EGFR抑制剂的制作方法

发明背景在各种实施方式中，本发明总体上涉及egfr抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物及其制备和使用方法。
背景技术：
：表皮生长因子受体(egfr)是受体酪氨酸蛋白激酶，是erbb受体家族中的跨膜蛋白。egfr调节细胞的增殖，存活，粘着，迁移和分化，其在多种肿瘤细胞如肺癌细胞，乳腺癌细胞，前列腺癌细胞等中被过度活化或维持。egfr的异常激活在肿瘤转化和生长中起关键作用。egfr的阻断激活已被临床证明是治疗癌症的有效靶向疗法之一。已经发现egfr在50％的nsclc(非小细胞肺癌)患者中表达，这使egfr及其家族成员成为靶向治疗的候选靶标。吉非替尼和厄洛替尼是第一代egfr小分子抑制剂，主要用作治疗晚期nsclc的药物。临床结果表明，吉非替尼或厄洛替尼对约10％的白种人nsclc患者和约35％的亚洲nsclc患者有效。分析还显示，在大多数具有egfr激活突变体的nsclc患者中，对egfr-酪氨酸激酶抑制剂(tki)的应答率显着高于仅具有野生型egfr的nsclc患者。临床研究进一步表明，许多患者很快(12-14个月)对这些egfr小分子抑制剂产生了耐药性，即获得性耐药。gatekeeper残基突变(t790m突变)发生在egfr外显子20中，这是导致耐药性的主要机制之一。这些egfr突变体的新一代抑制剂最近已经成功。阿法替尼是egfr和人类表皮生长因子受体2(her2)酪氨酸激酶的有效且不可逆的双重抑制剂。其他类似的多靶标，高活性和不可逆抑制剂，如卡奈替尼和达克替尼也正在临床试验中。这些新型的第二代不可逆抑制剂对l858r和t790m突变体具有很强的egfr抑制作用，并且对耐吉非替尼或厄洛替尼的癌症患者有显著影响。然而，这些第二代egfr突变体抑制剂对野生型egfr(wt-egfr)也具有很强的抑制作用。临床研究表明，抑制野生型egfr可导致大多数患者的药物毒性和副作用，例如人的皮疹或腹泻。为了克服第二代egfr抑制剂的毒性和副作用，期望降低对野生型egfr(wt-egfr)的抑制作用。第三代egfr抑制剂应保留对egfrl858r突变体，exon19缺失突变体和/或t790m突变体的强抑制作用，对wt-egfr和其他酪氨酸蛋白激酶受体的抑制作用相对较低。这样的化合物不仅可以用于治疗对egfrl858r突变体和exon19缺失突变体具有抗性的癌症患者，而且可以用于治疗具有egfr-t790m突变体的癌症患者。第三代egfr抑制剂之一azd9291具有有益的临床效果。但是它的主要代谢物az5104对野生型egfr(wt-egfr)有很强的抑制作用，这可能会诱发大多数常见的副作用，例如临床上常见的皮疹，腹泻等。发明的简要说明美国公开号2017/0355696a1描述了各种嘧啶化合物，它们可有效地选择性抑制egfr变体或突变体，并可用于治疗由此类egfr变体或突变体介导的疾病或病症，例如癌症。在各种实施方式中，本发明涉及egfr抑制剂及其药学上可接受的盐，例如，以结晶形式和/或作为基本纯的化合物，包含其的药物组合物，其制备方法和使用方法。本发明的某些实施方式涉及化合物4(n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)，或其药学上可接受的盐。本发明的一些实施方式涉及制备化合物4或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方式中，该方法包括：(1)在酰胺形成条件下将化合物1或其盐转化为式iii化合物或其盐，其中式iii中的lg为离去基团；以及(2)在消除反应条件下将式iii化合物或其盐转化为化合物4；在一些实施方式中，该方法还包括使化合物4与合适的酸反应以形成化合物4的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，式iii中的lg为卤素或含氧的离去基团，例如，式iii中的lg可以为氯。在一些实施方式中，将化合物1转化为式iii的化合物或其盐，包括使化合物1与具有式iv，的酰氯试剂反应，其中lg为离去基团，例如，氯。在一些实施方式中，将式iii化合物或其盐转化为化合物4包括使式iii化合物与碱(例如碱基，例如氢氧化钾)接触。化合物1可以通过例如本文所述的各种方法制备。化合物4可以根据本文公开的方法以高纯度制备。通常，根据本文方法制备的化合物4通过hplc测量具有小于2％(例如，小于1.5％，小于1％，小于0.8％，小于0.5％，小于0.2％)的总杂质。在一些实施方式中，通过hplc测量的化合物4不包含大于1％(例如，不大于0.8％，不大于0.5％，不大于0.2％)的单一杂质。在一些实施方式中，本公开提供了通过本文的任何合成方法生产的化合物4或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本公开涉及基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物4的hplc纯度为至少95％(例如，约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)。在一些实施方式中，化合物4可以基本上不含杂质，其特征在于hplc的相对保留时间约为1.02(杂质a)。在一些实施方式中，化合物4可以基本上不含杂质，其特征在于hplc的相对保留时间约为0.88(杂质b)。在一些实施方式中，本公开涉及基本上纯的化合物4的药学上可接受的盐。通常，可以通过将基本上纯的化合物4与合适的酸(例如盐酸，甲磺酸等)混合来制备基本上纯的化合物4的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，基本上纯的化合物4的药学上可接受的盐可以是化合物4的基本上纯的甲磺酸盐，例如化合物4的单甲磺酸酯，在本文中称为化合物5。本文所述的化合物5可以是基本上纯的。例如，化合物5的特征在于纯度(按重量和/或hplc面积计)至少为70％(例如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少97％或至少99％)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5的特征在于其甲磺酸的量接近于基于化合物5的分子式计算的理论甲磺酸含量。在本文所述的任何实施方式中，基本上纯的化合物5可以包含本文所述的晶型i的化合物5，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方式中，化合物5的晶型i可以通过其粒度分布来表征，例如，如本文所述。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含化合物4(例如本文中的基本上纯的化合物4)或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐例如化合物5，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体，大体上由其或基本上由其组成。本文所述的药物组合物可以配制用于任何合适的给药途径。在一些实施方式中，可以将药物组合物配制成用于口服给药。例如，在本文所述的任何实施方式中，药物组合物可以配制成片剂或胶囊剂形式。