m,1h),1.87-1.76(m,2h),1.48-1.37(m,2h),1.31-1.24(m,1h)。
化合物90
4-((1r,5s,9r)-3-环丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+330.14。1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.07(s,1h),7.70(d,1h),3.72(五重峰,1h),3.50(d,2h),3.38(d,2h),2.92(s,2h),2.77(s,3h),2.33-2.14(m,4h),1.84-1.68(m,4h),1.63-1.52(m,3h),1.44-1.34(m,1h)。
化合物91
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-丙基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
将4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(150mg,0.48mmol)和丙醛(0.10ml,1.44mmol)在二氯甲烷(10ml)和乙酸(0.06ml,0.96mmol)中的悬浮体于室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg,0.99mmol)。在室温下于氩气氛下搅拌2小时后，用碳酸氢钠的水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥并减压蒸发溶剂。粗反应通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-丙基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(135mg,收率88％)。向乙腈/二氯甲烷(3ml/2ml)中的4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-丙基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(135mg,0.42mmol)中加入2m的hcl/二乙醚(0.25ml,0.51mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-丙基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(118mg,收率79％)；[m+h]+318.11。1hnmr(300mhz,d2o):8.65(d,1h),8.07(s,1h),7.71(dd,1h),3.61-3.48(m,4h),3.05-2.99(m,2h),2.91(s,2h),2.77(s,3h),1.83-1.42(m,8h),0.85(t,3h)。
化合物92
4-((1r,5s,9r)-3-异丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+332.12。1hnmr(300mhz,d2o):8.62(d,1h),8.04(s,1h),7.66(d,1h),3.62-3.51(m,4h),2.96-2.90(m,4h),2.76(s,3h),2.18-2.08(m,1h),1.89-1.80(m,2h),1.68-1.44(m,4h),0.90(d,6h)。
化合物109、117、116和110
(环亚丙基甲基)苯的合成
于室温下向(3-溴丙基)三苯基鏻(19.8g,42.6mmol)在干燥的四氢呋喃(130ml)中的悬浮液中缓慢加入叔丁醇钾(9.3g,82.8mmol)在干燥的四氢呋喃(85ml)中的溶液。将混合物加热到70℃，然后逐滴加入苯甲醛(4.0g,37.6mmol)。将反应于70℃下加热5小时，然后冷却至室温。向所得悬浮液中加入己烷并将混合物通过硅藻土垫过滤，用己烷冲洗并减压蒸发滤液。残余物通过干式快速色谱法在硅胶上纯化，用0-2％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(环亚丙基甲基)苯(2.95g，收率60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.52(d,2h),7.32(t,2h),7.20(t,1h),6.74(s,1h),1.44-1.39(td,2h),1.19-1.15(td,2h)。
2-苯基环丁酮的合成
于0℃下向(环亚丙基甲基)苯(2.3g,17.6mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中加入75％的间-氯过氧苯甲酸(7.2g,30.9mmol)并搅拌1.5小时。将反应依次用碳酸氢钠、亚硫酸氢钠和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，用mgso4干燥，并减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30％的庚烷/二氯甲烷洗脱，得到2-苯基环丁酮(0.80g,收率32％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):7.36-7.24(m,5h),4.54(t,1h),3.30-3.17(m,1h),3.09-2.97(m,1h),2.54(dq,1h),2.25(dt,1h)。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐、4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐、4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
于室温下在氩气氛下向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(500mg,1.60mmol)和2-苯基环丁酮(470mg,3.21mmol)在干燥的二氯甲烷(6ml)中的悬浮液中逐滴加入异丙醇钛(1.23ml,4.15mmol)。搅拌1.5小时后，加入氰基硼氢化钠(200mg,3.18mmol)/乙醇(6ml)并将溶液于室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷冲洗。滤液用盐水洗涤，用二氯甲烷萃取(×3)，用mgso4干燥并减压蒸发溶剂。粗反应通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，然后通过c18反相色谱法纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(170mg,收率26％,顺式:反式比率1:1)。通过超临界流体色谱法分离4种对映体，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(47.1mg)、4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(52.3mg)、4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(21.5mg)和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(21.7mg)。非对映体构型通过1hnmr确定，对映体构型任意指定。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(47.1mg,0.11mmol)/二氯甲烷(2ml)中加入2m的hcl/二乙醚(69μl,0.14mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(45.6mg,收率88％)；[m+h]+406.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.53(d,1h),7.91(d,1h),7.53(d,1h),7.34-7.20(m,5h),3.97-3.87(m,1h),3.77-3.66(m,1h),3.50-3.43(m,1h),3.38-3.26(m,2h),3.14-3.04(m,1h),2.83(brs,1h),2.69(brs,1h),2.65(s,1h),2.62(s,3h),2.26-2.17(m,3h),1.82-1.62(m,3h),1.58-1.48(m,3h)。
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(52.3mg,0.13mmol)/二氯甲烷(2ml)中加入2m的hcl/二乙醚(77μl,0.15mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(57.2mg,收率100％)；[m+h]+406.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.53(d,1h),7.91(d,1h),7.53(d,1h),7.34-7.20(m,5h),3.97-3.87(m,1h),3.77-3.66(m,1h),3.50-3.43(m,1h),3.38-3.26(m,2h),3.14-3.04(m,1h),2.83(brs,1h),2.69(brs,1h),2.65(s,1h),2.62(s,3h),2.26-2.17(m,3h),1.82-1.62(m,3h),1.58-1.48(m,3h)。
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(14mg,0.03mmol)/二氯甲烷(2ml)中加入l-苹果酸(4.7mg,0.03mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐(16.6mg,收率87％)；[m+h]+406.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.57(d,1h),7.90(s,1h),7.58-7.38(m,6h),4.27-4.23(m,1h),4.16-4.06(m,1h),4.03-3.95(m,1h),3.48-3.37(m,3h),3.20-3.16(m,1h),2.86-2.66(m,7h),2.54-2.36(m,3h),2.19-2.14(m,1h),1.73-1.64(m,1h),1.56-1.32(m,2h),1.24-1.13(m,1h),1.06-0.97(m,1h),0.28-0.12(m,1h)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(21.7mg,0.05mmol)/二氯甲烷(2ml)中加入2m的hcl/二乙醚(32μl,0.06mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-苯基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(17.7mg,收率75％)；[m+h]+406.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.57(d,1h),7.91(s,1h),7.58-7.35(m,6h),4.14-4.05(m,1h),4.02-3.95(m,1h),3.48-3.37(m,3h),3.17(d,1h),2.84-2.66(m,3h),2.70(s,3h),2.51-2.36(m,2h),2.19-2.14(m,1h),1.73-1.64(m,1h),1.54-1.30(m,2h),1.24-1.12(m,1h),1.05-0.96(m,1h),0.27-0.10(m,1h)。
化合物126
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲哚-3-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
将4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(150mg,0.48mmol)和吲哚-3-甲醛(210mg,1.44mmol)在二氯甲烷(10ml)和乙酸(0.06ml,0.96mmol)中的悬浮液于室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg,0.99mmol)。在室温下于氩气氛下搅拌19小时后，用碳酸氢钠的水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥并减压蒸发溶剂。粗反应通过c18反相色谱法和制备hplc纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲哚-3-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(70mg,收率36％)。
向4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲哚-3-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(70mg,0.17mmol)/二氯甲烷(5ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.19ml,0.37mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲哚-3-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(63mg,收率82％)；[m+h]+405.12。1hnmr(300mhz,dmso-d6):11.54(s,1h),8.64(d,1h),8.55(brs,1h),8.14(s,1h),7.96(s,1h),7.77-7.70(m,3h),7.60(d,1h),7.43(d,1h),7.17-7.08(m,2h),4.48(s,2h),3.57-3.41(m,5h),2.88(s,2h),2.50-2.42(m,2h),2.07-1.90(m,1h),1.84-1.76(m,2h),1.49-1.27(m,3h)。
化合物111
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+360.10。1hnmr(300mhz,d2o):8.61(s,1h),8.01(s,1h),7.63(s,1h),4.18(d,1h),3.79(d,1h),3.69-3.51(m,5h),3.41-3.26(m,2h),2.95(s,2h),2.77(s,3h),3.30-2.21(m,1h),1.86-1.72(m,4h),1.66-1.39(m,5h)。
化合物60和132
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
通过超临界流体色谱法分离4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的2种对映体，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(142mg)和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(155mg)，其通过制备hplc进一步纯化，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(95mg)。立体化学任意指定。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(142mg,0.39mmol)/乙酸乙酯(5ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.24ml,0.47mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(133mg,收率85％)；[m+h]+360.10。1hnmr(300mhz,d2o):8.67(d,1h),8.13(s,1h),7.79(d,1h),4.17(d,1h),3.78(d,1h),3.69-3.51(m,5h),3.40-3.24(m,2h),2.95(s,2h),2.77(s,3h),2.25(brd,1h),1.83-1.72(m,4h),1.65-1.39(m,5h)。
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(95mg,0.26mmol)/乙酸乙酯(10ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.16ml,0.31mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(103mg,收率99％)；[m+h]+360.10。1hnmr(300mhz,d2o):8.67(d,1h),8.13(s,1h),7.79(d,1h),4.17(d,1h),3.78(d,1h),3.69-3.51(m,5h),3.40-3.24(m,2h),2.95(s,2h),2.77(s,3h),2.25(brd,1h),1.83-1.72(m,4h),1.65-1.39(m,5h)。
化合物142
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲唑-3-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+406.11。1hnmr(300mhz,d2o):8.54(d,1h),7.89(s,1h),7.79(d,1h),7.57(d,1h),7.52(d,1h),7.41(t,1h),7.23(t,1h),4.70(s,2h),3.70(d,2h),3.58(d,2h),2.80(s,2h),2.32(s,3h),1.84-1.74(m,2h),1.63-1.41(m,4h)。
化合物107
3-(叔-丁基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷的合成
用deanstark分水器将叔-丁胺(18.2ml,174mmol)、多聚甲醛(12.9g,432mmol)和乙二醇(11.5ml,207mmol)在甲苯(125ml)中的混合物于回流下加热18小时。冷却混合物，用水、然后盐水洗涤，并减压蒸发溶剂。残余物在减压下蒸馏，得到3-(叔-丁基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(20.0g,收率72％)；1hnmr(300mhz,cdcl3):4.62(s,4h),3.85(s,4h),1.25(s,9h)。
(1r,5s)-3-(叔-丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
于0℃下向3-(叔-丁基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(1.60g,10.0mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入乙酰氯(2.10ml,29.5mmol)，10分钟加完。搅拌10分钟后，加入环己酮(1.00ml,9.7mmol)在甲醇(1ml)中的溶液。将反应搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌18小时。通过加入浓氨水淬灭混合物并减压除去挥发物。加入浓氨水、盐水、水和乙酸乙酯并分离各相。有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物悬浮在2m的盐酸(10ml)中并将反应加热到50℃保持3小时。冷却混合物，用浓氨水、盐水和乙酸乙酯稀释并分离各相。有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-25％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(叔-丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(0.78g,收率56％)；1hnmr(300mhz,cdcl3):3.27(d,2h),2.79(m,1h),2.64(d,2h),2.30(s,2h),2.15-2.08(m,2h),2.06-1.94(m,2h),1.43-1.33(m,1h),1.07(s,9h)。
(1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于-78℃和氩气下向2-氯-4-碘吡啶(4.80g,20.0mmol)和(1r,5s)-3-(叔-丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(3.50g,2.3mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液中逐滴加入正-丁基锂(2.2m在己烷中,9.10ml,20.0mmol)，10分钟加完，并将反应混合物搅拌1小时。允许混合物温热至0℃。用浓氨水淬灭混合物并在盐水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％梯度的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(1.25g,收率22％)；[m+h]+309.1和311.1；及(1r,5s,9s)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(3.50g,收率63％)；[m+h]+309.1和311.1。
