抗PD-L1疫苗组合物

本发明涉及可用于引发针对pd-l1蛋白的免疫应答的多肽。
背景技术：
：现在已经确定，针对癌症抗原的天然免疫应答的强度与患者和多种类型的瘤形成的更好的预后相关。在大量的实验证据支持下的临床观察允许定义了癌症免疫监视的概念，根据该概念，通常由免疫系统消灭新出现的肿瘤(除非癌细胞已进化以逃避免疫检测的情况下)。抗癌免疫疗法-免疫监视概念的直接应用-在过去十年中经历了惊人的增长和成功，彻底改变了广泛的恶性肿瘤以前关于不良预后的临床管理。免疫疗法发展的最前沿是单克隆抗体，即免疫应答检查点阻断剂(icb)，由于其对多种类型肿瘤的广泛活性，在转移性化学耐药性肿瘤中的其应答和其治疗能力的持久性，它们在肿瘤学上非常成功。在检查点阻断策略中，两个最重要的(就迄今为止的临床成功而言)是特异性针对与细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)的单克隆抗体的靶向以及程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)和该程序性细胞死亡蛋白1配体(pd-l1)之间的相互作用。特别地，已经提出了对pd-l1信号传导的抑制，作为提高t细胞的免疫性以治疗癌症(抗肿瘤免疫)的手段，并且还用于感染的治疗(慢性和急性持续性感染)。迄今为止，已经有4种靶向pd-1/pd-l1轴的icb获得了美国食品药品监督管理局(fda)的批准(有关综述，请参见例如abdin等人(2018)cancers1032)：(1)派姆单抗(pembrolizumab)，一种抗pd-1单克隆抗体(mab)，已批准用于其肿瘤表达pd-l1的不可切除的转移性黑色素瘤或晚期转移性非小细胞肺癌(nsclc)的患者；(2)纳武单抗(nivolumab)，一种抗pd-1单克隆抗体(mab)，已批准用于不可切除或转移性黑色素瘤、在铂类化学疗法期间或之后发生进展的晚期转移性nsclc、和尤其是转移性的晚期肾癌；和(3)阿特珠单抗(atezolizumab)，一种抗pd-l1单克隆抗体(mab)，最近被批准用于治疗对铂类衍生物化学疗法无应答的局部晚期或转移性尿路上皮癌；和(4)阿维鲁单抗(avelumab)，一种抗pd-l1单克隆抗体(mab)，最近被批准用于治疗转移性默克尔细胞癌。另外，在许多适应症中已经批准的这些icb在将来也可能被认为可用于治疗其他形式的癌症。此外，已经证明靶向pd-l1的icb在黑色素瘤、nsclc和肾癌中非常有效。然而，作为靶向pd-1/pd-l1轴的icb出售或开发的所有产品都是单克隆抗体，因此受到与其他单克隆抗体治疗相同的限制：成本高、需要频繁地重新施用以及针对所施用的单克隆抗体的免疫应答的发展。因此，本发明的目的是克服这些缺点。技术实现要素：本发明源于发明人的出乎意料的证明，即衍生自在人pd-l1蛋白的氨基酸残基55至67、85至101、111至127、138至156和208至223延伸的序列的多肽允许被施用的小鼠产生中和pd-l1蛋白的抗体。因此，本发明涉及包含以下或由以下组成的多肽：-第一序列，其由至少8个连续的氨基酸残基且至多30个连续的氨基酸残基组成，所述至少8个连续的氨基酸残基选自在pd-l1蛋白的氨基酸残基55-67延伸的序列，和所述至多30个连续的氨基酸残基选自pd-l1蛋白的完整序列，或与第一序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-第二序列，其由至少8个连续的氨基酸残基且至多30个连续的氨基酸残基组成，所述至少8个连续的氨基酸残基选自在pd-l1蛋白的氨基酸残基85至101延伸的序列，和所述至多30个连续的氨基酸残基选自pd-l1蛋白的完整序列，或与第二序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-第三序列，其由至少8个连续的氨基酸残基且至多30个连续的氨基酸残基组成，所述至少8个连续的氨基酸残基选自在pd-l1蛋白的氨基酸残基111至127延伸的序列，和所述至多30个连续的氨基酸残基选自pd-l1蛋白的完整序列，或与第三序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-第四序列，其由至少8个连续的氨基酸残基且至多30个连续的氨基酸残基组成，所述至少8个连续的氨基酸残基选自在pd-l1蛋白的氨基酸残基138至156延伸的序列，和所述至多30个连续的氨基酸残基选自pd-l1蛋白的完整序列，或与第四序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-第五序列，其由至少8个连续的氨基酸残基且至多30个连续的氨基酸残基组成，所述至少8个连续的氨基酸残基选自在pd-l1蛋白的氨基酸残基208至223延伸的序列，和所述至多30个连续的氨基酸残基选自pd-l1蛋白的完整序列，或与第五序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或前提是该多肽不同于pd-l1蛋白且它不由pd-l1蛋白的超过30个连续的氨基酸残基的部分组成，且分别由第一、第二、第三、第四和第五序列的变体序列组成的多肽允许引发针对pd-l1蛋白的免疫应答。在一个优选的实施方式中，本发明更具体地涉及一种多肽，其包含以下或由以下组成：-由seqidno：1、51、52或53组成的第一序列，或与该第一序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-由seqidno：2、54或55组成的第二序列，或与该第二序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-由seqidno：3、56、57、58或59组成的第三序列，或与该第三序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-由seqidno：4或60组成的第四序列，或与该第四序列具有至少75％同一性的变体序列；和/或-由seqidno：5、61或62组成的第五序列，或与该第五序列具有至少75％同一性的变体序列；前提是分别由第一、第二、第三、第四和第五序列的变体序列组成的多肽允许引发针对pd-l1蛋白的免疫应答。