在一些实施方式中，药物组合物可以是肠溶衣的。但是，在一些实施方式中，药物组合物可以是非肠溶衣。本发明的某些实施方式涉及使用本文的化合物，盐，固体形式和/或药物组合物治疗有需要的受试者的各种疾病或病症的方法。在一些实施方式中，所述疾病或病症由egfr变体或突变体介导，例如l858r突变体，exon19缺失突变体，和/或t790m突变体。在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗癌症的方法。在一些实施方式中，所述癌症为卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和间皮瘤。在一些实施方式中，所述癌症为肺癌。在一些实施方式中，所述癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述受试者的特征在于对一种或多种egfr抑制剂，例如化合物4或其盐除外，具有抗性，例如吉非替尼，厄洛替尼和/或艾克替尼。本文所述的方法通常包括向受试者施用治疗有效量的基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如化合物5。本文所述的方法不限于任何特定的给药途径。例如，在本文描述的任何实施方式中，给药可以是口服给药。在本文描述的任何实施方式中，化合物4，例如基本上纯的化合物4，或其药学上可接受的盐，例如化合物5，可以用于单一疗法，其中活性剂由化合物4或其药学上可接受的盐例如化合物5组成或基本上由其组成，所述化合物4可以为晶型i，无定形形式或其组合。但是，在一些实施方式中，本文描述的方法也可以与其他疗法，包括另外的活性剂组合使用。例如，本文的方法可以与选自手术程序(例如，常规的抗癌手术疗法)，放射疗法，化学疗法和抗肿瘤免疫疗法中的一种或多种组合使用。附图说明图1示出d6dmso中化合物5的代表性1hnmr谱图。图2a示出了化合物5的晶型i的代表性x射线粉末衍射(xrpd)谱图。图2b示出了化合物5的晶型i的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。图3示出了利用晶型i进行热处理实验得到的xrpd谱图。样品(处理后)和初始药物的xrpd叠加图表明，在热处理后，晶型i转化为无定形形式。图4a示出了通过本文的方法生产的化合物4的代表性hplc谱线，其没有在异丙醇(ipa)和水中重结晶的步骤。图4b示出了从ipa和水中重结晶后的化合物4的代表性hplc谱线。图5a示出了由化合物4的盐的形式获得的化合物5的代表性hplc谱线，其没有在ipa和水中重结晶而进一步纯化。图5b显示了由化合物4的盐的形式获得的化合物5的代表性hplc谱线，其在ipa和水中重结晶进一步纯化。具体实施方式在各种实施方式中，提供了化合物和药学上可接受的盐，例如结晶形式或基本纯的化合物。还提供了药物组合物，其制备方法和使用方法。化合物和盐在各种实施方式中，本发明涉及作为egfr变体或突变体的有效抑制剂并且可用于治疗各种疾病和病症的化合物和/或化合物的盐(例如单甲磺酸盐)，例如由egfr变体或突变体介导的那些疾病和病症。此类化合物的实例先前在公开号为2017/0355696a1和申请号为15/524,228的美国专利文件中描述，通过引用将其全部内容合并于此。在一些具体的实施方式中，本发明提供了基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本发明提供了化合物4的甲磺酸加成盐。化合物4的化学名称为n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺。化合物4是egfr变体或突变体(例如exon19缺失突变体和/或t790m突变体)的有效选择性抑制剂，并具有如下所示的结构：化合物4具有一个以上的碱性氮原子，可以形成酸加成盐。在一些具体的实施方式中，本发明涉及化合物4的单甲磺酸盐。在一些实施方式中，化合物4的单甲磺酸盐在本文中称为化合物5，由以下结构所示：为避免疑问，如本文所用，化合物4的单甲磺酸盐应理解为由碱(化合物4)和甲磺酸以1：1的摩尔比形成的盐。本领域技术人员将理解，甲烷磺酸对化合物4的精确质子化点位可以变化并且彼此平衡。如图所示的化合物5没有显示出哪个氮被质子化，而是反映出它是1：1的酸加成盐。化合物4可以根据本文公开的方法以高纯度制备。通常，根据本文方法制备的化合物4通过hplc测量具有小于2％(例如，小于1.5％，小于1％，小于0.8％，小于0.5％，小于0.2％)的总杂质。在一些实施方式中，通过hplc测量的化合物4不包含大于1％(例如，不大于0.8％，不大于0.5％，不大于0.2％)的单一杂质。在一些实施方式中，本公开涉及基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物4的hplc纯度为至少95％(例如，约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)。在一些实施方式中，化合物4可以基本上不含杂质，其特征在于hplc的相对保留时间为约1.02(杂质a)。例如，在一些实施方式中，通过hplc测量，杂质a可以以小于1％，小于0.8％，小于0.5％，小于0.2％，小于0.1％的量存在。在一些实施方式中，化合物4可以通过hplc谱线表征，其包括代表化合物4的峰，以及代表杂质a的峰，其中代表杂质a的峰的面积百分比小于1％，小于0.2％或小于0.1％。在一些实施方式中，化合物4可以通过hplc谱线表征，其包括代表化合物4的峰，面积百分比至少为95％(例如约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)，其中hplc谱线不包括代表杂质a的可识别峰。在一些实施方式中，化合物4可以基本上不含杂质，其特征在于hplc的相对保留时间约为0.88(杂质b)。例如，在一些实施方式中，通过hplc测量，杂质b可以以小于0.5％，小于0.2％，或小于0.1％的量存在。在一些实施方式中，化合物4可以通过hplc谱线表征，其包括代表化合物4的峰，以及代表杂质b的峰，其中代表杂质b的峰的面积百分比小于0.5％，小于0.2％或小于0.1％。在一些实施方式中，化合物4可以通过hplc谱线表征，其包括代表化合物4的峰，面积百分比至少为95％(例如约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)，其中hplc谱线不包括代表杂质b的可识别峰。在一些实施方式中，化合物4可基本上不含杂质a和杂质b，例如，通过hplc测量，杂质a和b的总含量小于0.5％，小于0.2％或小于0.1％。在一些实施方式中，化合物4可以通过hplc谱线表征，其包括代表化合物4的峰，代表杂质a的峰和代表杂质b的峰，其中代表杂质a的峰和代表杂质b的峰的总面积百分比小于0.5％，小于0.2％或小于0.1％。在一些实施方式中，化合物4可以通过hplc谱线表征，其包括代表化合物4的峰，面积百分比至少为95％(例如约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)，其中hplc谱线不包括代表杂质b的可识别峰，不包括代表杂质a的可识别峰，或不包括代表杂质a或b的可识别峰。