(1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(700mg,2.10mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体,168mg,4.20mmol)并将混合物搅拌1小时。加入碘甲烷(175μl,2.80mmol)并将反应混合物于室温下搅拌18小时。用浓氨水淬灭混合物，用水和盐水稀释，然后用二乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过在庚烷中研磨来纯化，得到(1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(610mg,收率90％)；[m+h]+323.2和325.2。
4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(525mg,1.6mmol)在干燥的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的经脱气溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(470mg,0.4mmol)。将溶液加热到70℃，然后加入氰化锌(228mg,1.9mmol)并在氩气氛下加热到110℃保持1小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯冲洗。滤液用水分配并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机相用水洗涤(×2)，用mgso4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(415mg,收率81％)；[m+h]+314.17。
4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
将4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(415mg,1.32mmol)和氢氧化钾(370mg,6.60mmol)在叔-丁醇(35ml)中的溶液于100℃下加热1小时，冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。混合物用乙酸乙酯萃取(×3)，用mgso4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(148mg,33％)。向4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(143mg,0.45mmol)/二氯甲烷(20ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.25ml,0.54mmol)。30分钟后，减压除去溶剂，将产物溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到4-((1r,5s,9r)-3-(叔-丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(128mg,收率77％)；[m+h]+332.15。1hnmr(300mhz,d2o):8.67(d,1h),8.12(s,1h),7.76(d,1h),3.64(d,2h),3.45(d,2h),2.98(s,2h),2.80(s,3h),1.83-1.75(m,2h),1.67-1.45(m,4h),1.37(s,9h)。
化合物4
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(1-甲基环丙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+330.16。1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.05(s,1h),7.68(d,1h),3.69(d,1h),3.64(d,1h),3.51(s,1h),3.46(s,1h),2.96(brs,2h),2.80(s,3h),1.78(brd,2h),1.61-1.37(m,4h),1.44(s,3h),1.22-1.17(m,2h),0.78-0.73(m,2h)。
化合物96
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-咪唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(150mg,0.48mmol)、乙酸(0.055ml,0.96mmol)、4-甲酰咪唑(190mg,1.92mmol)和二氯甲烷(15ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.96mmol)。将反应混合物搅拌4小时，用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相用mgso4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用10-15％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1h-咪唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(81mg,收率47％)。
向4-((1r,5s,9r)-3-((1h-咪唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(81mg,0.23mmol)在9:1的二氯甲烷/甲醇(5ml)中的溶液中加入2.0m的hcl/二乙醚(0.14ml,0.23mmol)。除去挥发物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1h-咪唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(79mg,收率89％)；[m+h]+356.05。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.91(nh),8.66(d,1h),8.15(s,1h),8.02(s,1h),7.80-7.60(m,3h),3.55-3.05(m,6h),2.85-2.72(m,2h),2.68(s,3h),2.40-2.20(m,1h),1.81-1.68(m,2h),1.50-1.35(m,2h),1.28-1.15(m,1h)。
化合物120
4-((1r,5s,9r)-3-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+383.2。1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.25(brs,1h),8.69(d,1h),8.19(brs,nh),8.03(s,1h),7.75(s,1h),7.68(d,1h),7.51(dd,1h),6.68(d,1h),6.48(d,1h),4.24(s,2h),3.55-3.35(m,4h),2.97(s,2h),2.72(s,3h),2.25-2.10(m,1h),1.90-1.78(m,2h),1.55-1.25(m,3h)。
化合物77
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+370.20；1hnmr(400mhz,d2o):8.62(d,1h),8.04(s,1h),7.67(d,1h),3.61-3.34(m,5h),2.90-2.87(m,2h),2.75(s,3h),2.32-2.15(m,4h),1.94-1.37(m,12h)。
化合物81
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+372.12；1hnmr(400mhz,d2o):8.55(d,1h),7.95(s,1h),7.57(d,1h),4.62(s,2h),4.57(s,2h),4.29-4.26(m,1h),3.59-3.53(m,1h),3.45-3.41(m,2h),3.33-3.26(m,2h),2.88-2.86(m,2h),2.68-2.64(m,4h),2.57-2.44(m,6h),1.71-1.67(m,2h),1.53-1.47(m,2h),1.33-1.29(m,1h)。
化合物88
4-((1r,5s,9r)-3-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+423.02；1hnmr(300mhz,d2o):8.63-8.57(m,1h),8.02-7.96(m,1h),7.64-7.59(m,1h),3.77-3.25(m,12h),2.89-2.88(m,2h),2.75(s,3h),2.38-2.25(m,2h),1.90-1.77(m,2h),1.72-1.39(m,4h)。
化合物61和62
4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(250mg,0.80mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中加入甲氧基丙酮(0.15ml,1.60mmol)，然后加入三乙胺(0.11ml,0.80mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg,1.60mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×2)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用2-8％的甲醇/二氯甲烷洗脱。通过手性超临界流体色谱法分离对映体的混合物并任意指定立体化学，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(101mg,收率36％)和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(98mg,收率35％)。
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(101mg,0.29mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.17ml,0.35mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(112mg,收率100％)；[m+h]+348.14；1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.06(s,1h),7.69(d,1h),3.79-3.33(m,10h),2.98-2.94(m,2h),2.79(s,3h),1.92-1.45(m,6h),1.23(s,3h)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(98mg,0.28mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.17ml,0.34mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(110mg,收率100％)；[m+h]+348.21；1hnmr(400mhz,d2o):8.63(d,1h),8.05(s,1h),7.68(d,1h),3.76-3.71(m,1h),3.63-3.58(m,3h),3.55-3.34(m,3h),3.33(s,3h),2.97-2.93(m,2h),2.77(s,3h),1.88-1.78(m,2h),1.67-1.55(m,2h),1.52-1.38(m,2h),1.22(d,3h)。
化合物125
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+371.14；1hnmr(300mhz,d2o):8.58(d,1h),7.99-7.96(m,2h),7.61-7.58(m,1h),4.55(s,2h),4.06(s,3h),3.63-3.50(m,4h),2.94-2.88(m,2h),2.65(s,3h),1.81-1.37(m,6h)。
化合物135和136
4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向在冰浴中冷却的四氢糠醇(0.28ml,2.89mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入dess-martin高碘烷(1.22g,2.89mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤，并加入4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(300mg,0.96mmol)和乙酸(0.11ml,1.92mmol)。在室温下搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(408mg,1.92mmol)并将反应混合物搅拌16小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取(×2)，合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用2-8％的甲醇/二氯甲烷洗脱。通过手性超临界流体色谱法分离对映体的混合物，然后经由制备hplc纯化对映体，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(50mg,收率14％)；并经由反相色谱法(c18)纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(48mg,收率14％)。对映体的立体化学任意指定。
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(50mg,0.14mmol)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.07ml,0.15mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(50mg,收率91％)；[m+h]+360.17；1hnmr(300mhz,d2o):8.66(d,1h),8.09(s,1h),7.72(d,1h),4.35-4.30(m,1h),3.85-3.56(m,6h),3.23-3.11(m,2h),2.96-2.91(m,2h),2.76(s,3h),2.12-2.01(m,1h),1.90-1.79(m,4h),1.68-1.47(m,5h)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(48mg,0.13mmol)在乙酸乙酯(4ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.07ml,0.15mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(48mg,收率90％)；[m+h]+360.10；1hnmr(300mhz,d2o):8.66(d,1h),8.09(s,1h),7.72(d,1h),4.35-4.29(m,1h),3.85-3.56(m,6h),3.23-3.11(m,2h),2.96-2.91(m,2h),2.76(s,3h),2.12-2.01(m,1h),1.90-1.79(m,4h),1.68-1.47(m,5h)。
化合物2和5
4-((1r,5s,9r)-3-((1s,3s)-3-氟环丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r)-3-氟环丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+348.14；1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.06(s,1h),7.68(d,1h),4.99-4.70(d,1h),3.62-3.57(m,2h),3.50-3.36(m,3h),2.97-2.95(m,2h),2.88-2.51(m,7h),1.95-1.77(m,2h),1.64-1.40(m,4h)。
[m+h]+348.14；1hnmr(300mhz,d2o):8.65(d,1h),8.07(s,1h),7.70(d,1h),5.32-5.09(m,1h),4.17-4.11(m,1h),3.58-3.41(m,4h),2.98-2.94(m,2h),2.91-2.51(m,7h),1.82-1.76(m,2h),1.64-1.39(m,4h)。
化合物113
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(噁唑-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+357.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.59(s,1h),8.09-7.87(m,2h),7.61(s,1h),7.20(s,1h),4.63-4.50(m,2h),3.66-3.59(m,4h),2.92(brs,2h),2.66(s,3h),1.80-1.55(m,6h)。
化合物123
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
于环境温度下向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(100mg,0.32mmol)、1-甲基-1h-咪唑-4-甲醛(70mg,0.64mmol)和乙酸(37μl,0.64mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(203mg,0.96mmol)。搅拌16小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用2-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(84mg,收率71％)。
向在乙酸乙酯(10ml)和二氯甲烷(2ml)中的4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(125mg,0.34mmol)中加入2m的hcl/二乙醚(0.17ml,0.34mmol)。减压除去溶剂。所得固体与二乙醚一起研磨并倒出液体。干燥固体，溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(83mg,收率60％)。[m+h]+370.15。1hnmr(400mhz,d2o):8.60(d,1h),8.21(s,1h),7.98(s,1h),7.60(d,1h),7.54(s,1h),4.33(s,2h),3.74(s,3h),3.61(d,2h),3.48(d,2h),2.92(s,2h),2.67(s,3h),1.85-1.68(m,2h),1.56-1.42(m,4h)。
化合物139和179
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+360.17。1hnmr(400mhz,d2o):8.54(d,1h),7.96(s,1h),7.57(d,1h),3.98(t,1h),3.86(五重峰,1h),3.47(d,2h),3.34(d,2h),3.11(s,3h),2.86(brs,2h),2.69(s,3h),2.56-2.44(m,2h),2.27(dd,2h),1.69(d,2h),1.49(d,3h),1.31(s,1h)。
[m+h]+360.17。1hnmr(400mhz,d2o):8.35(d,1h),7.95(s,1h),7.56(d,1h),3.65(五重峰,1h),3.45(d,2h),3.33(d,3h),3.11(s,3h),2.86(brs,2h),2.69(s,3h),2.65-2.55(m,2h),2.31(q,2h),1.70(d,2h),1.52(d,3h),1.30(s,1h)。
化合物8
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(甲基磺酰)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+382.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.59(d,1h),8.00(s,1h),7.63(s,1h),3.79-3.71(m,2h),3.67-3.56(m,5h),3.11(s,3h),2.93(brs,2h),2.73(s,3h),1.79(d,2h),1.65-1.42(m,5h)。
化合物86
4-((1r,5s,9r)-3-(2-环丙基乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+344.15。1hnmr(300mhz,dmso-d6):8.73-8.60(m,2h),8.17(s,1h),8.04(s,1h),7.76-7.66(m,2h),3.58-3.47(dd,2h),3.45-3.32(m,2h),3.15-3.05(m,2h),2.92(s,2h),2.74(s,3h),2.15-1.97(m,1h),1.86-1.74(dd,2h),1.74-1.63(m,2h),1.54-1.36(m,2h),1.34-1.18(m,1h),0.72-0.59(m,1h),0.47-0.38(m,2h),0.17-0.09(m,2h)。
化合物83