本发明还涉及编码如上定义的多肽的核酸或其互补序列的核酸。本发明还涉及：-至少一种如上定义的多肽，或-至少一种如上定义的核酸，其用作药物，特别是疫苗。在本发明的一个具体实施方式中，如上文所定义的药物，特别是疫苗，还包含至少一种其他化合物，该化合物旨在预防或治疗与表达pd-l1蛋白或pd-1蛋白相关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及药物组合物，特别是疫苗，其包含活性物质：-至少一种如上定义的多肽，或-至少一种如上定义的核酸，任选地与至少一种药学上可接受的载体组合。在本发明的一个具体实施方式中，如上所定义的药物组合物，特别是疫苗，还包含至少一种其他化合物，该化合物旨在预防或治疗与表达pd-l1蛋白或pd-l1蛋白相关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及如上定义的多肽在制备抗体、抗体片段或适体中的用途。本发明还涉及制备抗体、抗体片段或适体的方法，该方法包括向产生抗体的生物体施用如上定义的多肽的步骤或根据亲和性选择与上述多肽结合的抗体、抗体片段或适体的步骤。本发明还涉及特异地针对上述多肽的抗pd-l1抗体、抗体片段或适体，前提是除了第一、第二、第三、第四或第五序列或它们各自的变体序列以外，该多肽不包含超过两个的氨基酸残基。本发明还涉及如上定义的抗体、抗体片段或适体，其用作药物。在本发明的一个具体实施方式中，如上所定义的药物还包含至少一种其他化合物，所述化合物旨在预防或治疗与表达pd-l1蛋白或pd-1蛋白相关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的如上文所定义的抗体、抗体片段或适体，其任选地与药学上可接受的载体组合。在本发明的一个具体实施方式中，如上所定义的药物组合物还包含至少一种其他化合物，该化合物旨在预防或治疗与表达pd-l1蛋白或pd-1蛋白相关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及如上定义的多肽、如上定义的核酸或如上定义的药物组合物，其用于在个体中引发针对该pd-l1蛋白的免疫应答的方法。在本发明的一个具体实施方式中，多肽、核酸或药物组合物与至少一种其他化合物组合使用，该化合物可用于引发针对pd-l1蛋白的免疫应答。本发明还涉及一种在个体中引发针对pd-l1蛋白的免疫应答的方法，其包括向所述个体施用有效量的如上定义的多肽、如上定义的核酸或如上定义的药物组合物。在本发明的一个具体实施方式中，将多肽、核酸或药物组合物与至少一种其他化合物组合施用，该化合物可用于引发针对pd-l1蛋白的免疫应答。本发明还涉及如上定义的多肽或如上定义的核酸在制备药物中的用途，所述药物旨在个体中引发针对该pd-l1蛋白的免疫应答。在本发明的一个具体实施方式中，药物还包含至少一种其他化合物，该化合物可用于引发针对pd-l1蛋白的免疫应答。本发明还涉及如上定义的多肽，如上定义的核酸，如上定义的药物组合物或如上定义的抗体、抗体片段或适体，其用于在个体中预防或治疗与表达pd-1蛋白或pd-l1蛋白相关或归因于该表达的疾病的方法。在本发明的一个具体实施方式中，多肽，核酸，药物组合物或抗体、抗体片段或适体与至少一种其他疗法组合，所述疗法旨在预防或治疗与表达pd-1蛋白或pd-l1蛋白相关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及预防或治疗在个体中与pd-l1蛋白有关或归因于该蛋白的疾病的方法，其包括对所述个体施用有效量的如上定义的多肽，如上定义的核酸，如上定义的药物组合物或如上定义的抗体、抗体片段或适体。在本发明的一个具体实施方式中，该方法包括至少一种其他疗法，该疗法旨在预防或治疗与表达pd-1蛋白或pd-l1蛋白有关的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及如上定义的多肽，如上定义的核酸或如上定义的抗体、抗体片段或适体用于制备药物的用途，所述药物旨在预防或治疗在个体中与pd-l1蛋白相关或归因于该蛋白的疾病。在本发明的一个具体实施方式中，药物包含至少一种其他化合物，所述化合物旨在预防与表达pd-l1蛋白或pd-l1蛋白有关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。本发明还涉及含有以下的产品：-如上定义的多肽或核酸，和-至少一种其他化合物，所述化合物旨在预防或治疗与pd-l1蛋白有关或归因于该蛋白的疾病、癌症或感染性疾病，作为组合产品，用于在时间上同时、分开或交错使用，以预防或治疗在个体中与表达pd-1蛋白或pd-l1蛋白有关或归因于该表达的疾病、癌症或感染性疾病。具体实施方式首先，术语“包含”是指“包含”、“包括”或“含有”，也就是说，当一个对象“包括”一个或多个元素时，提及的元素之外的其他元素也可以包含在对象中。相反，表述“由...组成”表示“由...组成”，也就是说，当对象“由”一个或多个元素组成时，该对象不能包含提及的元素之外的其他元素。多肽pd-l1蛋白的定义pd-l1蛋白是pd-1蛋白的配体蛋白，也称为分化簇274(分化簇274，cd274)，是本领域技术人员所周知的。pd-l1蛋白的优选种类和序列优选地，根据本发明的pd-l1蛋白选自人pd-l1蛋白、小鼠pd-l1蛋白、猴pd-l1蛋白、马pd-l1蛋白、牛pd-l1蛋白、猪pd-l1蛋白、绵羊pd-l1蛋白、山羊pd-l1蛋白、骆驼pd-l1蛋白、单峰驼pd-l1蛋白、狗pd-l1蛋白、和猫pd-l1蛋白。特别优选地，pd-l1蛋白是人pd-l1蛋白。