在一些实施方式中，术语“通过hplc测量”是指使用实施例1所示的hplc方法测量的，例如，使用220nm作为检测波长。在一些实施方式中，术语“通过hplc谱线表征”是指通过按照实施例1所示的hplc方法获得的hplc谱线表征，例如，使用220nm作为检测波长。实施例部分详述了制备化合物4的示例性方法。附图显示了化合物4纯度分析的代表性hplc谱线。在一些实施方式中，本公开涉及基本上纯的化合物4的药学上可接受的盐。通常，可以通过将基本上纯的化合物4与合适的酸(例如盐酸，甲磺酸等)混合来制备基本上纯的化合物4的药学上可接受的盐。化合物4的药学上可接受的盐通常可以是单盐，与相应酸的摩尔比约为1：1，或双盐，与相应酸的摩尔比约为1：2(即每摩尔化合物4约2摩尔酸)。非限制性合适的酸包括可以与化合物4形成药学上可接受的酸加成盐的那些酸中的任何一种。合适的酸的示例包括1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(l)、天冬氨酸(l)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(正癸酸)、己酸(正己酸)、羊脂酸(caprylicacid)(辛酸(octanoicacid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环酰胺酸、十二烷基硫酸、乙烷1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡萄糖庚酸(d)、葡萄糖酸(d)、葡萄糖醛酸(d)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(dl)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(l)、丙二酸、扁桃酸(dl)、甲磺酸、萘1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、巴莫酸(pamoicacid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-l)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+l)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。在一些实施方式中，化合物4的基本上纯的药学上可接受的盐可以是化合物4的基本上纯的甲磺酸盐。本文所述的单甲磺酸盐化合物5可以是基本上纯的。例如，化合物5的特征在于纯度(按重量和/或hplc面积计)至少为70％(例如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少97％或至少99％)。在一些实施方式中，化合物5的特征在于纯度(按重量计和/或hplc面积)为约70％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，99％或指定值之间的任何范围。可以从基本上纯的化合物4制备基本上纯的化合物5。除非从上下文中可以明显看出，否则出于计算基本上纯的化合物或盐中化合物/盐的重量百分比的目的，除化合物或盐，或其溶剂化物或水合物形式以外的任何物质均视为杂质，其包括例如残留溶剂，水分含量等。为避免疑问，包含本文中的基本上纯的化合物或盐和一种或多种其他成分的组合物应理解为通过将本文中的基本上纯的化合物或盐和一种或多种其他成分直接或间接混合而获得的组合物，例如水，可药用赋形剂等。本文所述的基本上纯的化合物5可包含与基于化合物5的式计算出的理论甲磺酸含量接近的甲磺酸量。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5的特征在于甲磺酸含量为约13-15重量％。例如，通过使用mettlertoledot50滴定仪进行滴定来确定甲磺酸含量的方法是已知的。本文的基本上纯的化合物5可以不包含或基本上不包含化合物4，和/或可以不包含或基本上不包含化合物4的其他盐。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5基本上不包含化合物4，例如，其含量小于5重量％(例如少于3％，少于1％，少于0.2％，少于0.1％或少于0.05％)。在一些实施方式中，除了可以通过平衡存在的量之外，基本上纯的化合物5不包含化合物4。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5没有可检测量的化合物4。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5基本上不包含化合物4的其他盐，例如二甲磺酸盐，其含量小于5重量％(例如，小于3％，小于1％，小于0.2％，小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5不包含可检测量的化合物4的其他盐。在一些实施方式中，除了可以通过平衡存在的量以外，基本上纯的化合物5不包含化合物4的二甲磺酸盐。化合物5可以各种固态存在。例如，在一些实施方式中，化合物5可以是结晶形式。在一些实施例中，化合物5可为无定形固体。在一些实施例中，化合物5可以是结晶形式和无定形形式的混合物。在一些具体的实施方式中，本发明提供了化合物5的晶型i，这是唯一可识别的稳定晶型。如本文所用，化合物5的晶型i是指化合物5的结晶形式，其可以通过与图2a基本相同的xrpd图来表征；具有图2a的主峰(例如，相对强度为20％或以上，30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，70％或以上，80％或以上或90％或以上的峰)的xrpd谱图；具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15、16、17、18、19、20、21、22和23)以下峰值的xrpd谱图：2θ角为7.8、10.2、10.8、11.2、13.6、13.9、15.0、16.4、17.7、18.4、18.7、18.9、19.2、19.8、20.6、20.8、21.1、22.6、23.7、23.9、24.9、25.9和27.8度±0.2°；具有吸热峰且峰值温度约为210.1℃的dsc图；与图2b所示基本上相同的dsc曲线；与图2b所示基本上相同的tga曲线；或其组合。本文所用的xrpd谱图的主峰是指衍射角在4-30度(2θ)之间且相对强度为10％以上的峰。在一些实施方式中，xrpd谱图的主峰可以指具有20％或以上，30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，70％或以上，80％或以上，或90％或以上的相对强度的峰。化合物5的晶型i的一些细节也在2018年5月31日提交的临时申请号为62/678,634的美国专利申请中描述，本申请要求其优先权，并且其内容通过引用整体并入本文。例如，在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征在于具有四个或多个以下峰的xrpd谱图：2θ角为7.8、10.2、10.8、11.2、13.6、13.9、15.0、16.4、17.7、18.4、18.7、18.9、19.2、19.8、20.6、20.8、21.1、22.6、23.7、23.9、24.9、25.9和27.8度±0.2°。