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+334.10。1hnmr(300mhz,dmso-d6):8.70(d,1h),8.39(brs,1h),8.17(s,1h),8.04(s,1h),7.73(d,1h),7.70-7.66(dd,1h),3.76(t,2h),3.60-3.44(m,4h),3.35-3.26(m,5h),2.95(s,2h),2.74(s,3h),2.02-1.77(m,3h),1.55-1.26(m,3h)。
化合物144、145、146和147
1-乙氧基环丙醇的合成
向(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(17ml,84.6mmol)在甲醇(60ml)中的溶液中加入2滴12m的盐酸。反应于室温下搅拌2小时，然后于低温下减压除去溶剂，得到1-乙氧基环丙醇(6.5g,收率75％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):3.75(q,2h),3.23(brs,1h),1.21(t,3h),0.96-0.90(m,4h)。
1-乙烯基环丙醇的合成
在0℃下向乙烯基溴化镁(29.4ml,1m在四氢呋喃中,29.4mmol)中加入1-乙氧基环丙醇(1.5g,14.7mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，15分钟加完。反应于室温下搅拌2小时，然后于回流下搅拌3小时，然后冷却至室温并用水淬灭。混合物用二乙醚稀释，然后通过硅藻土过滤。分离各相并用二乙醚萃取水相。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤并在低温下减压除去溶剂，得到1-乙烯基环丙醇(1g,收率81％)。以粗物质用于随后的步骤中。1hnmr(300mhz,cdcl3):5.68-5.52(m,1h),5.28(d,1h),5.05(d,1h),0.80-0.70(m,4h)。
4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺、4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺、4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺的合成
0℃下向1-乙烯基环丙醇(1g,11.9mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中用溴化氢气体鼓泡2分钟。将反应于0℃下搅拌5分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。用硫酸镁干燥有机层并过滤。产物以在二氯甲烷中的溶液保存。
向2-甲基环丁酮(63ml,0.091m在二氯甲烷中,5.77mmol)的溶液中加入4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(450mg,1.44mmol)、异丙醇钛(iv)(0.86ml,2.89mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.07g,5.05mmol)和乙酸(0.16ml,2.89mmol)。将反应于室温下搅拌16小时，然后加入2-甲基环丁酮(30ml,0.091m在二氯甲烷中,2.73mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.07g,5.05mmol)。反应于室温下搅拌5小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并通过硅藻土过滤。分离各相并用二氯甲烷萃取水相。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗物质通过c18反相色谱法纯化，然后通过手性sfc分离对映体，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(75.4mg,收率15％)；[m+h]+344.24、4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(9.3mg,收率2％)；[m+h]+344.24、4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(11.3mg,收率2％)；[m+h]+344.24和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(82.2mg,收率17％)；[m+h]+344.24。非对映体构型通过1hnmr确定，对映体构型任意指定。
化合物144
4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(75.4mg,0.22mmol)在乙酸乙酯(0.3ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(0.17ml,0.33mmol)并将混合物于室温下搅拌15分钟。减压除去溶剂，然后将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(72.2mg,收率87％)。[m+h]+344.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.08(s,1h),7.72(d,1h),3.64-3.56(d,1h),3.53-3.46(d,1h),3.43-3.25(m,3h),2.92(brs,2h),2.76(s,3h),2.71-2.58(m,1h),2.19-1.90(m,3h),1.78(d,2h),1.58(d,3h),1.40-1.23(m,2h),1.07(d,3h)。
化合物145
4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(9.3mg,0.03mmol)在乙酸乙酯(0.10ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(20μl,0.04mmol)并将混合物于室温下搅拌15分钟。减压除去溶剂，然后将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((1s,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(5.3mg,收率52％)。[m+h]+344.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.67(brs,1h),8.14(s,1h),7.79(d,1h),3.78-3.65(m,1h),3.61-3.36(m,4h),2.97(s,1h),2.89(s,1h),2.77(s,3h),2.74-2.62(m,1h),2.54-2.34(m,1h),2.23-2.10(m,1h),1.94-1.77(m,3h),1.70-1.44(m,4h),1.44-1.32(t,1h),1.22(d,3h)。
化合物146
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(11.3mg,0.03mmol)在乙酸乙酯(0.1ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(25μl,0.05mmol)并将混合物于室温下搅拌15分钟。减压除去溶剂，然后将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2s)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(6.5mg,收率52％)。[m+h]+344.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.67(brs,1h),8.14(s,1h),7.79(d,1h),3.78-3.65(m,1h),3.61-3.36(m,4h),2.97(s,1h),2.89(s,1h),2.77(s,3h),2.74-2.62(m,1h),2.54-2.34(m,1h),2.23-2.10(m,1h),1.94-1.77(m,3h),1.70-1.44(m,4h),1.44-1.32(t,1h),1.22(d,3h)。
化合物147
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(82.2mg,0.24mmol)在乙酸乙酯(0.3ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(0.18ml,0.36mmol)并将混合物于室温下搅拌15分钟。减压除去溶剂，然后将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,2r)-2-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(89.5mg,收率98％)。[m+h]+344.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.08(s,1h),7.72(d,1h),3.64-3.56(d,1h),3.53-3.46(d,1h),3.43-3.25(m,3h),2.92(brs,2h),2.76(s,3h),2.71-2.58(m,1h),2.19-1.90(m,3h),1.78(d,2h),1.58(d,3h),1.40-1.23(m,2h),1.07(d,3h)。
化合物118
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(600mg,1.92mmol)在二氯甲烷(12ml)中的悬浮液中加入2-戊酮(0.31ml,2.89mmol)、乙酸(0.22ml,3.85mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g,5.77mmol)。将反应于室温下搅拌20小时，然后加入2-戊酮(0.31ml,2.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g,5.77mmol)。将反应于室温下搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离有机物，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗物质通过c18反相色谱法纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(220mg,收率33％)。通过手性超临界流体色谱法分离混合物(220mg)，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(70.3mg,收率11％)；[m+h]+346.23和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(67mg,收率10％)；[m+h]+346.23。对映体的立体化学任意指定。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(20mg,0.06mmol)/乙酸乙酯(1ml)中加入2m的hcl/二乙醚(44μl,0.09mmol)。10分钟后，减压除去溶剂。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(13.86mg,收率63％)；[m+h]+346.16。1hnmr(300mhz,d2o):8.57(d,1h),7.98(s,1h),7.60(d,1h),3.56(d,2h),3.43-3.30(t,2h),3.30-3.14(m,1h),2.90(s,2h),2.74(s,3h),1.86-1.08(m,13h),0.79(t,3h)。
化合物137
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+346.23。1hnmr(300mhz,d2o):8.63(d,1h),8.06(s,1h),7.69(d,1h),3.59(d,2h),3.45-3.34(t,2h).3.32-3.19(m,1h),2.93(s,2h),2.77(s,3h),1.86-1.13(m,13h),0.82(t,3h)。
化合物134
4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-戊烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+346.23。1hnmr(300mhz,d2o):8.64(d,1h),8.08(s,1h),7.72(d,1h),3.58(d,2h),3.45-3.33(t,2h),3.32-3.18(m,1h),2.93(s,2h),2.76(s,3h),1.85-1.11(m,13h),0.81(t,3h)。
化合物121
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+370.15。1hnmr(300mhz,dmso-d6):9.65(brs,1h),9.23(s,1h),8.69(s,1h),8.19(s,1h),8.04(s,1h),7.78-7.65(m,2h),4.51(s,3h),3.97(s,3h),3.70-3.58(m,2h),3.55-3.41(m,2h),2.96(s,1h),2.72(s,4h),2.33-2.19(m,1h),1.87-1.63(m,2h),1.51-1.35(m,2h),1.26-1.13(m,1h)。
化合物158
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(s)-2-羟基磺酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(250mg,0.80mmol)在二氯甲烷(6ml)中的悬浮液中加入2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-酮(170mg,1.20mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(510mg,2.41mmol)和乙酸(92μl,1.60mmol)。将反应于室温下搅拌16小时，然后加入2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-酮(100mg,0.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(510mg,2.41mmol)。将反应于室温下搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离各层并用二氯甲烷萃取水相。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗物质通过c18反相色谱法、然后通过制备hplc纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(60mg,收率19％)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(60mg,0.15mmol)在乙酸乙酯(0.5ml)中的溶液中加入l-(-)-苹果酸(20.5mg,0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐(77.7mg,收率97％)。[m+h]+400.16。1hnmr(300mhz,d2o):8.59(d,1h),7.99(s,1h),7.61(d,1h),4.42(s,2h),4.30(s,2h),4.26-4.20(m,1h),3.61-3.53(m,2h),3.49-3.41(d,2h),3.14-3.02(m,1h),2.91(brs,2h),2.74(s,3h),2.71-2.63(dd,1h),2.53-2.42(dd,1h),2.23-2.17(m,2h),2.08-1.99(m,2h),1.82-1.71(m,2h),1.63-1.36(m,8h)。
化合物12和10
4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+386.22。1hnmr(300mhz,d2o):8.57(d,1h),7.98(s,1h),7.60(d,1h),4.49-4.39(m,2h),3.52-3.47(m,3h),3.31-3.16(m,1h),2.89(s,2h),2.72(s,3h),2.68-2.55(m,2h),1.90-1.31(m,13h)。
[m+h]+386.22。1hnmr(300mhz,d2o):8.58(d,1h),7.99(s,1h),7.62(d,1h),4.50-4.43(m,2h),3.58-3.38(m,5h),2.89(s,2h),2.71(s,3h),2.07-1.97(dd,2h),1.90-1.78(m,4h),1.75-1.62(m,4h),1.56-1.48(m,3h),1.31(s,1h)。
化合物115
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+357.06。1hnmr(400mhz,d2o):8.57(d,1h),8.19(s,1h),7.96(s,1h),7.59(s,1h),7.34(s,1h),4.43(s,2h),3.49-3.56(m,4h),2.89(s,2h),2.66(s,3h),1.39-1.75(m,6h)。
化合物131和130
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1r,3r)-3-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((1s,3s)-3-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+344.18。1hnmr(400mhz,d2o):8.60(dd,1h),8.02(s,1h),7.65(dd,1h),3.78-3.89(m,1h),3.32-3.49(m,4h),2.89(s,2h),2.74(s,3h),2.26-2.45(m,3h),1.73-1.90(m,4h),1.54(d,3h),1.30(s,1h),1.03(d,3h)。
[m+h]+344.18。1hnmr(400mhz,d2o):8.63(d,1h),8.08(s,1h),7.73(d,1h),3.34-3.57(m,5h),2.89(s,2h),2.73(s,3h),2.27-2.35(m,2h),1.91-2.06(m,1h),1.74-1.84(m,4h),1.50-1.60(m,3h),1.35(s,1h),0.97(d,3h)。
化合物106
(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下向3-苯基双环[1.1.1]戊烷羧酸(2.00g,10.6mmol)、三乙胺(1.48ml,10.6mmol)和叔-丁醇(30ml)的混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.28ml,10.6mmol)并搅拌6小时。将混合物于回流下加热24小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯和叔-丁基甲基醚的1:1混合物(～50ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯洗涤水相，合并有机物并用mgso4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.73g,收率99％)。1hnmr(cdcl3；300mhz):7.35-7.15(m,5h),4.98(s,1h),2.27(s,6h),1.46(s,9h)。
3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-胺的合成
于室温下向(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.73g,10.5mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中加入4m的hcl/二噁烷(15ml,60.0mmol)并让在室温下搅拌20小时。减压浓缩所得白色悬浮液至其原始体积的～1/3，过滤并用二乙醚洗涤白色固体。将该白色固体加到饱和碳酸钾溶液中，然后用乙酸乙酯萃取水相(×2)，减压除去溶剂并将残余物与甲苯共沸，得到3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1.25g,收率74％)。1hnmr(cdcl3；300mhz):7.38-7.15(m,5h),2.11(s,6h).1.76(s,br2h)。
3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷的合成
采用dean-stark分水器将3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1.25g,7.9mmol)、多聚甲醛(0.59g,19.6mmol)、乙二醇(0.53ml,9.4mmol)和甲苯(30ml)的混合物于回流下加热以除去水。3小时后，加入另外的多聚甲醛(0.15g,4.9mmol)、乙二醇(0.13ml,2.3mmol)，每3小时重复此操作，直至反应进行完全。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，然后浓缩，得到3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(2.04g)。1hnmr(cdcl3；300mhz)7.35-7.15(m,5h),4.59(s,4h),3.38(s,4h),2.20(s,6h)。