优选地：-人pd-l1蛋白(hpd-l1)，如uniprot/swisspro数据库中编号q9nzq7所述，且由seqidno：6组成，-猴pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号np_001077358.1所述，且由seqidno：7组成，-小鼠pd-l1蛋白(mpd-1)，如uniprot/swisspro数据库中编号q9ep73所述，且由seqidno：8组成，-马pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号xp_001492892.1所述，且由seqidno：9组成，-牛pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号np_001156884.1所述，且由seqidno：10组成，-猪pd-l1，如uniprot/swisspro数据库中编号q4qtk1所述，且由seqidno：11组成，-绵羊pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号xp_011980010.1所述，且由seqidno：12组成，-山羊pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号xp_005683750.1所述，且由seqidno：13组成。-骆驼pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号xp_014416021.1或xp_010958932.1所述，且由seqidno：14或15组成。-单峰驼pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号xp_010991731.1所述，且由seqidno：16组成。-狗pd-l1蛋白，如uniprot/swisspro数据库中编号e2rkz5所述，且由seqidno：17组成，-猫pd-l1蛋白，如genbank数据库中编号xp_006939101.1所述，且由seqidno：18组成。氨基酸残基编号如本文所理解的，pd-l1蛋白的氨基酸残基的编号从第一个氨基酸残基开始，通常是蛋氨酸(m)，形成由pd-l1基因的开放阅读框编码的完整pd-l1的n末端，也就是说包括其信号肽。此外，在本文使用的pd-l1蛋白的氨基酸残基的编号是参照人pd-l1蛋白定义的。因此，对于本领域技术人员而言，很容易确定与根据本发明所参考的位置编号相对应的pd-l1蛋白的氨基酸残基：足以比对期望确定与位置编号相对应的氨基酸残基的pd-l1蛋白的序列和人pd-l1蛋白的序列，特别是seqidno：6，以优化两个比对序列之间的同一性百分比，然后识别与所寻找位置编号相对应的氨基酸残基为与具有该位置编号的人pd-l1蛋白的序列的氨基酸残基比对的残基。第一、第二、第三、第四和第五序列优选地，第一序列、第二序列、第三序列、第四序列和第五序列分别由选自在pd-l1蛋白的氨基酸残基55至67、85至101、111至127、138至156和208至223延伸的序列的至少8、9、10、11、12个连续的氨基酸残基组成，或分别由至少在pd-l1蛋白的氨基酸残基55至67、85至111、101至127、138至156和208至223延伸的序列组成。还优选地，根据本发明的第一序列、第二序列、第三序列、第四序列和第五序列分别由选自pd-l1蛋白完整序列的至多29、28、27、26、25、24、23、22、21、20个连续的氨基酸残基组成，或分别由至多pd-l1蛋白的氨基酸残基55至67、85至101、111至127、138至156和208至223组成。优选地：根据本发明的第一序列由seqidno：1、51、52或53组成根据本发明的第二序列由seqidno：2、54或55组成，根据本发明的第三序列由seqidno：3、56、57、58或59组成，根据本发明的第四序列由seqidno：4或60组成，和根据本发明的第五序列由seqidno：5、61或62组成。下表显示了与这些序列相对应的人pd-l1蛋白的氨基酸残基：序列seqidno：hpd-l1氨基酸残基vywemedkniiqf155-67ywemedkniiqf5156-67vywemedkniiq5255-66ywemedkniiq5356-66arllkdqlslgnaalqi285-101rllkdqlslgnaalqi5486-101arllkdqlslgnaalq5585-100vyrcmisyggadykrit3111-127yrcmisyggadykrit56112-127vyrcmisyggadykri57111-126rcmisyggady58113-123yrcmisyggadykri59112-126nqrilvvdpvtseheltcq4138-156qrilvvdpvtseheltc60139-155yctfrrldpeenhtae5208-223yctfrrldpeenhta61208-222ctfrrldpeenhta62209-222变体序列与上述第一、第二、第三、第四和第五序列之一具有至少75％同一性的根据本发明的变体序列，优选具有与上述第一、第二、第三、第四和第五序列之一至少80％、85％、90％、95％或98％的同一性。如本文所理解的，两个肽序列之间的同一性百分比可以通过在序列的整个长度上进行最佳比对，通过确定在每个序列中氨基酸相同的比对的氨基酸的位置数，并且将该位置数除以两个序列中较长者的氨基酸总数来确定。最佳比对是在两个序列之间给出最高同一性百分比的比对。还优选地，根据本发明的变体序列与seqidno：1、seqidno：2、seqidno：3、seqidno：4、seqidno：5或seqidno：51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或62具有至少75％、80％、85％、90％、95％或98％的同一性。根据本发明的变体序列使得由变体序列组成的多肽应该允许引发针对pd-l1蛋白的免疫应答；就是说，这种肽的施用，任选地通过形成至少一个半胱氨酸间二硫键而环化，如果必要的话，在肽内添加一个或两个半胱氨酸后，和/或在其n末端和/或在其c末端，该肽任选地与动物(例如小鼠、大鼠或兔子)的载体分子，特别是诸如klh(血蓝蛋白)的载体蛋白结合，引起针对pd-l1的抗体的产生，特别是与变体序列具有最高同一性百分比的序列所属的物种相同的pd-l1蛋白。