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征在于具有八个或多个以下峰的xrpd谱图：2θ角为7.8、10.2、10.8、11.2、13.6、13.9、15.0、16.4、17.7、18.4、18.7、18.9、19.2、19.8、20.6、20.8、21.1、22.6、23.7、23.9、24.9、25.9和27.8度±0.2°。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征在于具有十二个或更多个以下峰的xrpd谱图：2θ角为7.8、10.2、10.8、11.2、13.6、13.9、15.0、16.4、17.7、18.4、18.7、18.9、19.2、19.8、20.6、20.8、21.1、22.6、23.7、23.9、24.9、25.9和27.8度±0.2°。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征在于具有十六个或更多个以下峰的xrpd谱图：2θ角为7.8、10.2、10.8、11.2、13.6、13.9、15.0、16.4、17.7、18.4、18.7、18.9、19.2、19.8、20.6、20.8、21.1、22.6、23.7、23.9、24.9、25.9和27.8度±0.2°。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征在于具有所有以下峰的xrpd谱图：2θ角为7.8、10.2、10.8、11.2、13.6、13.9、15.0、16.4、17.7、18.4、18.7、18.9、19.2、19.8、20.6、20.8、21.1、22.6、23.7、23.9、24.9、25.9和27.8度±0.2°。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征在于与图2a所示的xrpd谱图基本相同。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征还可以在于具有吸热峰的dsc图谱，该吸热峰的峰值温度约为210.1℃，和/或与图2b所示的基本相同dsc曲线。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的特征还可以在于与图2b所示的tga曲线基本相同。用于制备包含本发明化合物的片剂或胶囊剂的晶体的大小可能是重要的。如果晶体太小，它们可能会粘在压片机的柱塞上，或者具有不期望的流动性。另一方面，它们也不能太大。当晶体尺寸增加时，在肠中的溶解速率降低。因此，如果晶体太大，可能会损害化合物的生物利用度。可以使用分位数来描述粒度分布，例如d10％，d50％和d90％等。为了简洁起见，在本申请中可以省略“％”。因此，d10与d10％相同。如本文所用，“粒度分布”是指由malvernmastersizer3000粒度分析仪测定的等效球直径的累积体积粒度分布。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的晶体的特征在于，粒度分布为1)d90：约150μm至约250μm；d50：约90μm至约140μm；以及d10为约40μm至约75μm；2)d90：约100μm至约150μm；d50：约20μm至约60μm；以及d10为约5μm至约15μm；3)d90：约120μm至约200μm；d50：约50μm至约100μm；以及d10为约10μm至约20μm；4)d90：约140μm至约180μm；d50：约90μm至约130μm；以及d10为约55μum至约85μm；5)d90：约50μm至约100μm；d50：约20μm至约30μm；以及d10为约3.5μm至约9μm；6)d90：约70μm至约95μm；d50：约25μm至约40μm；以及d10为约5μm至约15μm；7)d90：约120μm至约160μm；d50：约55μm至约85μm；以及d10为约5μm至约15μm；或8)d90：约90μm至约130μm；d50：约35μm至约60μm；以及d10为约10μm至约15μm。在一些实施方式中，化合物5的晶型i的晶体的特征在于，粒度分布为d90：约80μm至约120μm；以及d50：约30μm至约60μm。本文中的单位“μm”是指微米。本文的粒度分布可以通过结晶条件调节。例如，如在实施例部分中详述的，发明人已经发现，存在晶种的情况下逐步缓慢冷却可以帮助实现期望的粒度分布。通常，按照该逐步冷却程序，本文所述的结晶过程可产生具有较窄粒度分布的晶型i，这有利于进一步的配方加工。可以通过本文所述的方法来制备晶种，而无需添加晶种的步骤。在一些实施方式中，可以筛分在逐步冷却程序中使用的晶种以获得晶种本身的所需粒度分布。例如，在一些实施方式中，可以通过将块状晶体通过200目筛子并收集保留为晶种的晶体来制备晶种，即那些没有通过筛子的晶体。在一些实施方式中，无需筛分程序即可使用晶种。在一些实施方式中，可以使用其他尺寸的筛子以获得不同的晶种粒度分布。在一些实施方式中，可以通过研磨来调节粒度分布，例如本文所述的湿研磨。在本文所述的任何实施方式中，基本上纯的化合物5可以基本上由化合物5的晶型i组成。在本文描述的任何实施方式中，化合物5可以晶型i存在。在本文所述的任何实施方式中，化合物5也可以无定形形式存在。在本文所述的任何实施方式中，基本上纯的化合物5或包含化合物5的药物组合物可以仅以晶型i的形式包含化合物5，即，没有其他固体形式的化合物5可通过xrpd鉴定。在本文所述的任何实施方式中，基本上纯的化合物5或包含化合物5的药物组合物还可以包含晶型i和无定形形式的混合物的化合物5。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5或包含化合物5的药物组合物可以包含无定形形式的化合物5。本文描述了制备结晶化合物5的示例性方法。通常，将基本上纯的化合物4溶解在溶剂(例如，乙醇和乙酸乙酯的混合物)中以形成溶液；可以将少于约1当量(例如0.95当量)的甲烷磺酸加入溶液中以形成化合物5。甲烷磺酸的添加可以例如在升高的温度例如约50-80℃，约55-65℃下进行。在一些实施方式中，化合物5可以在加入甲磺酸后沉淀出来，例如，在加入大部分甲烷磺酸之后。在一些实施方式中，化合物5可以例如通过冷却溶液或通过蒸发减少溶剂的量或加入抗溶剂而沉淀。在一些实施方式中，可以添加晶型i的晶种以促进/控制结晶过程。实施例部分提供了制备化合物5的晶型i的实例。在一些实施方式中，化合物5可以在合适的条件下重结晶。用于重结晶的合适溶剂包括但不限于四氢呋喃，甲苯，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，异丁醇，甲基叔丁基醚，乙醚，异戊醇(isoamylol)，3-甲基-1-丁醇(isopentanol)，乙酸丁酯，甲酸乙酯，1,4-二噁烷，正丁醇，叔丁醇，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，甲基异丁基酮，二甲基苯，乙酸异丁酯，2-丁酮，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和水。