(1r,5s)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
向冷却至0℃的3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(2.04g,7.85mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(1.67ml,23.55mmol)，～5分钟加完，然后加入环己酮(0.77g,7.85mmol)/甲醇(5ml)并将混合物再搅拌～5分钟，然后移开冰/水浴。允许反应混合物温热至室温并再搅拌20小时。混合物用浓氨水碱化并用乙酸乙酯萃取浑浊的含水混合物(×3)。合并有机级分，用盐水洗涤，减压浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在4m的hcl(aq)(20ml)中并于50℃下加热3小时。冷却混合物，用浓氨水碱化并用乙酸乙酯萃取浑浊的含水混合物(×3)。合并有机级分，用盐水洗涤，减压浓缩并与甲苯共沸。通过硅胶柱色谱法纯化，用0-5％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，产生(1r,5s)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(317mg,两步收率14％)；[m+h]+282.17。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
向冷却至-78℃的(1r,5s)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(271mg,0.96mmol)和4-碘-2-氯吡啶(299mg,1.25mmol)在二乙醚(13.5ml)中的混合物中加入正-丁基锂(0.5ml,在己烷中的2.3m溶液,1.15mmol)，～10分钟加完。将混合物搅拌15分钟，移走冷却浴并允许混合物温热至室温。用水淬灭混合物，减压除去有机物并用乙酸乙酯萃取含水残余物(×2)。合并的有机物用mgso4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到黄色固体。将该物质与从(1r,5s)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(48mg,0.17mmol)开始的试验反应得到的粗物质合并，通过硅胶柱色谱法纯化，用0-15％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(273mg,收率63％)；[m+h]+282.17。
(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
于0℃下向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(270mg,0.68mmol)在n,n二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液中加入氢化钠(55mg,在油中的60％分散体,1.36mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后一次性加入碘甲烷(47μl,0.75mmol)并再搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和庚烷(1:4)并用水洗涤混合物(×3)。用乙酸乙酯萃取水相，合并的有机物用水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物与甲苯共沸，然后通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(241mg,收率86)；[m+h]+408.00。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(241mg,0.59mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(33mg,0.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54mg,0.06mmol)并加热至60℃。加入氰化锌(138mg,1.18mmol)并将混合物加热至120℃保持2.5小时，然后让其冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物(×3)。合并有机物，减压浓缩并与甲苯共沸。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(157mg,收率67％)；[m+h]+399.00。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈在叔-丁醇中的溶液中加入氢氧化钾并将混合物于回流下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，然后使用c18反相色谱法纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(15mg,0.04mmol)在乙酸乙酯(3ml)和二氯甲烷(0.1ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(20μl,0.04mmol)。减压浓缩混合物，与二乙醚一起研磨，除去上清液并减压浓缩残余物。将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(15mg,收率92％)；[m+h]+418.28。hnmr(d6-dmso；300mhz):9.32(s,br1h),8.74-8.65(m,1h),8.14-8.22(m,1h),8.06(s,br1h),7.84-7.63(m,2h),7.38-7.22(m,5h),3.32-3.55(m,3h),2.96-3.05(m,2h),2.92-2.55(m,5h),2.38(s,4h),1.79-1.74(m,4h),1.53-1.25(m,3h)。
化合物119
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲哚-2-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(s)-2-羟基磺酸盐
[m+h]+305.3；1hnmr(400mhz,d6-dmso):10.87(s,1h),8.63(d,1h),8.14(s,1h),8.01(s,1h),7.68(s,1h),7.63(d,1h),7.41(d,1h),7.29(d,1h),7.00-6.85(m,2h),6.25(s,1h),4.20(s,2h),3.53(s,3h),2.90-2.25(m,13h),1.72-1.58(m,2h),1.51-1.37(m,2h),1.22-1.10(m,1h)。
化合物127
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(250mg,0.80mmol)在二氯甲烷(11ml)中的悬浮液中加入四氢-2h-吡喃-4-甲醛(229mg,2.00mmol)和乙酸(0.09ml,0.16mmol)。将反应于环境温度下搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(509mg,2.40mmol)并将混合物于环境温度下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物并减压浓缩有机物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-3％的甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物浆化于乙腈中并过滤，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(108mg,收率39％)。
于室温下向在乙酸乙酯(40ml)和二氯甲烷(10ml)中的4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(108mg,0.29mmol)中加入2m的盐酸/二乙醚(0.17ml,0.35mmol)。减压浓缩该浑浊的混合物，与二乙醚一起研磨，除去上清液并减压浓缩残余物。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(118mg,收率100％)；[m+h]+374.11。1hnmr(300mhz,d2o):8.60(d,1h),8.01(s,1h),7.64(d,1h),3.98-3.86(m,2h),3.66-3.52(m,4h),3.47-3.30(m,2h),3.02(d,2h),2.90(brs,2h),2.74(s,3h),2.33-2.11(m,1h),1.91-1.78(m,2h),1.65-1.23(m,8h)。
化合物153
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((5-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(400mg,1.28mmol)和2-甲基咪唑-4-甲醛(282mg,2.56mmol)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液中加入乙酸(0.18ml,3.20mmol)并将反应混合物搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(816mg,3.84mmol)并将反应于室温下搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过c18反相柱色谱法和制备hplc纯化，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((5-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(64mg,收率14％)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((5-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(64mg,0.17mmol)/乙酸乙酯(6ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.20ml,0.40mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩混合物，将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((5-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(47mg,收率67％)；[m+h]+370.20。1hnmr(300mhz,meod):8.74(d,1h),8.19(s,1h),7.80(s,1h),7.07(dd,1h),4.50(s,2h),3.86(q,4h),3.02(s,2h),2.85(s,3h),2.69(s,3h),2.12-1.88(m,3h),1.79-1.61(m,2h),1.57-1.44(m,1h)。
化合物99
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-咪唑-2-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+382.18。1hnmr(300mhz,d2o):8.58(brs,1h),7.98(s,1h),7.61(brs,1h),7.31(s,2h),4.16(s,2h),3.25-3.15(m,4h),2.76(s,2h),2.68(s,3h),2.07-1.79(m,1h),1.71(brd,2h),1.61-1.40(m,2h),1.36-1.20(m,1h)。
化合物80
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+389.11。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.70(d,1h),8.26-8.09(m,2h),8.02(s,1h),7.73(d,1h),7.69(dd,1h),4.29(t,2h),3.73(dd,2h),3.66-3.56(m,4h),3.45(t,2h),3.31-3.24(m,2h),2.97(brs,2h),2.74(s,3h),1.94-1.76(m,3h),1.55-1.39(m,2h),1.37-1.26(m,1h)。
化合物85
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+373.19。1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.69(d,2h),8.17(s,1h),8.04(s,1h),7.72(brs,1h),7.69(dd,1h),6.81(brs,1h),3.76(d,2h),3.48-3.36(m,6h),3.32-3.23(m,4h),2.96(s,2h),2.74(s,3h),1.98-1.75(m,3h),1.55-1.40(m,2h),1.36-1.23(m,1h)。
化合物76
4-((1r,5s,9r)-3-异丙基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+318.11。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.69(d,1h),8.66(brs,1h),8.19(s,1h),8.04(s,1h),7.75(s,1h),7.70(dd,1h),3.48-3.34(m,5h),2.95(brs,2h),2.74(s,3h),2.24-2.01(m,1h),1.86-1.75(m,2h),1.47-1.13(m,9h)。
化合物74
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+346.14。1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.47(brs,1h),8.70(d,1h),8.19(brs,1h),8.05(s,1h),7.80-7.67(m,2h),4.18(dd,1h),4.05-3.80(m,3h),3.65-3.30(m,5h),2.97(s,2h),2.75(s,3h),2.36-2.09(m,3h),1.89-1.73(m,2h),1.49-1.18(m,3h)。
化合物84
4-((1r,5s,9r)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺二盐酸盐的合成
将3-((1r,5s,9r)-9-(2-氨基甲酰吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(256mg,0.59mmol)与2m的盐酸/二乙醚(20ml)一起搅拌18小时。倒出溶剂并将残余物减压干燥，得到4-((1r,5s,9r)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺二盐酸盐(320mg)；[m+h]+331.19。
4-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺二盐酸盐(130mg,0.32mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.28ml,1.6mmol)，然后加入乙酰氯(0.02ml,0.36mmol)。45分钟后，用水淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×2)。合并的有机萃取物用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过c18反相色谱法和制备hplc纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(56mg,收率47％)。
向4-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(56mg,0.15mmol)/乙酸乙酯(15ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.15ml,0.30mmol)。减压除去溶剂。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(49mg,收率80％)；[m+h]+373.19。1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.57(brs,1h),8.69(d,1h),8.17(brs,1h),8.05(s,1h),7.76-7.64(m,2h),4.29(t,1h),4.25-4.06(m,2h),4.00(t,1h),3.67-3.55(m,2h),3.37-3.24(m,2h),2.00(brs,2h),2.73(s,3h),2.94-1,97(m,1h),1.85-1.70(m,5h),1.50-1.36(m,2h),1.33-1.06(m,2h)。
化合物79和78
(s)-四氢呋喃-3-基三氟甲磺酸盐的合成
于氩气和-78℃下向二异丙基乙胺(0.74ml,4.26mmol)/二氯甲烷(10ml)中加入三氟甲磺酸酐(0.65ml,3.85mmol)。5分钟后，加入(s)-四氢呋喃-3-醇(250mg,2.84mmol)。将反应于-78℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液(×2)、盐水(×1)洗涤反应混合物，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩至最小体积，得到(s)-四氢呋喃-3-基三氟甲磺酸盐(认为是定量)。1hnmr(400mhz,cdcl3):5.52(s,1h),4.10(d,1h),4.02-3.89(m,3h),2.33-2.22(m,2h)。
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(250mg,0.80mmol)/乙腈(20ml)中加入二异丙基乙胺(0.56ml,3.20mmol)，然后加入(s)-四氢呋喃-3-基三氟甲磺酸盐(568mg,2.84mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将反应于室温下搅拌过夜。将反应倒入1m的盐酸中，用二氯甲烷稀释并分离各相。二氯甲烷相用1m盐酸再萃取。合并酸性相，用二氯甲烷洗涤，然后用浓氨水碱化。用二氯甲烷萃取混合物(×3)。合并二氯甲烷相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱。通过手性制备hplc分离对映体。分离后，进一步通过c18反相色谱法纯化对映体，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(48mg,收率17％)和4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(48mg,收率17％)。
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(48mg,0.14mmol)/乙酸乙酯(10ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.08ml,0.15mmol)。10分钟后，减压除去溶剂。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(50mg,收率94％)；[m+h]+346.14。1hnmr(400mhz,d2o):8.57-8.55(m,1h),7.98(s,1h),7.62-7.59(m,1h),4.11-4.07(m,1h),4.02-3.94(m,2h),3.77-3.72(m,1h),3.60-3.54(m,1h),3.51-3.39(m,4h),2.90-2.87(m,2h),2.71(s,3h),2.34-2.27(m,1h),2.15-2.08(m,1h),1.73-1.68(m,2h),1.51-1.47(m,3h),1.36-1.31(m,1h)。
向4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(48mg,0.14mmol)/乙酸乙酯(10ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.08ml,0.15mmol)。10分钟后，减压除去溶剂。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(50mg,收率94％)；[m+h]+346.14。1hnmr(400mhz,d2o):8.57-8.55(m,1h),7.98(s,1h),7.62-7.59(m,1h),4.11-4.07(m,1h),4.02-3.94(m,2h),3.77-3.72(m,1h),3.60-3.54(m,1h),3.51-3.39(m,4h),2.90-2.87(m,2h),2.71(s,3h),2.34-2.27(m,1h),2.15-2.08(m,1h),1.73-1.68(m,2h),1.51-1.47(m,3h),1.36-1.31(m,1h)。
化合物82