本领域技术人员清楚知道如何确定抗体是否针对pd-l1，特别是通过进行elisa测试。优选地，通过施用肽引发的抗体是阻断剂或中和剂，也就是说它们阻止pd-l1蛋白发挥全部或部分作用，特别是至少10％、25％、50％、75％的活性，例如在体外测量的。如本文所理解的，pd-l1的活性优选与pd-1蛋白结合，其可以如实施例2中所测量。优选地，根据本发明的变体序列选自：-vyrsmisyggadykrit(seqidno:19),-yrsmisyggadykri(seqidno:63)-nqrilvvdpvtseheltsq(seqidno:20),-ystfrrldpeenhtae(seqidno:21),-ystfrrldpeenhta(seqidno:64)。vyrsmisyggadykrit(seqidno:19)衍生自vyrcmisyggadykrit(seqidno:3)，通过将第四位置的半胱氨酸(c)替换为丝氨酸(s)。yrsmisyggadykri(seqidno:63)衍生自yrcmisyggadykri(seqidno:59)，通过将第三位置的半胱氨酸(c)替换为丝氨酸(s)。nqrilvvdpvtseheltsq(seqidno:20)衍生自nqrilvvdpvtseheltcq(seqidno:4)，通过将倒数第二位置的半胱氨酸(c)替换为丝氨酸(s)。ystfrrldpeenhtae(seqidno:21)衍生自yctfrrldpeenhtae(seqidno:5)，通过将第二位置的半胱氨酸(c)替换为丝氨酸(s)。ystfrrldpeenhta(seqidno:64)衍生自yctfrrldpeenhta(seqidno:61)，通过将第二位置的半胱氨酸(c)替换为丝氨酸(s)。多肽的长度根据本发明的多肽优选包含至多200、150、100、90、80、70、60、50、40或30个氨基酸残基。它与pd-l1蛋白不同，并且不由pd-l1蛋白的超过30个连续的氨基酸残基的部分组成。如本领域技术人员理解的，这并不排除它可以由至多30个连续的氨基酸残基的pd-l1蛋白的两个或更多个部分组成，只要这些部分不是通过重组超过30个连续的氨基酸的pd-l1蛋白的部分布置。对于本领域的技术人员显而易见的是，根据本发明的多肽可以包括多个重复，例如分别是根据本发明的第一、第二、第三、第四和第五序列以及变体序列的2、3、4、5、10或20个重复。第一、第二、第三、第四和第五序列以及变体序列之外的序列此外，根据本发明的多肽还可以包括并非源自pd-l1蛋白的额外序列。这些额外的序列可以特别地带来物理化学特性，与相似的但是不包括这些额外的序列的多肽相比，其允许根据本发明的多肽具有改善的结构表现或改善的溶解性。所述额外的序列也可以包含一个或多个肽连接序列，即接头肽，特别用于结合载体分子。这样的肽连接序列通常包含1至10个，特别是4至6个氨基酸残基。此外，这些序列不是源自pd-l1蛋白，也可以包括属于其他蛋白的表位，从而允许引发或产生针对这些其他蛋白的免疫应答。另外，根据本发明的多肽可以包含外源t表位的序列，优选地是通用的，这允许增强根据本发明的多肽的免疫原性。如对tnf在国际申请wo05/117983中特别描述的，根据本发明的多肽还可以包含载体蛋白的至少一个序列，例如病毒类型的颗粒(vlp)。多肽环化根据本发明的多肽可以是线性形式或环化形式。优选地，根据本发明的多肽为环化形式。该环化可以是本领域技术人员已知的任何类型。根据本发明的环化策略的选择可以特别地考虑到根据本发明的多肽中包含的表位的最佳抗原表达，并且仅涉及多肽的一部分(关于序列的环化)。因此，如本文所理解的，当根据本发明的多肽为环化形式时，仅一部分多肽可被包含在环中，而其余多肽为线性形式。取决于多肽中存在的官能团，该环化可以几种不同方式进行，例如：从其c末端至n末端，从其n末端至侧链，从侧链至其c末端或甚至两条侧链之间。在多肽环化的各种方法中，可以列举内酰胺化、内酯化或二硫键的形成。特别地，在半胱氨酸间二硫键的形成时，即在两个半胱氨酸的-sh自由基之间，半胱氨酸可能已经存在于根据本发明的变体序列中或在根据本发明的第一、第二、第三、第四和第五序列中，或者被添加在这些序列内以及它们的n末端和/或c末端。翻译后修饰，氨基酸类似物另外，根据本发明的多肽可以包含翻译后修饰，例如糖基化，甲基化，酰化，特别是通过脂肪酸，或磷酸化。特别地，根据本发明的多肽的n末端可以被乙酰化，并且c末端可以通过酰胺化被修饰。根据本发明的多肽还可以包含一种或多种氨基酸的类似物或衍生物，非天然或非标准氨基酸的，特别是正亮氨酸(nle)。载体分子还优选地，根据本发明的多肽特别是通过共价键连接或结合至载体分子，特别是载体蛋白。特别地，载体分子可以是匙孔血蓝蛋白(klh)蛋白、乙型肝炎表面抗原(hbsag)、牛血清白蛋白(bsa)、破伤风毒素(tt)和白喉毒素(dt)。根据本发明的白喉毒素(dt)优选选自crm197、crm176、crm228、crm45、crm9、crm102、crm103、以及crm107。特别优选地，载体分子是crm197。可以借助异双功能偶联剂将根据本发明的多肽与载体分子，特别是载体蛋白结合，例如n-γ-马来酰亚胺基丁酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯(gmbs)和磺基-gmbs衍生物，间-马来酰亚胺基苯甲酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯(mbs)和磺基-mbs衍生物，琥珀酰亚胺基4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(smcc)，碳二亚胺，双重氮联苯胺(bdb)或戊二醛。当使用gmbs、mbs或smcc时，它们优选连接至半胱氨酸(c)，如果在第一、第二、第三、第四或第五序列中不存在半胱氨酸，则可以添加根据本发明的变体序列，特别是在其n-末端或c-末端。此外，根据本发明，当半胱氨酸存在于第一、第二、第三、第四或第五序列的不期望的位置时，可以代替地实施其中半胱氨酸被另一氨基酸取代的变体序列，如丝氨酸，如对seqidno:19、20、21、63和64分别相对于seqidno:3、4、5、59和61所述。