溶剂可以单独使用或以多种组合使用。重结晶技术是本领域公知的。制备方法美国公开号2017/0355696a1描述了制备化合物4及其各种药学上可接受的盐的方法。美国公开号2017/0355696a1中的示例性合成方法包括从苯胺化合物(对应于本公开的化合物1)到具有低产率的化合物4的二甲磺酸酯的两步转化。如本文所示，制备化合物4或药学上可接受的盐的代表性方法(或可替代地称为合成方法)可以提高的产率和高纯度提供所需化合物4或药学上可接受的盐，并适用于大规模生产。在各种实施方式中，本发明提供了一种制备化合物4或其药学上可接受的盐的新方法。该方法通常包括，通常在消除反应条件下，将式iii化合物或其盐转化为化合物4：其中式iii中的lg为离去基团，例如卤素(例如氯)。在一些实施方式中，式iii化合物可以由化合物1或其盐制备。相应地，在一些实施方式中，该方法包括1)例如在酰胺形成条件下，将化合物1或其盐转化为式iii化合物或其盐，其中式iii中的lg为离去基团；以及2)例如在消除反应条件下，将式iii化合物或其盐转化为化合物4。虽然可以通过与丙烯酰氯或丙烯酸酐的一步反应来实现从化合物1合成化合物4的现有方法，已经发现通过式iii的中间体化合物的两步转化提供了显著的优势。例如，通过使用这种两步转化方法，可以提高化合物4或药学上可接受的盐的最终产率。也可以简化化合物4或药学上可接受的盐的纯化，这使得本发明的合成路线更适合于大规模生产。通常，化合物1或其盐可与式iv-酸的酸反应，或其活化形式，例如式iv的酰氯，其中lg为离去基团，在酰胺形成条件下形成式iii化合物。酰胺的形成在本领域中是众所周知的，并且各种条件可以适用于本文的合成方法。例如，在一些实施方式中，化合物1可以在合适的溶剂(例如，可以以约10：1的比例与水混合的醚溶剂，如四氢呋喃)中与式iv的酰氯混合。通常，该反应可以在低于室温的温度下进行，例如约0-10℃；通常不需要外部碱。示例性条件在实施例部分中显示。式iv-酸或式iv中的lg通常与式iii中的lg相同。例如，通常，式iii，式iv-酸或式iv中的lg都可以是选自卤素和含氧离去基团的离去基团，例如-o-so2-r，其中r为烷基(例如，甲基，cf3)或芳基(例如，苯基，对甲苯基等)。在一些具体的实施方式中，式iii，式iv-酸或式iv中的lg可以是氯。然而，在一些实施方式中，式iv-酸或式iv中的lg也可以不同于并且可以转化为式iii中的lg。在一些实施方式中，在进行下一步之前不分离式iii的化合物。在一些实施方式中，也可以分离式iii化合物，然后用于下一步。式iii化合物也是本发明的新型组合物。在一些实施方式中，本发明还提供了式iii化合物或其盐(例如其可药用盐)，其中lg为离去基团(例如，如本文所定义)。在一些实施方式中，lg为卤素，例如氯。在一些实施方式中，lg为如本文所述的含氧离去基团。在一些实施方式中，lg也可以为羟基或被保护的羟基。在一些实施方式中，lg也可以为烷氧基，例如c1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基等)。在一些实施方式中，本公开还提供了包含化合物4或其药学上可接受的盐的组合物，以及式iii化合物(例如，本文所述，例如lg为氯或羟基等)，或其盐。在一些实施方式中，该组合物基本上不含式iii化合物或其盐，例如，通过hplc测定，小于1％，小于0.5％，小于0.2％，小于0.1％(例如，实施例1中所述的hplc方法，例如使用220nm作为检测波长)。在一些实施方式中，该组合物为药物组合物，在一些实施方式中，其包含治疗有效量的化合物4或其药学上可接受的盐，例如，甲磺酸盐化合物5。通过利用碱处理，例如碱基，例如碱性氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，等等，通常可以将式iii化合物转化为化合物4。在一些具体的实施方式中，式iii化合物向化合物4的转化可以包括使式iii化合物与氢氧化钾接触。通常，消除反应可以在上述用于形成酰胺的相同溶剂中进行，例如，使用四氢呋喃和水的混合物(例如，以10：1的比例)。碱的量可以调节，通常过量，例如2-5当量。消除反应可以在加热下进行。在一些实施方式中，其他消除条件也可以用于实现转化。从酰胺的β-位置消除离去基团的反应是众所周知的，并且可以适用于本文的合成方法。在实施例部分中示出了将化合物1转化为化合物4的示例性条件。如上所述，从化合物1得到的化合物4的总产率大大提高并且超过70％。因此，本文的合成方法以及其他优点至少极大地促进了化合物4的大规模生产。在一些实施方式中，该方法进一步包括通过重结晶纯化化合物4，例如，在异丙醇和水的混合物中。在一些实施方式中，重结晶可以进一步提高化合物4的纯度。例如，如本文所述，在一些实施方案中，在异丙醇和水的混合物中重结晶可以减少杂质a和b的含量(如本文所定义)。实施例中示出了示例性条件。在一些实施方式中，需要化合物4的药学上可接受的盐。在这样的实施方式中，该方法进一步包括使化合物4与合适的酸反应以形成化合物4的药学上可接受的盐的步骤。在一些实施方式中，化合物4可以通过本文所述的方法高纯度地制备，当用作起始原料时，它还可以提供具有高纯度的药学上可接受的盐。因此，在一些实施方式中，本公开还提供了通过使基本上纯的化合物4(例如，本文所述)与合适的酸(例如，本文所述的任何一种，例如盐酸，甲磺酸等)反应来制备药学上可接受的盐的方法。在一些实施方式中，基本上纯的化合物4的hplc纯度为至少95％(例如，约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物4可以基本上不含杂质，其特征在于hplc的相对保留时间约为1.02(杂质a)。例如，在一些实施方式中，通过hplc测量，杂质a可以以小于1％，小于0.8％，小于0.5％，小于0.2％，小于0.1％的量存在。在一些实施方式中，通过hplc未检测到杂质a(或低于检测极限)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物4可以基本上不含杂质，其特征在于hplc的相对保留时间约为0.88(杂质b)。例如，在一些实施方式中，通过hplc测量，杂质b可以以小于0.5％，小于0.2％，或小于0.1％的量存在。在一些实施方式中，通过hplc未检测到杂质b(或低于检测极限)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物4可基本上不含杂质a和杂质b，例如，通过hplc测量，杂质a和b的总含量小于0.5％，小于0.2％或小于0.1％。在一些实施方式中，通过hplc未检测到杂质a和b(或低于检测极限)。在一些实施方式中，术语“通过hplc测量”是指使用实施例1所示的hplc方法，例如使用220nm作为检测波长。通过本文的方法制备的药学上可接受的盐通常可以具有约大于90％的hplc纯度(例如，约95％，约97％，约98％，约99％或指定值之间的任何范围)。在一些实施方式中，将基本上纯的化合物4转化为其单甲磺酸盐化合物5。在一些实施方式中，化合物5也是基本上纯的。