4-((1r,5s,9r)-3-(3,3-二氟环丁基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+366.20。1hnmr(300mhz,d2o):8.63(s,1h),8.07(brs,1h),7.71(brs,1h),3.94-3.71(m,1h),3.67-3.41(m,4h),3.13-2.86(m,6h),2.74(s,3h),1.86-1.71(m,2h),1.66-1.47(m,3h),1.43-1.31(m,1h)。
化合物100
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-吡唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+356.19。1hnmr(300mhz,d2o):8.66(brs,1h),8.11(s,1h),7.78(brs,1h),7.71(s,1h),6.52(s,1h),4.32(s,2h),3.64(d,2h),3.47(d,2h),2.89(s,2h),2.60(s,3h),1.86-1.71(m,2h),1.65-1.41(m,4h)。
化合物103
3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷的合成
向在冰浴中冷却的双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和氯化铵(5.5g,45.9mmol)及二氯甲烷(15ml)的1:1混合物中加入25m的氢氧化钠(4ml)。将混合物温热至环境温度，除去二氯甲烷并用水洗涤。合并的含水级分用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷级分，然后用水洗涤并减压浓缩，得到双环[1.1.1]戊烷-1-胺(10.46g,在二氯甲烷中的22.5重量/重量％溶液,28.3mmol)。加入甲苯(40ml)、多聚甲醛(2.1g,70.8mmol)和乙二醇(1.9ml,34.0mmol)并将混合物于环境温度下搅拌10分钟，然后用dean-stark分水器于回流下加热3小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用盐水洗涤并减压浓缩，得到3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(4.3g,收率74％)；1hnmr(300mhz,cdcl3):4.49(s,4h),3.77(s,4h),2.38(s,1h),1.90(s,6h)。
(1r,5s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的合成
于0℃下向3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5,3-二氧氮杂环庚烷(4.28g,25.3mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入乙酰氯(5.04ml,25.3mmol)，然后加入环己酮(2.62ml,76mmol)/甲醇(10ml)；将混合物再搅拌15分钟，然后允许反应混合物温热至室温并再搅拌20小时。用浓氨水碱化混合物并用乙酸乙酯萃取浑浊的含水混合物(×4)，合并的有机级分用盐水洗涤，减压浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶解在4m的盐酸(aq)(30ml)中并于50℃下加热3小时。冷却混合物，用浓氨水碱化并用乙酸乙酯萃取浑浊的含水混合物(×3)，用硫酸镁干燥，减压浓缩并与甲苯共沸。残余物通过柱色谱法纯化，用0.5-2％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(0.90g,两步收率21％)；[m+h]+206.18。
(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
于氩气下向(1r,5s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(0.71g,3.46mmol)/二乙醚(35ml)中加入2-氯-4-碘吡啶(1.08g,4.50mmol)。将反应冷却至-78℃并缓慢加入正-丁基锂(1.80ml,2.3m在己烷中,4.16mmol)。加入完成后，允许反应温热至0℃并用水淬灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物(×3)。合并有机相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥并减压浓缩。将残余物与对(1r,5s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(50mg,0.24mmol)的试验批次合并。物质通过c18反相色谱法纯化，得到(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.25g,收率20％)[m+h]+319.12及以下的混合物：(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.98g)；[m+h]+319.10。
(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(0.98g,3.07mmol)中加入氢化钠(0.25g,在油中的60％分散体,6.15mmol)，然后加入碘甲烷(0.23ml,3.69mmol)，用水冷却。允许反应温热至室温并搅拌1.5小时。将反应冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并有机相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(0.87g,两步收率90％)；[m+h]+333.16。
4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈和4-((1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈的合成
于氩气氛下向在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(2-氯吡啶-4-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(0.87g,2.62mmol)中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.24g,0.26mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.15g,0.26mmol)。将反应加热至60℃，然后加入氰化锌(0.62g,5.24mmol)。将反应加热至120℃保持1.5小时。将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取滤液(×3)。合并有机相，洗涤(水/盐水×3)，用mgso4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10-20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈和4-((1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈(0.93g)；[m+h]+324.20。
4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶甲腈/叔-丁醇中加入氢氧化钾并将反应加热至回流保持30分钟。将反应冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并有机相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱。
4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(84mg,0.25mmol)/乙酸乙酯(10ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.15ml,0.30mmol)。10分钟后，减压除去溶剂。固体与二乙醚一起研磨并倒出液体，然后真空干燥。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到4-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(99mg,收率100％)；[m+h]+342.24。1hnmr(300mhz,d2o):8.67(s,1h),8.11(s,1h),7.76(s,1h),3.56-3.39(m,4h),2.95(s,2h),2.78(s,3h),2.71(s,1h),2.07(s,6h),1.85-1.70(m,2h),1.66-1.46(m,3h),1.44-1.32(m,1h)。
化合物15
4-((1r,5s,9r)-3-((4-氟四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+392.23。1hnmr(300mhz,d2o):8.59(d,1h),8.03(s,1h),7.67(d,1h),3.81-3.54(m,8h),3.40(d,2h),2.89(s,2h),2.72(s,3h),1.96-1.66(m,6h),1.65-1.30(m,4h)。
化合物18
4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h+]392.16。1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.70(d,1h),8.58(brs,1h),8.18(s,1h),8.03(s,1h),7.74(s,1h),7.70(d,1h),3.55-3.41(m,5h),2.93(brs,3h),2.74(s,3h),2.26-2.19(m,2h),1.98-1.88(m,3h),1.83-1.74(m,2h),1.48-1.22(m,4h)。
化合物7
4-((1r,5s,9r)-3-(4,4-二氟环己基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+394.22；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.77(brs,1h),8.70(d,1h),8.20(s,1h),8.05(s,1h),7.76(s,1h),7.71(dd,1h),3.64-3.43(m,4h),3.27(brs,1h),2.97(s,2h),2.75(s,3h),2.38-2.22(m,2h),2.21-2.01(m,3h),2.00-1.74(m,6h),1.51-1.16(m,3h)。
化合物13
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+400.16；1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.31(brs,1h),8.70(d,1h),8.19(s,1h),8.05(s,1h),7.75(s,1h),7.70(dd,1h),3.82-3.60(m,1h),3.57-3.39(m,6h),3.32-3.16(m,2h),2.95(s,2h),2.74(s,3h),2.42(t,2h),2.35-2.18(m,1h),2.11(t,2h),1.86-1.73(m,2h),1.57(dt,4h),1.50-1.31(m,2h),1.30-1.16(m,1h)。
化合物124
4-((1r,5s,9r)-3-(异噁唑-5-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+357.06；1hnmr(400mhz,d6-dmso):9.68(brs,1h),8.72(s,1h),8.67(d,1h),8.19(s,1h),8.00(s,1h),7.75(s,1h),7.65(dd,1h),6.97(s,1h),4.61(s,2h),3.50(s,4h),2.97(s,2h),2.60(s,3h),2.23-2.03(m,1h),1.88-1.64(m,2h),1.49-1.19(m,3h)。
化合物94和93
4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+356.19；1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.68(d,1h),8.47(brs,1h),8.18(d,1h),8.02(s,1h),7.74(d,1h),7.68(dd,1h),3.78(q,1h),3.40(d,4h),2.90(s,2h),2.73(s,3h),2.43-2.31(m,1h),2.08-1.90(m,1h),1.82-1.64(m,4h),1.46-1.15(m,6h),0.84(六重峰,1h),0.46(q,1h)。
[m+h]+356.12；1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.68(d,1h),8.23-8.06(m,2h),8.01(brs,1h),7.76-7.71(m,1h),7.68(dd,1h),3.53-3.46(m,2h),3.43-3.34(m,2h),3.27-3.17(m,1h),2.90(brs,2h),2.73(s,3h),2.24-2.09(m,3h),2.06-1.88(m,1h),1.83-1.74(m,2h),1.49-1.09(m,6h),0.40-0.29(m,1h),0.21-0.15(m,1h)。
化合物105
4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-新戊基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐
[m+h]+346.35；1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.70(d,1h),8.19(s,1h),8.03(s,1h),7.74(s,1h),7.67(dd,1h),7.30-7.12(brs,1h),3.72(dd,2h),3.46(t,2h),3.05(d,2h),2.95(s,2h),2.74(s,3h),2.00-1.88(m,2h),1.83-1.64(m,1h),1.51-1.33(m,3h),1.10(s,9h)。
化合物104和102
4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐和4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(143mg,0.46mmol)和(1r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(79mg,0.72mmol)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液中加入乙酸(0.06ml,0.95mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(306mg,1.44mmol)。反应于室温下搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过手性制备hplc分离非对映体，然后通过c18反相色谱法纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(85mg,收率50％)和4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(15mg,收率9％)。非对映体的立体化学基于空间位阻和先前的趋势来推断。
向4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(85mg,0.23mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入2m的盐酸/二乙醚(0.20ml,0.40mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后减压浓缩并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(94mg,收率100％)；[m+h]+370.35；1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.69(d,1h),8.17(s,1h),8.10-7.90(m,2h),7.72(d,1h),7.67(dd,1h),3.56-3.44(m,2h),3.38-3.25(m,2h),2.99-2.86(m,4h),2.77-2.64(m,4h),2.26-2.12(m,2h),1.96-1.74(m,3h),1.52-1.37(m,4h),1.35-1.21(m,3h),0.63-0.53(m,1h),-0.04(q,1h)。
向4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(15mg,0.04mmol)/乙酸乙酯(10ml)中加入2m的盐酸/二乙醚(0.03ml,0.06mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后减压浓缩并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(15mg,收率90％)；[m+h]+370.35；1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.69(d,1h),8.24-8.06(m,2h),8.02(s,1h),7.73(s,1h),7.67(d,1h),3.57(d,2h),3.32(t,2h),3.09-3.00(m,2h),2.92(brs,2h),2.72(s,3h),2.13-2.01(m,1h),1.99-1.78(m,5h),1.56-1.35(m,4h),1.34-1.17(m,3h),0.32-0.24(m,1h),0.21-0.15(m,1h)。
化合物108
4-((1r,5s,9r)-3-((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
向4-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(150mg,0.48mmol)和1h-1,2,3-三唑-5-甲醛(69mg,0.72mmol)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液中加入乙酸(0.10ml,1.92mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(308mg,1.44mmol)。将反应于室温下搅拌30分钟。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过c18反相色谱法纯化，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(110mg,收率64％)。
向4-((1r,5s,9r)-3-((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺(110mg,0.31mmol)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.20ml,0.40mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后减压浓缩并将残余物冷冻干燥除去水，得到4-((1r,5s,9r)-3-((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)吡啶酰胺盐酸盐(109mg,收率89％)；[m+h]+357.13；1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.30(brs,1h),8.67(d,1h),8.24(s,1h),8.15(s,1h),8.00(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,1h),4.94(brs,1h),4.43(s,2h),3.59-3.37(m,4h),2.93(s,2h),2.55(s,3h),2.20-1.93(m,1h),1.88-1.70(m,2h),1.52-1.07(m,3h)。
化合物23
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向(1r,5s,9r)-9-(3-碘苯基)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.80g,4.85mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.56g,0.49mmol)并将混合物加热至50℃，然后加入氰化锌(0.34g,2.91mmol)。将反应混合物于110℃下加热4小时，冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用50-100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(0.63g,收率48％)；[m+h]+271.19。