当使用bdb时，其优选连接至酪氨酸(y)，如果在第一、第二、第三、第四或第五序列中不存在酪氨酸，则可以添加根据本发明的变体序列，特别是在其n-末端或c-末端。此外，根据本发明，当酪氨酸存在于第一、第二、第三、第四或第五序列的不期望的位置时，可以替代地实施其中酪氨酸被另一氨基酸取代的变体序列，例如苯丙氨酸(f)。此外，本发明的多肽与载体分子，特别是载体蛋白的结合也可以借助肽连接或接头肽实现，所述肽连接或接头肽一侧与根据本发明的多肽结合且另一侧任选地经由如上定义的异双功能偶联剂与载体分子结合。这样的肽连接通常包含1至10，特别是4至6个氨基酸残基。非常特别优选地，根据本发明的多肽根据由选自以下的式表示的构建体连接于crm197载体蛋白：其中：-crm197表示载体蛋白，-gmb表示n-γ-马来酰亚胺基丁酰基，-乙酰基+表示n末端被乙酰化，-酰胺+表示c末端被酰胺化修饰，-环()表示c-末端的氨基酸残基和n末端的氨基酸残基的侧链之间存在内酰胺型环化，-环s-s()表示存在于c端和n端的半胱氨酸的巯基之间的二硫键环化，-方括号([x]n)表示一种或多种多肽与载体蛋白连接，并且-带下划线的部分代表根据本发明的多肽，其seqidno在右栏中指示因此，非常特别优选地，根据本发明的多肽由选自seqidno：22至50的序列组成。多肽的制备可以通过现有技术中已知的任何方法，特别是通过化学合成来制备根据本发明的多肽。也可以通过在真核或原核细胞中表达根据本发明的核酸来制备它。多肽的活性如果必要的话，根据本发明的多肽与载体分子结合，该多肽是免疫原性的，也就是说，它可以引发或引起特别是体液类型的免疫应答，也就是说，由其施用的个体，特别是哺乳动物类型的个体产生抗体。特别地，根据本发明的多肽允许引发针对pd-l1蛋白的免疫应答，特别是抗pd-l1抗体，优选抗pd-l1抗体阻断剂或中和剂，即，它们阻止了pd-l1蛋白发挥其全部或部分活性，特别是例如体外测量的至少10％、25％、50％、75％的活性。如本文所理解的，pd-l1的活性优选与pd-1蛋白结合，其可以如以下实施例2中所示进行测量。核酸根据本发明的核酸是rna或dna，优选dna。优选地，根据本发明的核酸与特别是哺乳动物或病毒的原核和/或真核启动子序列可操作地结合。此外，根据本发明的核酸可以包含在载体中，例如质粒或病毒。抗体、抗体片段和适体当根据本发明的抗体、抗体片段和适体基本上不与另一种多肽(不包含上述定义的多肽)结合时，所述抗体、抗体片段和适体被认为特异性地针对如上定义的多肽，从而允许根据本发明的抗体、抗体片段和适体与它们所特异地针对的多肽结合。根据本发明的抗体可以是多克隆或单克隆的，优选单克隆的。此外，如本文所理解的，“抗体片段”包含抗体的至少一个抗原结合部分，其源自，尤其是fab型，fab'型，f(ab')2型，由二硫键(dsfv)稳定的fv，二聚(双抗体)、三聚、四聚或五聚化的v区，单链fv(scfv)，决定互补区(cdr)。抗体可以是任何物种的抗体，特别是人、小鼠、大鼠、兔或骆驼科。另外，当它们是非人抗体时，它们也可以被人源化，也就是说，这些抗体的恒定部分被相应的人恒定部分部分或全部替换。可以通过根据本领域技术人员所周知的技术，借助于根据本发明的多肽对动物进行免疫来获得根据本发明的抗体。如本文所用，适体是能够特异地结合分子靶标例如蛋白质的核酸，特别是rna。适体可以特别地通过使用本领域技术人员所周知的selex技术从本发明的多肽获得。治疗用途疾病优选地，与根据本发明的pd-l1蛋白或pd-l1蛋白的表达有关或归因于该表达的疾病是癌症或感染性疾病。更优选地，与pd-l1蛋白或pd-l1蛋白有关或归因于该蛋白的疾病选自：-不可切除的转移性黑色素瘤，晚期转移性非小细胞肺癌(nsclc)，特进展的晚期转移性nsclc，别是在铂类化学疗法期间或之后发生进展，晚期肾癌，特别是转移性，局部晚期或转移性尿路上皮癌，特别是铂类衍生物化学疗法无应答的，前列腺癌，乳腺癌，直肠癌或任何其它癌症，其中pd-1/pd-l1轴参与抗肿瘤免疫应答的抑制，-细菌感染，例如肺炎，脑膜炎，中毒性休克综合症，食物中毒，胃炎，溃疡，淋病，疖子，脓肿，脓疱疮，耳炎，咽峡炎，尿路感和生殖道感染，和支气管肺部感染，-病毒感染，例如流行性感冒，麻疹，乙型肝炎，丙型肝炎，人类免疫缺陷病毒(hiv)感染，疱疹样病毒感染，例如巨细胞病毒或epstein-barr病毒，疱疹，人乳头瘤病毒(hpv)感染，和-真菌感染，例如芽生菌病，球孢子菌病，组织胞浆菌病，副球孢子菌病，念珠菌病，隐球菌病，曲霉病，毛霉菌病和肺孢子虫病。个体根据本发明的个体是动物，优选为哺乳动物或有袋动物，更优选为人、马、牛、猪、绵羊、山羊、骆驼、单峰骆驼、狗或猫，最优选人。根据本发明，优选地，本发明的多肽衍生自pd-l1蛋白，该pd-l1蛋白与使用或施用该多肽的个体属于同一物种。施用优选地，根据本发明的多肽、药物组合物、药物或产物以通过以下方式施用，或以可以通过以下方式施用的形式，所述方式为口服，粘膜，特别是舌下、肠胃外、腹膜内，经皮，皮内，皮下，肌内，静脉内或动脉内施用。剂量在本发明的情况下，根据本发明的多肽可以以例如1ng至1g，优选1μg至1mg的剂量范围施用。药学上可接受的载体如本文所理解的，“药学上可接受的载体”包括可以结合药理活性成分施用于个体的所有化合物，特别是赋形剂。佐剂此外，特别是当其用于疫苗或预防性环境时，根据本发明的多肽可以与佐剂结合或组合，或者根据本发明的药物组合物、药物或产品可以包含佐剂。佐剂可以是适合于增加个体、动物或人对多肽施用的免疫应答的任何类型。因此，它可能是来自freund，montanideisa51vg，氢氧化铝或磷酸铝或磷酸钙的完全或不完全佐剂，例如montanideisa51vg和氢氧化铝或磷酸铝是优选的。通过产生按体积计的佐剂溶液和包含该多肽的溶液的1/1混合物，可以将佐剂与根据本发明的多肽组合。其他疗法如本文所理解的，表达“其他疗法”表示使用至少一种不同于根据本发明的多肽的其他化合物的药理疗法或非药理疗法，例如放射疗法，特别是抗癌疗法。