例如，在一些实施方式中，化合物5的特征在于纯度(按重量和/或hplc面积计)至少为70％(例如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少97％或至少99％)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5的hplc纯度为至少95％(例如，约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或高于99％)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5可以基本上不含杂质a(如本文所定义)。例如，在一些实施方式中，通过hplc测量，杂质a可以以小于1％，小于0.8％，小于0.5％，小于0.2％，小于0.1％的量存在。在一些实施方式中，通过hplc未检测到杂质a(或低于检测极限)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5可以基本上不含杂质b(如本文所定义)。例如，在一些实施方式中，通过hplc测量，杂质b可以以小于0.5％，小于0.2％，或小于0.1％的量存在。在一些实施方式中，通过hplc未检测到杂质b(或低于检测极限)。在一些实施方式中，基本上纯的化合物5可基本上不含杂质a和杂质b，例如，通过hplc测量，杂质a和b的总含量小于0.5％，小于0.2％或小于0.1％。在一些实施方式中，通过hplc未检测到杂质a和b(或低于检测极限)。在一些实施方式中，术语“通过hplc测量”是指使用实施例1所示的hplc方法，例如使用220nm作为检测波长。化合物1可以通过各种方法制备。在一些实施方式中，用于本文描述的合成方法的化合物1可以通过包括在催化剂(例如非均相催化剂，例如钯/碳)的存在下在醚溶剂(例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚等)中用氢气还原化合物a9或其盐的方法制备：出乎意料地发现，用氢气还原a9的硝基可以在醚溶剂如四氢呋喃(thf)中而不是在更常用的醇溶剂如乙醇中更有效地进行。例如，氢化反应可以在较短的时间内进行至完成(或接近完成)，从而提高了产率。可以使用各种氢化反应条件。例如，各种氢化反应的催化剂，例如非均相催化剂是合适的，并且可以由本领域技术人员根据本公开内容进行选择。也可以使用类似于四氢呋喃的其他醚溶剂。根据本公开内容，本领域技术人员可以调节氢气的压力以及反应温度，溶剂中化合物a9的浓度。示例性的氢化条件在实施例部分中示出。通过本文的方法制备的化合物1还可以具有高纯度，例如，hplc纯度至少为85％(例如，约90％，约95％，约96％，约97％，约98％，约98.5％，约99％或99％以上)。在一些实施方式中，化合物1也可以是结晶形式，例如，在一些实施方式中，化合物1可以从合适的溶剂例如乙酸乙酯等中重结晶。在一些实施方式中，结晶化合物1可以用作与式iv-酸的酸或其活化形式如式iv的酰氯反应以在酰胺形成条件下形成式iii化合物的原料。化合物a9可以通过各种方法制备。在一些实施方式中，用于本文所述合成方法的化合物a9可以通过包括在碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如ch3cn)中使化合物a7与化合物a8或其盐反应的方法制备：可以使用各种反应条件。例如，根据本公开，本领域技术人员可以选择各种碱及其量。通常，发现碳酸碱例如碳酸钾的量小于3当量，例如约1.2当量，可以导致产率提高。诸如ch3cn的溶剂可用于该转化。根据本公开，本领域技术人员可以调节反应温度，化合物a7在溶剂中的浓度等。在实施例部分中示出了示例性反应条件。化合物a7也可以通过各种合适的方法制备。在一些实施方式中，用于本文所述合成方法的化合物a7可以通过包括在催化酸(例如对甲苯磺酸(ptsa))存在下在溶剂(例如异丙醇)中使化合物a5与化合物a6或其盐反应：用于类似置换反应的各种反应条件是本领域已知的，并且可以适用于本文的方法。发现该反应仅需要催化量的酸。例如，如实施例部分所示，在化合物a5和a6的反应中使用低至0.2当量的ptsa，得到化合物a7。通常，化合物a7以盐酸盐的形式产生，其可以任选地在下一步之前，例如在与化合物a8反应之前被中和。诸如异丙醇的溶剂可用于该转化。根据本公开内容，本领域技术人员可以调节反应温度，化合物a5在溶剂中的浓度等。在实施例部分中示出了示例性反应条件。化合物a5也可以通过各种方法制备。用于本文所述合成方法的化合物a5可以通过包括在碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如n,n-二甲基乙酰胺(dmac))中使化合物a3与化合物a4反应的方法制备：已经发现，使用弱碱例如碳酸盐碱足以进行该转化并且是更有利的。例如，用于此转化的较早方法使用了强碱(如nah)，这限制了其在大规模制备中的适用性。在本公开中，发现使用碳酸盐碱例如碳酸钠，与使用nah获得相似的产率。因此，a3和a4提供a5的反应可以有利地用碳酸盐碱进行，与现有方法相比，对于大规模合成而言，这要容易得多。用碳酸根进行该转化的溶剂通常可以是非质子极性溶剂，例如dmac。根据本公开内容，本领域技术人员可以调节反应温度，化合物a3在溶剂中的浓度等。在实施例部分中示出了示例性反应条件。化合物a3也可以通过各种方法制备。在一些实施方式中，用于本文所述的合成方法的化合物a3可以通过包括在碱(例如，memgbr)存在下在溶剂(例如2-甲基四氢呋喃(2-methf))中使化合物a1与吲哚反应的方法制备：发现路易斯酸催化的a1与吲哚的friedel-crafts反应也不起作用。相反，如果使用通常超过1当量，例如约2当量的碱，例如memgbr，则反应以高收率平稳地进行。用于该转化的溶剂通常可以是醚溶剂，例如2-methf。根据本公开内容，本领域技术人员可以调节反应温度，化合物a1在溶剂中的浓度等。在实施例部分中示出了示例性反应条件。在一些实施方式中，制备化合物4或其药学上可接受的盐的方法可包括根据以下内容的反应方案：方案中用于转化的合适条件和/或试剂包括本文所述的任何条件和/或试剂。示例性条件在实施例部分中描述。在一些实施方式中，本公开还提供了通过本文的任何方法生产的化合物4或其药学上可接受的盐。对本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团进行不希望的反应可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域众所周知的。例如，在第4版的“有机合成中的保护基”，p.g.m.wuts；t.w.greene，johnwiley，2007年，以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基。本文所述反应的试剂是通常已知的化合物，或者可以通过已知方法或其明显的修饰来制备。例如，许多试剂可从商业供应商处获得，例如aldrichchemicalco.(美国威斯康星州密尔沃基)，sigma(美国密苏里州圣路易斯)。其他可以通过标准参考书中描述的程序或其明显的修改来准备，例如fieser和fieser的有机合成试剂，第1-15卷(johnwileyandsons，1991年)，rodd的“碳化合物化学”，第1-5卷和增刊(爱思唯尔科学出版社，1989年)，有机反应，第1-40卷(johnwileyandsons，1991年)，3月的“高级有机化学”(第7版，威利)，和larock的“综合有机转化”(wiley-vch，1999年)，以及本文档中的任何可用更新。