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(632mg,2.19mmol)在叔-丁醇(17ml)中的溶液中加入氢氧化钾(655mg,11.67mmol)并将反应混合物于回流下加热2小时。用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、然后盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(359mg,收率57％)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(359mg,1.24mmol)在乙酸乙酯(10ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.68ml,1.36mmol)并将反应于室温下搅拌10分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(406mg,定量)；[m+h]+289.13；1hnmr(300mhz,d3-meod):8.03-7.98(m,1h),7.89(d,1h),7.70(d,1h),7.56(t,1h),3.73-3.57(m,4h),2.97(brs,2h),2.92(s,3h),2.82(s,3h),2.02-1.67(m,5h),1.63-1.48(m,1h)。
化合物75
3-((1r,5s,9r)-3-((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+356.09。1hnmr(300mhz,d2o)8.07(s,1h),7.70(s,1h),7.66(d,1h),7.54(d,1h),7.44(t,1h),4.41(s,2h),3.57(d,2h),3.44(d,2h),2.86(br,2h),2.53(s,3h),1.76-1.31(m,6h)。
化合物6
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+399.24。1hnmr(300mhz,d2o)7.74(s,1h),7.68(d,1h),7.59(d,1h),7.46(t,1h),3.70(五重峰,1h),3.55-3.42(m,6h),3.34(br,1h),3.30(br,1h),2.88(br,2h),2.68(s,3h),2.23-2.16(m,2h),2.08-2.01(m,2h),1.72-1.50(m,9h),1.36-1.30(m,1h)。
化合物122
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(200mg,0.64mmol)/二氯甲烷(10ml)中加入四氢-2h-吡喃-4-甲醛(147mg,1.29mmol)，然后加入三乙胺(0.27ml,1.93mmol)。将反应于室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(409mg,1.93mmol)和进一步的二氯甲烷(10ml)。将反应于室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷相，洗涤(盐水)，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过c18反相色谱法纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(232mg,收率97％)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(232mg,0.62mmol)/乙酸乙酯(100ml)中加入2m的hcl/二乙醚(0.34ml,0.69mmol)。10分钟后，减压除去溶剂。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(233mg,收率92％)；[m+h]+373.12。1hnmr(300mhz,d2o):7.75(s,1h),7.69(d,1h),7.60(d,1h),7.47(dd,1h),3.86(dd,2h),3.63-3.44(m,4h),3.37(t,2h),2.97(d,2h),2.89(s,2h),2.70(s,3h),2.24-2.05(m,1h),1.84-1.52(m,6h),1.49-1.21(m,4h)。
化合物129
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+369.16。1hnmr(300mhz,d2o):7.77(s,1h),7.71(d,1h),7.61(d,1h),7.49(dd,1h),3.62-3.48(m,1h),3.47-3.27(m,4h),2.89(brs,2h),2.70(s,3h),2.33-2.22(m,2h),2.22-2.11(m,2h),1.97-1.82(m,4h),1.79-1.30(m,8h)。
化合物3
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+399.24。1hnmr(300mhz,d2o):7.70(s,1h),7.63(d,1h),7.54(d,1h),7.42(dd,1h),4.36(s,2h),4.24(s,2h),4.18(dd,1h),3.50(d,2h),3.36(d,2h),3.00(brs,1h),2.85(s,2h),2.64(s,3h),2.58(d,1h),2.43(dd,1h),2.13(brd,2h),1.96(s,2h),1.72-1.24(m,10h)。
化合物1
3-((1r,5s,9r)-3-((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+421.11；1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.08(s,1h),8.03(br,1h),7.94(s,1h),7.87(d,1h),7.63(d,1h),7.51(t,1h),7.44(s,1h),3.64(d,2h),3.45-3.38(m,2h),3.13-3.07(m,6h),2.96(s,2h),2.71(s,3h),2.25-2.13(m,3h),1.86-1.69(m,5h),1.54(bs,2h),1.38-1.31(m,1h)。
化合物138
3-((1r,5s,9r)-3-(2-环丙基乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向2-环丙基乙醇(0.21g,2.41mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入氧化硅(3g)，然后加入氯铬酸吡啶(0.52g,2.41mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物通过硅塞过滤并用二氯甲烷洗脱所需的醛。收集二氯甲烷溶液，浓缩至30ml并加入3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(0.25g,0.80mmol)。然后向所得悬浮液中加入三乙胺(0.33ml,2.41mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g,2.41mmol)并将反应混合物搅拌3小时。加入浓氨水并用二氯甲烷萃取混合物(×3)。合并的有机相浓缩，并通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9r)-3-(2-环丙基乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(0.17g,收率62％)。
向3-((1r,5s,9r)-3-(2-环丙基乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(0.17g,0.50mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入2.0m的hcl/二乙醚(0.25ml,0.50mmol)，然后除去挥发物。将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-(2-环丙基乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(0.10g,55％)；[m+h]+343.19。1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.70(d,1h),7.61(d,1h),7.49(t,1h),3.63-3.42(m,4h),3.20-3.11(m,2h),2.89(br,2h),2.71(s,3h),1.80-1.50(m,4h),0.65-0.55(m,1h),0.50-0.38(m,2h),0.42-0.35(m,2h),0.05-0.00(m,2h)。
化合物154
3-((1r,5s,9r)-3-((1h-吲唑-3-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+405.12。1hnmr(300mhz,d6-dmso):9.10(br,1h),8.04-7.95(m,2h),7.88-7.77(m,2h),7.15-7.33(m,6h),7.24(t,1h),4.69(s,2h),3.77-3.55(m,4h),2.90(s,2h),2.30(s,3h),2.14-1.90(m,1h),1.88-1.69(m,2h),1.63-1.26(m,3h)。
化合物11
3-((1r,5s,9r)-3-(双环[3.1.0]己烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+355.22。1hnmr(300mhz,d2o):7.71(s,1h),7.65(d,1h),7.55(d,1h),7.43(t,1h),3.81-3.73(m,1h),3.42-3.38(m,4h),2.82(br,2h),2.66(s,3h),2.41-2.32(m,2h),1.69-1.46(m,10h),1.45-1.35(m,1h),1.30-1.19(m,1h)。
化合物64
3-((1r,5s,9r)-3-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+405.12。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.05(s,1h),7.91(s,1h),7.83(d,1h),7.80-7.71(m,2h),7.58(d,1h),7.51-7.36(m,4h),4.73(br,1h),4.24(br,1h),2.85-2.73(m,2h),2.60(s,2h),2.53-2.41(m,8h),1.80-1.66(m,2h),1.61-1.45(m,2h),1.31-1.18(m,1h)。
化合物157
3-((1r,5s,9r)-3-(3-氟丙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+335.12。1hnmr(300mhz,d2o):7.78(s,1h),7.71(d,1h),7.62(d,1h),7.50(t,1h),4.61(t,1h),4.45(t,1h),3.62(d,2h),3.51(d,2h),3.25(t,2h),2.92(brs,2h),2.72(s,3h),2.23-2.13(m,1h),2.13-2.03(m,1h),1.83-1.58(m,4h),1.50-1.38(m,2h)。
化合物16和14
3-((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐和3-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+385.23,99.66％de。1hnmr(300mhz,d2o):7.77(s,1h),7.72(d,1h),7.62(d,1h),7.50(t,1h),4.51-4.43(m,2h),3.51(s,3h),3.33-3.18(m,1h),2.92(s,2h),2.72(s,3h),2.70-2.59(m,2h),1.94-1.86(m,2h),1.79-1.29(m,11h)。
[m+h]+385.23,99.53％de。1hnmr(300mhz,d2o):7.78(s,1h),7.72(d,1h),7.62(d,1h),7.50(t,1h),4.54-4.47(m,2h),3.59-3.39(m,5h),2.94(s,2h),2.72(s,3h),2.10-2.01(m,2h),1.95-1.82(m,4h),1.75-1.49(m,8h)。
化合物148和143
3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐和3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(200mg,0.64mmol)、四氢呋喃-3-甲醛(240μl,1.28mmol)在四氢呋喃(16ml)中的悬浮液中加入三乙胺(225μl,1.61mmol)并将反应混合物于室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(408mg,1.92mmol)并将混合物于室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠的水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用1-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，然后通过手性超临界流体色谱法分离对映体。通过硅胶色谱法纯化各个对映体，用0至8％的甲醇/氨在二氯甲烷中的溶液洗脱，然后通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(57mg,收率25％)和3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(30mg,收率13％)。立体化学任意指定。
向3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(57mg,0.16mmol)在二乙醚(15ml)中的溶液中加入2m的氯化氢溶液/二乙醚(0.12ml,0.24mmol)。悬浮液于室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩，将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(48mg,收率76％)；[m+h]+359.18。1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.69(d,1h),7.58(d,1h),7.48(dd,1h),3.93(dd,1h),3.75-3.85(m,1h),3.68(dd,1h),3.40-3.64(m,5h),3.19(t,2h),2.91(s,2h),2.65-2.71(m,4h),2.10-2.20(m,1h),1.40-1.80(m,7h)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(30mg,0.08mmol)在二乙醚(8ml)中的溶液中加入2m的氯化氢溶液/二乙醚(0.06ml,0.13mmol)。悬浮液于室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩，将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(((r)-四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(29mg,收率86％)；[m+h]+359.18。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.60(s,1h),8.04-8.10(m,1h),7.79-7.88(m,2h),7.36-7.62(m,3h),3.90(dd,1h),3.62-3.72(m,3h),3.23-3.43(m,2h),3.16(s,1h),2.95(s,1h),2.64-2.78(m,5h),2.11-2.19(m,2h),1.52-1.85(m,5h),1.14-1.27(m,2h),0.97-1.01(m,1h),0.77-0.86(m,1h)。
化合物140和141
3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐和3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg,0.97mmol)、二氢-2h-吡喃-3(4)-酮(194mg,1.93mmol)在四氢呋喃(16ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.34ml,2.50mmol)并将反应混合物于室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(614mg,2.89mmol)并将混合物于室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠的水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用1-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱。通过手性超临界流体色谱法分离对映体，得到3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(81mg,收率25％)和3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(71mg,收率19％)。立体化学任意指定。
向3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(81mg,0.26mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液中加入2m的氯化氢溶液/二乙醚(124μl,0.25mmol)。悬浮液于室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩，将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9s)-9-甲氧基-3-((s)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(90mg,收率100％)；[m+h]+359.18。1hnmr(300mhz,d2o):7.78(s,1h),7.71(d,1h),7.61(d,1h),7.52(t,1h),4.15-4.20(m,1h),3.76-3.82(m,1h),3.48-3.69(m,5h),3.25-3.44(m,2h),2.93-2.98(m,2h),2.73(s,3h),2.23-2.29(m,1h),1.38-1.83(m,9h)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(71mg,0.20mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液中加入2m的氯化氢溶液/二乙醚(109μl,0.22mmol)。悬浮液于室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩，将残余物溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(78mg,收率99％)；[m+h]+359.18。1hnmr(300mhz,d2o):7.78(s,1h),7.73(d,1h),7.62(d,1h),7.50(t,1h),4.15-4.19(m,1h),3.76-3.81(m,1h),3.48-3.67(m,5h),3.25-3.44(m,2h),2.93-2.97(m,2h),2.73(s,3h),2.22-2.27(m,1h),1.40-1.43(m,9h)。
化合物149
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-((2-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+369.16。1hnmr(300mhz,meod):7.99(s,1h),7.86(d,1h),7.68(d,1h),7.59-7.62(m1h),7.53(dd,1h),7.46(s,1h),4.23-4.30(m,1h),3.44-3.48(m,2h),2.88(s,2h),2.76(s,3h),2.53(s,3h),2.14-2.26(m,1h),1.74-1.83(m,4h),1.27-1.43(m,2h),0.73-0.98(m,2h)。
化合物128
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