其他化合物根据本发明可用于引发针对pd-l1蛋白的免疫应答的其他化合物可以特别地是与本发明的多肽不同的源自pd-l1蛋白的多肽或源自pd-l蛋白的多肽。此外，旨在预防或治疗与表达pd-l1蛋白或pd-1蛋白有关或归因于该表达的疾病、特别是癌症或感染性疾病的其他化合物可以是抗癌化学疗法化合物，抗癌免疫疗法化合物，例如单克隆抗体，抗生素，抗病毒剂，特别是干扰素类型，或抗真菌剂。另外，特别是当其用于疫苗环境或包含在疫苗或疫苗组合物中时，根据本发明的多肽可以与旨在引发针对不同于pd-l1蛋白的靶标(例如，pd-1蛋白)的免疫应答的其他抗原组合。这种类型的组合可用于制备多价疫苗。如本文所理解的，表达“组合”或“组合产物”是指如上定义的多肽和如上定义的另一种化合物可以在同一药物组合物或同一药物中组合，并因此一起施用或以分开的方式施用，即，根据不同的施用途径和/或不同的施用方案，条件是当以分开的方式施用它们时，如上定义的多肽和如上定义的另一种化合物的预防或治疗活性时期全部或部分重叠。因此，当多肽和其他化合物分开施用时，在施用如上定义的另一种化合物之后，如上所定义的多肽将优选在24小时内，更优选在2小时内，甚至更优选在1小时内施用，且其施用将任选地在接下来的几天中继续。反之亦然，在施用如上定义的多肽后，如上定义的另一种化合物将优选在24小时内，更优选在2小时内，甚至更优选在1小时内施用，且其施用将任选地在接下来的几天中继续。在本发明的另一个优选的实施方式中，当如上定义的多肽和如上定义的另一种化合物分开施用时，它们基本上同时施用。借助于以下非限制性附图和实施例进一步说明本发明。附图说明图1图1代表血清中存在的抗hpd-l1抗体的相对量(通过elisa测量光密度)，用肽ppv-09-01、ppv-09-02、ppv-09-03、ppv-09-04、ppv-09-05或ppv-09-06免疫的swiss小鼠的血清被稀释到1/500(n＝8/组)。在0.2od单位的水平线表示有效阈值。图2图2表示用从用肽ppv-09-01、ppv-09-02、ppv-09-03、ppv-09-04、ppv-09-05或ppv-09-06免疫的兔(n＝4/组)纯化的抗体获得的pd1/pd-l1相互作用的中和百分比。实施例实施例1：通过用衍生自hpd-l1的肽免疫的小鼠的血清对完整人pd-l1蛋白(hpd-l1)的识别。通过化学合成生产了衍生自人pd-l1蛋白的六种肽，然后通过将半胱氨酸添加到它们的端部并形成二硫键来环化。然后借助gmbs偶联剂偶联至载体蛋白crm197(c-反应材料197)。对于每种缀合物，通过皮下途径，用100μg衍生自人pd-l1(ppv-09-01、ppv-09-02、ppv-09-03、ppv-09-04、ppv-09-05或ppv-09-06；参见表1)的肽当量免疫无特定病原体的swiss小鼠(janvierlabs，legenest-saint-isle，france)，所述肽当量在佐剂montanideisa51vg中乳化(n＝8/缀合物)。小鼠接受了间隔15天的四次皮下注射(d0，d15，d30和d45)。表1：用于免疫的衍生自人pd-l1的肽氨基酸残基从人pd-l1蛋白的序列标注(swissprotq9nzq7)通过elisa在d54的小鼠血清中评估抗pd-l1抗体的相对量(稀释至1/500)。可以观察到，所有测试的缀合物都会产生识别人pd-l1蛋白的抗体(图1)。然而，缀合物ppv-09-03的免疫原性低于其他。实施例2：通过从兔血清中纯化的抗体对人pd-l1的生物学活性进行中和，所述兔血清用衍生自人pd-l1肽免疫在pd-l1/pd-l1相互作用的中和细胞测试中，评估分别用ppv-09-01、ppv-09-02、ppv-09-03、ppv-09-04、ppv-09-05或ppv-09-06肽免疫的兔血清(n＝4/组)中纯化的igg的中和能力(promega，j1250)。该测试基于2个细胞系之间的相互作用：-表达人pd-l1基因和位于nfat-re响应元件的控制下的荧光酶基因的jurkat效应细胞系，-表达人pd-l1基因和用于以抗原依赖性方式激活tcr的表面蛋白的cho-k1细胞系。当将2个系共同培养时，pd-l1蛋白与pdl-1蛋白的相互作用抑制了经由tcr的信号传导和荧光酶的表达(不发光)。相反，添加抗pd-l1抗体中和pd-l1与pd-l1的相互作用将解除抑制信号，从而导致tcr激活和发光。实验说明：接种(d1)：接种96孔平底平板，所述平板经处理用于cho-k1细胞的细胞培养。在37℃下将平板温育20小时。样品的温育和展示(d2)：在含有cho-k1细胞的平板上分布待测抗体样品以及jurkat效应细胞。然后将平板在37℃下温育6小时。将bio-giotm展示试剂添加到每个孔中。在室温下温育30分钟。借助于发光计进行发光测量。观察到用肽ppv-09-01、ppv-09-02、ppv-09-03、ppv-09-04、ppv-09-05或ppv-09-06免疫的兔的igg在不同的程度上中和了pd-l1蛋白与pd-l1蛋白的相互作用，约为10％至50％(图2)。序列表<110>佩普蒂诺夫公司国立工艺学院<120>抗pd-l1疫苗组合物<130>b000082fr<160>64<170>patentinversion3.5<210>1<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>pd-l1片段<400>1valtyrtrpglumetgluasplysasnileileglnphe1510<210>2<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>pd-l1片段<400>2alaargleuleulysaspglnleuserleuglyasnalaalaleugln151015ile<210>3<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>pd-l1片段<400>3valtyrargcysmetilesertyrglyglyalaasptyrlysargile151015thr<210>4<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