药物组合物在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物(例如，基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如化合物5)。通常，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如化合物5)以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方式中，如本文所述，药物组合物包含基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物包含通过本文任何合成方法生产的化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物包含本文所述的基本上纯的化合物5。在一些实施方式中，药物组合物包含晶型i和/或无定形形式的化合物5。药物组合物可以配制成用于任何给药途径，例如口服给药。本发明的某些特定实施方式涉及药物组合物，其包含治疗有效量的基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如，如本文所述，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方式中，包含基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐的药物组合物，例如，如本文所述，可以配制用于口服，肠胃外，鼻，肺，颊，局部或透皮给药。在一些实施方式中，包含基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐的药物组合物，例如，如本文所述，可以配制成固体剂型。在一些实施方式中，固体剂型是口服固体剂型。在一些实施方式中，固体剂型是胶囊或片剂。在一些实施方式中，固体剂型是肠溶衣的。然而，在一些实施方案中，固体剂型不是肠溶衣的。本发明的某些具体实施方式涉及包含治疗有效量的化合物5的药物组合物，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方式中，可以将包含化合物5的药物组合物配制成用于口服，肠胃外，鼻，肺，颊，局部或透皮给药。在一些实施方式中，可以将包含化合物5的药物组合物配制成固体剂型。在一些实施方式中，固体剂型是口服固体剂型。在一些实施方式中，固体剂型是胶囊或片剂。在一些实施方式中，固体剂型是肠溶衣的。然而，在一些实施方式中，固体剂型不是肠溶衣的。在一些实施方式中，药物组合物包含本文所述的基本上纯的化合物5。在一些实施方式中，化合物5以晶型i存在。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含晶型i以外的任何固体形式的化合物5。例如，在一些实施方式中，除了晶型i以外，药物组合物中没有可检测到的化合物5的固体形式。在一些实施方式中，药物组合物中化合物5的晶型i可以通过其粒度分布来表征，例如本文所述的那些。例如，在一些实施方式中，药物组合物中化合物5的晶型i的特征在于，粒度分布为d90：约80μm至约120μm；以及d50：约30μm至约60μm。本文描述了化合物5的晶型i的其他合适的粒度分布。在一些实施方式中，药物组合物包含晶型i和无定形形式的混合物的化合物5。包含化合物5的药物组合物通常是储存稳定的。例如，在一个实施例中，当通过在40℃，相对湿度75％的环境中存储长达6个月来进行稳定性测试时，药物组合物含有与hplc测定基本相同量的化合物5，以及与hplc测定相近的水平(例如，没有增加)的杂质或降解物，并且具有与本文所述的溶出方法所测定的基本上相同的溶出曲线。通常，本文的固体剂型可以配制成速释制剂，例如，当使用2015年版“中国药典”中方法2的通用规则40931，并且桨转速为50rpm时，在30分钟内释放至少70％(例如，至少80％，至少85％，至少90％或基本上全部)的化合物5。本文的药物组合物可包含各种量的化合物5，例如以有效治疗本文所述的疾病或病症的量的化合物5，例如癌症(例如非小细胞肺癌)。在一些实施方式中，药物组合物中的活性成分可以基本上由化合物5组成或由化合物5组成。通常，可以以药物组合物重量的约5％至约25％的量包含化合物5。在典型的剂型中，化合物4的药学上可接受的盐(例如，本文所述)可用作活性药物成分(api)。然而，在一些实施方式中，剂型的api可包括化合物4(例如，本文所述)作为游离碱。在一些实施方式中，api可包含化合物4的两种或更多种不同的药学上可接受的盐(例如，本文所述)。在一些实施方案中，api可以在与化合物4(例如，本文所述)的一种或多种药学上可接受的盐的混合物中包括作为游离碱的化合物4(例如，本文所述)。各种赋形剂或载体可以包含在本文所述的药物组合物中。通常，本文的药物组合物可以包含一种或多种选自填充剂(例如乳糖，微晶纤维素，甘露醇等)，崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)，助流剂(例如胶体二氧化硅)，润滑剂(例如，硬脂富马酸钠)，抗氧化剂，稳定剂，防腐剂，稀释剂，溶剂，甜味剂，增粘剂，螯合剂，着色剂，表面活性剂，调味剂，涂料，胶凝剂，粘合剂和脱模剂的赋形剂或载体。本领域技术人员知晓也可以使用其他赋形剂/载体，并且在根据预期用途配制本文的化合物时知晓如何选择合适的赋形剂/载体。在一些特定的实施方式中，药物组合物包含以下一种或多种(例如1、2、3、4、5或6)：乳糖，微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠。可以使用任何合适量的此类赋形剂和载体。赋形剂和/或载体的量也可以调节，例如以实现本文所述的所需的立即释放溶出曲线。在一些实施方式中，赋形剂和载体的使用量等于或低于美国食品药品管理局或其他相应主管机构确定对人类使用安全的赋形剂或载体的上限。赋形剂或载体的其他合适例子可在mackpub.co.的“雷明顿药物科学”，新泽西(1991)和“雷明顿：药学的科学与实践”，lippincottwilliams&wilkins，费城，第20版(2003年)和第21版(2005年)中找到，其内容通过引用整体并入本文。治疗方法本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗各种疾病和病症。如美国公开号2017/0355696a1中所述，化合物4及其药学上可接受的盐可以是针对egfr变体或突变体的有效且选择性的抑制剂，例如egfr的活化或抗性突变形式，例如，l858r突变体，exon19缺失突变体和/或t790m突变体。在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者施用基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如，如本文所述。在一些实施方式中，该方法包括对受试者施用通过本文任何合成方法生产的化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，该方法包括向受试者施用化合物5。