将3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(200mg,0.64mmol)、2-溴乙基甲基醚(134mg,0.97mmol)和碳酸钾(267mg,1.93mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液于50℃下搅拌。16小时后，将反应冷却至环境温度并用水稀释。用乙酸乙酯萃取溶液(×3)，合并的有机萃取物用水(×3)、盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(109mg,收率51％)。将此与前一批次(54mg)合并并且通过反相制备hplc纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(94mg,收率30％)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(94mg,0.28mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(210μl,0.42mmol)，真空浓缩所得悬浮液，将所得固体溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(91mg,收率87％)；[m+h]+333.07。1hnmr(300mhz,d2o)7.78(1h,s),7.70-7.75(m,1h),7.60-7.66(m,1h),7.47-7.55(m,1h),3.68-3.74(m,2h),3.58(s,4h),3.31(s,5h),2.92(brs,2h),2.73(s,3h),1.61-1.85(m,4h),1.40-1.52(m,2h)。
化合物151
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+406.18。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.03(brs,1h),7.93(s,1h),7.78(d,1h),7.58(d,1h),7.44(t,1h),7.36(brs,1h),7.14(t,2h),6.60(t,1h),6.42(d,2h),5.44(brs,1h),4.21(dd,2h),3.92(t,2h),3.53(t,2h),3.13(d,2h),2.65-2.76(m,10h),2.59(dd,1h),2.40(dd,1h),1.71-1.63(m,2h),1.61-1.45(m,2h),1.20(brs,2h)。
化合物150
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(甲基磺酰)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(150mg,0.48mmol)和hünig’s碱(0.25ml,1.45mmol)在乙腈(5ml)中的悬浮液中加入甲磺酸2-(甲基磺酰)乙酯(195mg,0.97mmol)。搅拌16小时后，加入甲磺酸2-(甲基磺酰)乙酯(54mg,0.26mmol)，然后加入n,n-二甲基甲酰胺(2ml)。4小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机萃取物然后用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体，将其与二乙醚一起研磨，并干燥。产物通过制备hplc进一步纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(甲基磺酰)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(28mg,收率15％)。
向甲氧基-3-(2-(甲基磺酰)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(28mg,0.07mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(50μl,0.10mmol)，将所得悬浮液于室温下搅拌30分钟，真空浓缩，将所得固体溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(甲基磺酰)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(23mg,收率74％)；[m+h]+381.12。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.58(brs,1h),8.07(s,1h),7.94(s,1h),7.90-7.77(m,1h),7.64(d,1h),7.55-7.39(m,2h),3.88-3.72(m,2h),3.70-3.58(m,2h),3.57-3.42(m,4h),3.12(s,3h),2.98(brs,3h),2.73-2.63(m,3h),1.90-1.71(m,2h),1.63-1.44(m,2h),1.41-1.20(m,1h)。
化合物133
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐的合成
向在冰浴中冷却的2-氧杂-螺[3,3]庚烷-6-醇(150mg,1.31mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入dess-martin高碘烷(557mg,1.31mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤，并加入3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(204mg,0.66mmol)和乙酸(0.08ml,1.32mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(418mg,1.97mmol)并将反应混合物搅拌16小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取(×2)，合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-8％的甲醇/二氯甲烷洗脱，在异丙醇中重结晶，滤液经由制备hplc再纯化并合并，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(100mg,收率41％)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(100mg,0.27mmol)在乙酸乙酯(8ml)中的溶液中加入l-苹果酸(36mg,0.27mmol)并将反应混合物搅拌20分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐(131mg,收率96％)；[m+h]+371.14；1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.69(d,1h),7.59(d,1h),7.48(t,1h),4.67(s,2h),3.59(s,2h),4.26-4.21(m,1h),3.62-3.54(m,1h),3.48-3.28(m,4h),2.91-2.88(m,2h),2.70(s,3h),2.68-2.47(m,6h),1.71-1.57(m,5h),1.34-1.30(m,1h)。
化合物155
3-((1r,5s,9r)-3-(丁-3-炔-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(150mg,0.48mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入4-溴-1-丁炔(0.09ml,0.97mmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)。将反应混合物加热至60℃并在三小时后加入另外的4-溴-1-丁炔(0.09ml,0.97mmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)。于60℃下再两小时后，将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相(×2)，合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-(丁-3-炔-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(122mg,收率77％)；[m+h]+327.21。
3-((1r,5s,9r)-3-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-(but-3-yn-1-yl)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(122mg,0.37mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)和水(0.4ml)的溶液中加入五水硫酸铜(5mg,0.02mmol)、抗坏血酸钠(30mg,0.15mmol)和叠氮化钠(73mg,1.12mmol)。反应混合物在微波反应器中于120℃下加热5小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相，合并的有机相用水(×2)、盐水(×2)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％的nh3/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，然后通过反相色谱法(c18)纯化，然后通过制备hplc纯化，得到3-((1r,5s,9r)-3-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(51mg,收率37％)。
向-((1r,5s,9r)-3-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(51mg,0.14mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的悬浮液中加入2m的盐酸/二乙醚(0.08ml,0.15mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。减压浓缩混合物并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-3-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(48mg,收率86％)；[m+h]+370.15；1hnmr(300mhz,d2o):7.79(s,1h),7.76-7.71(m,2h),7.64(d,1h),7.53(t,1h),3.71-3.57(m,4h),3.45-3.40(m,2h),3.23-3.17(m,2h),2.97-2.94(m,2h),2.74(s,3h),1.85-1.43(m,6h)。
化合物156和152
3-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐和3((1r,5s,9r)-3-((1r,3s,5s)-双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+369.16；1hnmr(300mhz,d2o):7.75(s,1h),7.65-7.72(m,1h),7.57-7.63(m,1h),7.42-7.52(m,1h),3.40-3.58(m,4h),3.05(d,2h),2.75-2.92(m,2h),2.69(s,3h),1.37-1.98(m,11h),1.19(d,2h),0.15-0.28(m,1h),0.05-0.11(m,1h)。
[m+h]+369.16；1hnmr(300mhz,d2o):7.76(s,1h),7.69-7.78(m,1h),7.59-7.67(m,1h),7.46-7.54(m,1h),3.41-3.55(m,4h),2.96(d,2h),2.89(s,2h),2.71(s,3h),2.55-2.71(m,1h),2.12-2.18(m,2h),1.60-1.85(m,4h),1.39-1.53(m,2h),1.20-1.38(m,4h),0.50-0.60(m,1h),0.13-0.22(m,1h)。
化合物9
3-((1r,5s,9r)-3-(4,4-二氟环己基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+393.15；1hnmr(300mhz,d2o):7.74(s,1h),7.67(d,1h),7.58(d,1h),7.45(dd,1h),3.57(d,2h),3.49(d,2h),3.17-3.25(m,1h),2.91(s,2h),2.69(s,3h),2.05-2.18(m,4h),1.66-1.84(m,6h),1.40-1.61(m,3h),1.28-1.38(m,1h)。
化合物17
3-((1r,5s,9r)-3-((1r,3r,5s)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+391.17。1hnmr(400mhz,d6-dmso):8.65(brs,1h),8.08(s,1h),7.92(s,1h),7.86(d,1h),7.61(d,1h),7.49(t,1h),7.43(s,1h),3.85-3.74(m,1h),3.52-3.41(m,5h),2.92(s,2h),2.70(s,3h),2.54-2.48(m,1h),2.25-2.18(m,2h),2.02-1.88(m,3h),1.77-1.70(m,2h),1.52-1.40(m,2h),1.28-1.20(m,1h)。
化合物19和20
3-((1r,5s,9s)-3-((s)-1-(1h-咪唑-5-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐和3-((1r,5s,9r)-3-((r)-1-(1h-咪唑-5-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+369.23。1hnmr(300mhz,d2o):8.68-8.65(m,1h),7.78-7.66(m,3h),7.57-7.53(m,1h),7.47-7.42(m,1h),3.54-3.44(m,4h),2.92-2.89(m,2h),2.49(s,3h),1.77-1.37(m,10h)。
[m+h]+369.23。1hnmr(300mhz,d2o):8.36-8.32(m,1h),7.69-7.62(m,3h),7.51(d,1h),7.44(t,1h),3.57-3.44(m,4h),2.87(brs,2h),2.46(s,3h),1.74-1.36(m,10h)。
化合物63
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
将3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(175mg,0.56mmol)、甲磺酸2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙酯(294mg,1.41mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.39ml,2.24mmol)在乙腈(15ml)中的混合物于50℃下加热16小时。反应在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备hplc纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(25mg,收率12％)。
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(25mg,0.06mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物中加入2m的盐酸/二乙醚(0.05ml,0.10mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后减压浓缩并将残余物冷冻干燥除去水，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(25mg,收率93％)；[m+h]+387.14；1hnmr(300mhz,d2o):7.79(s,1h),7.73(d,1h),7.64(d,1h),7.51(t,1h),3.75(d,2h),3.59-3.44(m,6h),3.40-3.25(m,4h),2.93(s,2h),2.74(s,3h),1.86-1.69(m,4h),1.56-1.34(m,2h)。
化合物29
3-((1r,5s,9r)-3-丁基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+331.18；1hnmr(300mhz,d2o):7.73(s,1h),7.67(d,1h),7.58(d,1h),7.45(t,1h),3.52(d,2h),3.43(d,2h),3.04-2.94(m,2h),2.86(brs,2h),2.67(s,3h),1.83-1.31(m,8h),1.21(六重峰,2h),0.77(t,3h)。
化合物71
5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
[m+h]+365.15；1hnmr(300mhz,d2o):7.51(d,1h),7.15(d,1h),3.96(dd,2h),3.48(brs,4h),3.36-3.29(m,3h),2.82(s,3h),2.69(brs,2h),2.01(d,2h),1.89-1.69(m,6h),1.60-1.42(m,2h)。
化合物114
5-((1r,5s,9r)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺二盐酸盐的合成
将3-((1r,5s,9r)-9-(5-氨基甲酰噻吩-2-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(51mg,0.12mmol)在2m的hcl/二乙醚(5ml)溶液中于环境温度下搅拌。1小时后，减压除去溶剂，得到5-((1r,5s,9r)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺二盐酸盐(48mg,收率100％)；[m-ome]+304.09。
5-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐的合成
于环境温度下向5-((1r,5s,9r)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺二盐酸盐(50mg,0.12mmol)和hünig’s碱(100μl,0.59mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入乙酰氯(20μl,0.28mmol)。1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取。用mgso4干燥有机萃取物，过滤并减压浓缩。将粗产物与前一批次合并并通过硅胶色谱法纯化，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到5-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(40mg,收率44％)。
向5-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(40mg,0.10mmol)/乙酸乙酯(2ml)中加入2m的hcl/二乙醚(60μl,0.11mmol)。10分钟后，减压除去溶剂并用二乙醚洗涤残余物，倒出液体并减压干燥固体。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到5-((1r,5s,9r)-3-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐(10mg,收率10％)；[m+h]+378.06；1hnmr(400mhz,d2o)7.53(s,1h),7.17(s,1h),4.72-4.63(m,5h),4.35-4.18(m,2h),4.15-3.95(m,2h),2.83(s,3h),2.65-2.49(m,2h),1.77(brs,8h),1.39-1.23(m,1h)。
化合物98
5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+394.08。1hnmr(300mhz,meod):7.60(d,1h),7.17(d,1h),4.42-4.31(m,4h),3.66(t,2h),3.50(t,2h),3.12(dd,2h),2.91(s,3h),2.81-2.71(m,2h),2.59(dd,1h),2.50(bs,2h),2.32-2.15(m,1h),2.00-1.80(m,4h),1.41-1.31(m,1h)。
化合物95
5-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+393.07。1hnmr(300mhz,d2o):7.92(bs,1h),7.59(d,1h),7.35(bs,1h),7.14(d,1h),6.20(bs,1h),4.19(dd,1h),3.36-3.25(m,2h),3.21-3.12(m,4h),2.86-2.66(m,7h),2.58(dd,1h),2.48-2.28(m,6h),1.75-1.65(m,4h),1.22-1.10(m,1h)。
化合物97
5-((1r,5s,9r)-3-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(s)-2-羟基琥珀酸盐
[m+h]+427.98。1hnmr(300mhz,meod):7.61(d,1h),7.20(d,1h),4.41-4.31(m,2h),3.40-3.15(m,8h),3.01-2.89(m,5h),2.79(dd,1h),2.65-2.55(m,3h),2.40-2.30(m,2h),2.00-1.87(m,4h),1.50-1.40(m,1h),1.35-1.25(m,2h)。
化合物101
5-((1r,5s,9r)-3-环己基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