>pd-l1片段<400>4asnglnargileleuvalvalaspprovalthrsergluhisgluleu151015thrcysgln<210>5<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>pd-l1片段<400>5tyrcysthrpheargargleuaspproglugluasnhisthralaglu151015<210>6<211>290<212>prt<213>人类<400>6metargilephealavalpheilephemetthrtyrtrphisleuleu151015asnalaphethrvalthrvalprolysaspleutyrvalvalglutyr202530glyserasnmetthrileglucyslyspheprovalglulysglnleu354045aspleualaalaleuilevaltyrtrpglumetgluasplysasnile505560ileglnphevalhisglyglugluaspleulysvalglnhisserser65707580tyrargglnargalaargleuleulysaspglnleuserleuglyasn859095alaalaleuglnilethraspvallysleuglnaspalaglyvaltyr100105110argcysmetilesertyrglyglyalaasptyrlysargilethrval115120125lysvalasnalaprotyrasnlysileasnglnargileleuvalval130135140aspprovalthrsergluhisgluleuthrcysglnalagluglytyr145150155160prolysalagluvaliletrpthrserserasphisglnvalleuser165170175glylysthrthrthrthrasnserlysarggluglulysleupheasn180185190valthrserthrleuargileasnthrthrthrasngluilephetyr195200205cysthrpheargargleuaspproglugluasnhisthralagluleu210215220valileprogluleuproleualahisproproasngluargthrhis225230235240leuvalileleuglyalaileleuleucysleuglyvalalaleuthr245250255pheilepheargleuarglysglyargmetmetaspvallyslyscys260265270glyileglnaspthrasnserlyslysglnseraspthrhisleuglu275280285gluthr290<210>7<211>290<212>prt<213>猴<400>7metargilephealavalpheilephethriletyrtrphisleuleu151015asnalaphethrvalthrvalprolysaspleutyrvalvalglutyr202530glyserasnmetthrileglucysargpheprovalglulysglnleu354045glyleuthrserleuilevaltyrtrpglumetgluasplysasnile505560ileglnphevalhisglyglugluaspleulysvalglnhisserasn65707580tyrargglnargalaglnleuleulysaspglnleuserleuglyasn859095alaalaleuargilethraspvallysleuglnaspalaglyvaltyr100105110argcysmetilesertyrglyglyalaasptyrlysargilethrval115120125lysvalasnalaprotyrasnlysileasnglnargileleuvalval130135140aspprovalthrsergluhisgluleuthrcysglnalagluglytyr145150155160prolysalagluvaliletrpthrserserasphisglnvalleuser165170175glylysthrthrthrthrasnserlysarggluglulysleuleuasn180185190valthrserthrleuargileasnthrthralaasngluilephetyr195200205cysilepheargargleuglyproglugluasnhisthralagluleu210215220valileprogluleuproleualaleuproproasngluargthrhis225230235240leuvalileleuglyalailepheleuleuleuglyvalalaleuthr245250255pheilephetyrleuarglysglyargmetmetaspmetlyslysser260265270glyileargvalthrasnserlyslysglnargaspthrglnleuglu275280285gluthr290<210>8<211>290<212>prt<213>小鼠<400>8metargilephealaglyileilephethralacyscyshisleuleu151015argalaphethrilethralaprolysaspleutyrvalvalglutyr202530glyserasnvalthrmetglucysargpheprovalgluarggluleu354045aspleuleualaleuvalvaltyrtrpglulysgluaspgluglnval505560ileglnphevalalaglyglugluaspleulysproglnhisserasn65707580pheargglyargalaserleuprolysaspglnleuleulysglyasn859095alaalaleuglnilethraspvallysleuglnaspalaglyvaltyr100105110cyscysileilesertyrglyglyalaasptyrlysargilethrleu115120125lysvalasnalaprotyrarglysileasnglnargileservalasp130135140proalathrsergluhisgluleuilecysglnalagluglytyrpro145150155160glualagluvaliletrpthrasnserasphisglnprovalsergly165170175lysargservalthrthrserargthrgluglymetleuleuasnval180185190thrserserleuargvalasnalathralaasnaspvalphetyrcys195200205thrphetrpargserglnproglyglnasnhisthralagluleuile210215220ileprogluleuproalathrhisproproglnasnargthrhistrp225230235240valleuleuglyserileleuleupheleuilevalvalserthrval245250255leuleupheleuarglysglnvalargmetleuaspvalglulyscys260265270glyvalgluaspthrserserlysasnargasnaspthrglnpheglu275280285gluthr290<210>9<211>288<212>prt<213>马<400>9metargilevalservalphethrphemetalatyrcyshisleuleu151015lysalaphethrilethrvalthrlysaspleutyrvalvalasptyr202530glyserasnvalthrileglucyslyspheprovalglugluproleu354045asnleualaalaleuilevaltyrtrpglumetgluasnlyslysile505560ileglnphevalasnglyglugluaspprolysvalglnhisserser65707580tyrserglnargalaargleuleulysaspglnleupheleuglylys859095alaalaleuglnilethraspvallysleuglnaspalaglyvaltyr100105110cyscysleuilesertyrglyglyalaasptyrlysargilethrleu115120125lysvalasnalaprotyrarglysileasnglnargileservalasp130135140provalthrsergluhisgluleuthrcysglnalagluglytyrpro145150155160glualagluvaliletrpthrserserasphisargvalhissergly165170175lysthrthrilethrasnsergluarggluglulysleupheasnval180185190thrserthrleuargileasnalathralaasngluilephetyrcys195200205thrpheargargserglyleuglugluasnserthralagluleuval210215220ileprogluproleuilevalproalaasnlysargthrhisleuala225230235240ileleuglyvalileproleuleuleuvalalaleuthrileileile245250255cysleulysarghisvalargmetmetaspvalglulyscysilethr260265270argaspthrasnserlyslysglnasnaspthrglnpheglugluthr275280285<210>10<211>289<212>prt<213>牛<400>10metargiletyrservalleuthrphemetalatyrcyscysleuleu151015lysalaphethrilethrvalserlysaspleutyrvalvalglutyr202530glyserasnvalthrleuglucysargpheprovalasplysglnleu354045asnleuleuvalleuvalvaltyrtrpglumetgluasplyslysile505560ileglnphevalasnglylysgluaspproasnvalglnhisserser65707580tyrhisglyargalaglnleuleulysaspglnleupheleuglylys859095alaalaleuglnilethraspvallysleuglnaspalaglyvaltyr100105110cyscysleuilesertyrglyglyalaasptyrlysargilethrleu115120125lysvalasnalaprotyrarglysiletyrhisthrileservalasp130135140provalthrsergluhisgluleuthrcysglnalagluglytyrpro145150155160glualaaspvaliletrpthrserserasphisglnvalleusergly165170175lysthrserilethrserserlysarggluglulysleupheasnval180185190thrserthrleuargileasnthrthralaasplysilephetyrcys195200205t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