[m+h]+363.2。1hnmr(300mhz,d6-dmso):8.23(s,1h),8.00(s,1h),7.65(d,1h),7.44(s,1h),7.26(d,1h),3.56-3.33(m,5h),3.09-2.94(m,1h),2.82(s,3h),2.65(s,1h),2.18-1.91(m,3h),1.86-1.62(m,6h),1.16-1.45(m,3h),1.37-1.03(m,4h)。
化合物112
(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的合成
将(1r,5s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(98mg,0.47mmol)、2,5-二溴噻吩(150mg,0.62mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液于氩气下冷却至-78℃。然后逐滴加入正-丁基锂(0.64ml,在己烷中的2.5m溶液,1.60mmol)并将反应于-78℃下搅拌10分钟，然后缓慢温热至0℃。将反应在冰/水中淬灭并再搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯萃取反应(×3)。合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6:1的庚烷:乙酸乙酯洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(100mg,收率56％)；[m+h]+368.05,370.04。
(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇和(1r,5s,9s)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(100mg,0.27mmol)在甲醇(2.6ml)中的溶液中加入硫酸(2.6ml,6m在甲醇中,15.60mmol)并将反应于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒到浓氨水/冰上并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10:1的庚烷:乙酸乙酯洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(69mg,收率67％)；[m+h]+382.08,384.07。
5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈的合成
向(1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-(5-溴噻吩-2-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(87mg,0.23mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(53mg,0.05mmol)。所得悬浮液于50℃下加热，然后加入氰化锌(53mg,0.46mmol)。将该悬浮液于120℃下加热4小时。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离各相，用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10:1的庚烷:乙酸乙酯洗脱，得到5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈(40mg,收率54％)；[m+h]+329.16。
5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐的合成
向5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-甲腈(40mg,0.12mmol)在叔-丁醇(3ml)中的溶液中加入氢氧化钾(70mg,1.24mmol)。混合物于回流下加热1.5小时，然后冷却至室温并在水中稀释。用乙酸乙酯萃取混合物(×3)，合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(25mg,收率33％)。
向5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺(22mg,0.06mmol)在二乙醚(10ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(50μl,0.10mmol)。所得悬浮液于室温下搅拌15分钟，然后倒出溶剂并真空干燥沉淀物。将固体溶解在水中并冷冻干燥过夜，得到5-((1r,5s,9r)-3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐(13mg,收率54％)；[m+h]+347.08。1hnmr(300mhz,d6-dmso):10.05(brs,1h),8.04(brs,1h),7.60-7.68(m,1h),7.44(brs,1h),7.15-7.28(m,1h),3.25-3.42(m,4h),2.66-2.81(m,6h),2.09-2.35(m,5h),1.67-1.77(m,4h),1.16-1.31(m,2h),0.75-0.85(m,1h)。
化合物21
3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐
[m+h]+365.38。1hnmr(300mhz,d2o)7.66(2h,m),7.54(1h,m),7.40(6h,m),4.25(2h,s),3.55(2h,d),3.40(2h,d),2.84(2h,s),2.55(3h,s),1.77-1.24(6h,m)。
化合物22
3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(0.66g,1.81mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入甲酸铵(1.14g,18.08mmol)和碳载氢氧化钯(20重量％载量,66mg,0.1重量％)。将反应加热至回流保持1小时。反应不完全，因此再加入一份甲酸铵(1.14g,18.08mmol)，并将反应于回流下再加热1.5小时。反应通过硅藻土过滤并减压浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中并搅拌1小时。通过过滤收集所得固体并吸收在水中。用氨(aq)碱化混合物并用2-甲基四氢呋喃萃取(×3)。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(190mg,收率38％)；[m+h]+275.28。
3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-((1r,5s,9r)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(248mg,0.91mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液中加入环丙基甲醛(0.14ml,1.81mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(384mg,1.81mmol)。将反应于室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取(×3)。合并二氯甲烷相，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。粗物质通过制备hplc纯化，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(175mg,收率59％)。
向3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(175mg,0.50mmol)在乙酸乙酯(6ml)和二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入2m的hcl/二乙醚(0.27ml,0.55mmol)。从溶液沉淀产物并减压浓缩液体。将产物溶解在水中并冷冻干燥，得到3-((1r,5s,9r)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺盐酸盐(195mg,收率100％)；[m+h]+329.35。1hnmr(300mhz,d2o)7.75(1h,s),7.67(1h,d),7.59(1h,d),7.46(1h,t),3.62(2h,d),3.50(2h,d),2.96(2h,d),2.88(2h,s),2.68(3h,s),1.83-1.27(6h,m),1.05–0.92(1h,m),0.61(2h,q),0.28(2h,q)。
化合物160
(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成
向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(3.99g,9.21mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的冰冷溶液中逐份加入氢化钠(在油中的60％分散体,0.66g,16.58mmol)。10分钟后，加入碘乙烷(0.86ml,13.81mmol)。允许反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。再加入一份氢化钠(在油中的60％分散体,110mg,2.75mmol)，然后加入碘甲烷(0.17ml,2.75mmol)并将反应混合物搅拌1小时。通过倒入冰/水中来淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用5-7％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(3.24g,收率78％)；[m+h]+448.30。
3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈的合成
向(1r,5s,9r)-3-苄基-9-(3-碘苯基)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(3.24g,7.20mmol)在经脱气的n,n-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.66g,0.72mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.80g,1.50mmol)。在加热到50℃后，加入氰化锌(0.51g,4.34mmol)，反应混合物于110℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。产物用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、盐水(×1)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-20％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(1.89g)；[m+h]+347.36。
3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺的合成
向3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苄腈(1.89g,5.50mmol)中加入叔-丁醇(55ml)，然后加入氢氧化钾(1.53g,27.3mmol)并将反应于回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机相用水(×2)、然后盐水(×1)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用50-66％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(1.03g,两步收率39％)；[m+h]+365.38。
3-((1r,5s,9r)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺的合成
将3-((1r,5s,9r)-3-苄基-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(980mg,2.70mmol)、20％的碳载氢氧化钯(98mg)和甲酸铵(1.70g,27.00mmol)在甲醇(25ml)中的混合物于回流下加热30分钟。加入进一步的甲酸铵(1.70g,27.00mmol)和20％的碳载氢氧化钯(49mg)并将混合物于回流下加热30分钟。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用甲醇充分洗涤。减压浓缩滤液。将残余物吸收在二氯甲烷和浓氨水/水(1:1)中并用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法(c18)纯化，得到3-((1r,5s,9r)-9-乙氧基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)苯甲酰胺(273mg,收率37％)；[m+h]+275.18。
体外表征
受体结合
用先前描述的方法使用竞争性置换测定法(neumeyeretal.,j.med.chem.,v.46,p.5162-5170,2003)确定μ-受体的ki(结合亲和力)。将来自cho(中国仓鼠卵巢)细胞—稳定地表达一种类型克隆人类阿片受体—的膜蛋白用12种不同浓度的化合物在0.25nm[3h]damgo、0.2nm[3h]纳曲吲哚或1nm[3h]u69,593的存在下在最终体积1ml的50mmtris-hcl(ph7.5)中于25℃下温育。对于[3h]damgo和[3h]u69,593，使用60分钟的温育时间。由于[3h]纳曲吲哚与受体的缔合较慢，故对这种放射性配体使用3小时的温育。用[3h]纳曲吲哚温育的样品还含10mm的mgcl2和0.5mm的苯基甲基磺酰氟。通过包括10μm的纳洛酮来测量非特异性结合。使用brandel48孔细胞收集器通过schleicher&schuell32号玻璃纤维过滤器过滤样品来终止结合。随后用3ml冷的50mmtris-hcl(ph7.5)来洗涤过滤器三次并在2mlecoscinta闪烁液中计数。对于[3h]纳曲吲哚和[3h]u69,593结合，使用前将过滤器在0.1％的聚乙烯亚胺中浸泡至少60分钟。通过对数概率分析的最小二乘法拟合来计算ic50值。未标记化合物的ki值由方程ki＝(ic50)/1+s计算，其中s＝(放射性配体的浓度)/(放射性配体的kd)(chengandprusoff,biochemicalpharmacology,v.22,p.3099-3108,1973)。表1中示出了本发明的化合物的ki值(nm)。表1中报道的所有ki值均使用该测定法测量，但在下述替代受体结合测定法中具体指出的那些化合物除外。
替代受体结合测定法
用先前描述的方法使用竞争性置换测定法(neumeyeretal.,j.med.chem.,v.46,p.5162-5170,2003)确定μ-受体的ki(结合亲和力)。将来自cho(中国仓鼠卵巢)细胞—稳定地表达一种类型克隆人类阿片受体—的膜蛋白用10种不同浓度的化合物在0.8nm[3h]damgo、1nm[3h]纳曲吲哚或1nm[3h]u69,593的存在下在最终体积1ml的5mmmgcl2、50mmtris-hcl(ph7.5)中于25℃下温育。对于[3h]damgo和[3h]u69,593，使用120分钟的温育时间。由于[3h]纳曲吲哚与受体的缔合较慢，故对这种放射性配体使用3小时的温育。用[3h]纳曲吲哚温育的样品还含10mm的mgcl2和0.5mm的苯基甲基磺酰氟。通过包括10μm的纳洛酮来测量非特异性结合。使用96孔
功能活性(gtpγs结合)
[35s]gtpγs测定法在使用稳定转染的细胞的研究中通过定量激动剂结合后g-蛋白活化的水平来测量化合物的功能性质，并被认为是化合物功效的量度。实验中使用来自稳定地表达一种类型的克隆人类阿片受体的cho(中国仓鼠卵巢)细胞的膜。在0.5ml的最终体积中，将12种不同浓度的每种试验化合物与7.5μg的稳定表达人μ类阿片受体的cho细胞膜一起温育。分析缓冲液由50mmtris-hcl(ph7.4)、3mmmgcl2、0.2mmegta、3μmgdp和100mmnacl组成。[35s]gtpγs的最终浓度为0.080nm。通过包括10μm的gtpγs来测量非特异性结合。通过膜的加入来开始结合。在30℃下温育60分钟后，通过schleicher&schuell32号玻璃纤维过滤器来过滤样品。用冷的50mmtris-hcl(ph7.5)洗涤过滤器三次，并在2mlecoscint闪烁液中计数。数据为平均ec50值±s.e.m.。表1中示出了本发明的化合物的ec50值(nm)。表1中报道的所有ec50值均使用该测定法测量，但在下述替代功能活性测定法中具体指出的那些化合物除外。
替代功能活性(gtpγs结合)测定法
[35s]gtpγs测定法在使用稳定转染的细胞的研究中通过定量激动剂结合后g-蛋白活化的水平来测量化合物的功能性质，并被认为是化合物功效的量度。实验中使用来自稳定地表达一种类型的克隆人类阿片受体的cho(中国仓鼠卵巢)细胞的膜。分析缓冲液由50mmtris-hcl(ph7.4)、3mmmgcl2、0.2mmegta、5μmgdp和100mmnacl组成。将稳定表达人μ类阿片受体的cho细胞膜与来自
体内表征
cfa测定法
引言
向大鼠的单个后爪施用含结核分枝杆菌的弗氏完全佐剂(cfa)会产生炎性疼痛，其可通过测量同侧相对于对侧后爪上放置的重量的量来获取。该测定法用于评估皮下施用的试验物品的抗伤害感受作用。
程序
所有研究均使用雄性sprague-dawley大鼠(测试时大约200g)。以2只/笼圈养大鼠并随意给予食物和水。
使用的负重装置为失用性测痛仪(stoelting)。在实验开始之前，使动物习惯于负重测试装置2天。原始数据报告为左右脚负重(克)。每个时间点处进行两个单独的后爪负重测量。对每个单独的测量计算左后爪负重百分数(左爪负重g/右爪负重g*100)。对重复的测量计算平均负重变化百分数，该百分数为所有数据分析中使用的值。使用graphpadprizm6.0生成表示负重变化百分数随时间的曲线图。
在第0天，测量大鼠的基线负重。在基线测试后，给大鼠施用cfa。在轻度异氟烷麻醉下，在左后后爪中给予大鼠100μl100％cfa(1.0mg/ml的弗氏完全佐剂sigmaf5881)的单次足底施用。此过程用时不超过90秒。对右、后、对侧爪不施加任何处理。
在第1天(cfa后24小时)，首次在负重装置中测试大鼠以测量cfa诱导的负重变化。在此时间点观察到左后爪负重的强劲下降。然后将动物随机分为处理组并经由皮下注射向其注射试验化合物或媒介物。施用试验化合物后，于以下时间点：施用试验化合物后15、30、60、120和240分钟处，在负重装置中对动物进行再测试。根据试验物品的作用持续时间，还在施用试验化合物后360和480分钟时进行负重测量。
当在任何测量时间点处一定剂量的试验物品将负重反转到50±0.5％时，发生cfa测定法中后爪负重的最大反转。
表2报告了皮下施用(除非另有说明)试验化合物后达到最大反转的最小剂量(memd)。
表2
动脉血气(abg)测定法
引言
动脉血气(abg)试验是一种血液试验，其测量溶解在动脉血中的某些气体(如氧气和二氧化碳)的量。abg试验测量动脉氧张力(po2)、动脉二氧化碳张力(pco2)和酸度(ph)的血气张力值。pco2的增加和/或po2和ph的降低指示呼吸功能障碍和抑制(例如，通气不足、高碳酸血症或低氧血症)。完全的类阿片激动剂如吗啡和芬太尼可能在非临床物种和人类中产生呼吸抑制。
程序
所有研究均使用雄性sprague-dawley大鼠(测试时大约250g)。在abg试验之前大约7天，通过外科手术向大鼠颈动脉中植入留置套管。手术后将大鼠单只圈养并随意给予食物和水。
在abg实验当天，从基线血液采样前1小时开始并在实验的持续时间中将动物圈养在金属丝网格上以防止异食癖行为。每天于使用前对vetstat血气分析仪(idexx，美国)进行校准并使用vetstat呼吸/血气盒(idexx，美国)测量动脉血样品的pco2、po2和ph。在施用试验物品之前，除去动脉套管上的堵塞物并用0.1ml100u/ml的肝素化盐水冲洗套管。给药前即刻，使用装配有23号鲁尔针头(luerstubneedle)、含1ml肝素锂的血气注射器(portexpro-vent动脉血采样注射器，smithsmedical，美国)从动脉套管抽取300μl全血样品。通过取下针头并将注射器插入到分析盒中来将100μl该样品立即用于t＝0血气测量。在血液采样的5分钟内进行血气分析。然后用0.1ml100u/ml的肝素化盐水冲洗套管。
在基线(t＝0)abg测量后，以1-5ml/kg的最终剂量体积向动物皮下注射试验物品。在施用试验化合物后的t＝15、30、60和120分钟时，使用新的血气注射器从导管取～300μl动脉血并立即分析血气含量。立即将约100μl的该样品用于血气测量并将剩余的血液准备进行药代动力学分析。使用vetstat血气分析仪分析每个样品中的pco2、po2和ph并在graphpadprism6.0(美国)中分析所获得的值。高于60mmhg的cmaxpco2水平被认为是呼吸中临床上有意义的负变化的指示。
表3报告了在施用试验化合物的2小时内对pco2的最大呼吸效应。以如表2中所报告的cfamemd剂量的10倍和100倍剂量倍数之一或二者给予试验化合物。用“-”表示的化合物在施用2小时内导致大于60mmhg的最大pco2值。用“+”表示的化合物在施用2小时内导致小于60mmhg的最大pco2值。nt＝未测试。
表3