在一些实施方式中，所述疾病或病症由egfr(例如egfr的活化或抗性突变形式)介导。在一些实施方式中，该疾病或病症由l858r突变体，exon19缺失突变体和/或t790m突变体介导。在一些实施方式中，该疾病或病症可以是但不限于卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌(例如结肠腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肝癌、胃肠道间质瘤(gist)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病(aml)、多发性骨髓瘤和/或间皮瘤。在一些实施方式中，该方法用于治疗癌症。在一些实施方式中，该方法用于治疗卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤，或其任何组合。在一些实施方式中，该方法用于治疗肺癌。在一些实施方式中，所述癌症为非小细胞肺癌。在本文所述的任何方法中，所述受试者可以对一种或多种除化合物4或其药学上可接受的盐(例如化合物5)以外的egfr抑制剂具有抗性。在一些实施方式中，受试者可以对选自吉非替尼，厄洛替尼和艾克替尼的一种或多种egfr抑制剂具有抗性。在一些实施方式中，受试者可以经历野生型egfr抑制的副作用。通常，本文所述的方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物4或其药学上可接受的盐，例如，化合物5或本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如本文所述。在一些实施方式中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含通过本文的任何合成方法生产的化合物4或其药学上可接受的盐。化合物和药物组合物可以通过任何给药途径给予受试者。例如，在一些实施方式中，化合物和药物组合物可以口服给予受试者。在一些具体的实施方式中，该方法包括向受试者口服治疗有效量的化合物5。在本文所述的任何实施方式中，化合物4，例如基本上纯的化合物4，或其药学上可接受的盐，例如化合物5，可用于单一疗法。例如，在一些实施方式中，用于本文方法或药物组合物的活性剂可以由或基本上由化合物4或其药学上可接受的盐组成，例如，基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐，例如，化合物5，可以是晶型i，无定形形式或它们的组合。本文描述的方法也可以与其他疗法组合使用。例如，本文的方法可以与选自手术程序(例如，常规的抗癌手术治疗)，放射疗法，化学疗法和抗肿瘤免疫疗法中的一种或多种结合使用。在一些实施方式中，该方法可以包括例如对受试者口服治疗有效量的包含基本上纯的化合物4或其药学上可接受的盐的药物组合物，例如，如本文所述，与化学疗法或抗肿瘤免疫疗法平行，同时，顺序或分别地施用。在一些实施方式中，该方法可以包括例如对受试者口服治疗有效量的通过本文任何合成方法生产的包含化合物4或其药学上可接受的盐的药物组合物，例如，如本文所述，与化学疗法或抗肿瘤免疫疗法平行，同时，顺序或分别地施用。在一些实施方式中，该方法可以包括例如与化疗，抗肿瘤免疫疗法平行，同时，顺序或分别地向受试者口服治疗有效量的化合物5。化学疗法或免疫疗法包括但不限于以下类型的一种或多种抗肿瘤剂：烷基化剂(例如，卡铂，奥沙利铂，顺铂，环磷酰胺，亚硝基脲，氮芥，美法仑)，抗代谢药(例如吉西他滨)和抗叶酸剂(例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，羟基脲)，拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷，拓扑替康，喜树碱)，抗有丝分裂剂(例如长春新碱，长春碱，长春瑞滨，紫杉醇，紫杉醇)，抗肿瘤抗生素(例如，阿霉素，博来霉素，阿霉素，道诺霉素，丝裂霉素c，放线菌素)，抗雌激素药(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬)，抗雄激素药物(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特)，lhrh拮抗剂或lhrh激动剂(例如，戈舍瑞林，亮丙瑞林和布塞林)，芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑)，cyp17裂解酶抑制剂(例如阿比特龙)，抗erbb2抗体曲妥珠单抗[herceptin]，抗egfr抗体西妥昔单抗[erbitux]；酪氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼，尼洛替尼，索拉非尼，曲美替尼，克唑替尼)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如cdk4抑制剂，palbociclib)，贝伐单抗的抗人血管内皮生长因子抗体(avastin)和vegf受体酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼)；抗肿瘤免疫疗法，例如抗pd-1抗体(派姆单抗，nivolumab)，抗pd-l1抗体，抗lag-3抗体，抗ctla-4抗体，抗4-1bb抗体，抗gitr抗体，抗icos抗体，白介素2。定义如本文所用，修饰与本发明有关的量的术语“约”是指例如通过常规测试和处理可能发生的数值变化；通过此类测试和处理中的无意错误；通过本发明所用成分的制造、来源或纯度上的差异；等等。如本文所使用的，“约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。不管是否被术语“大约”修饰，权利要求均包括所列举数量的等同形式。在一个实施方式中，术语“约”是指在所报告的数值的20％以内。出于鉴定化合物4(或其药学上可接受的盐)的某种杂质的目的，可以使用相对保留时间(rrt)来描述该杂质。通过将特定杂质测量的保留时间(rt杂质)(例如，以分钟为单位)除以对于化合物4测量的保留时间(rt化合物4)(例如，以分钟为单位)，可以确定特定hplc方法(例如，实施例1)中特定杂质的相对保留时间，即根据以下公式：rrt＝rt杂质/rt化合物4。因此，在化合物4之前洗脱出具有rrt＜1(例如0.88)的杂质(例如，从hplc色谱柱中)，并且在化合物4之后洗脱出具有rrt＞1(例如1.04)的杂质。本领域技术人员将理解，不考虑平衡离子的保留时间，使用实施例1中所述的hplc方法，化合物4或其药学上可接受的盐的保留时间将是相同的。类似地，当使用实施例1中所述的hplc方法时，本文定义的杂质，例如杂质a或b，无论是以碱性形式还是以质子化形式存在，都将具有相同的保留时间。为了本公开的目的，杂质a或b包括可能存在于测试样品中的任何形式。术语“纯度”和“杂质”是根据它们各自的本领域公认的含义使用的。术语“通过hplc面积的纯度”，“通过hplc的纯度”或“通过hplc测量的纯度”是指使用hplc方法，例如实施例1中描述的hplc方法，测量的相应化合物的纯度，表示为hplc面积百分比。为了本公开的目的，通过实施例1中所述的hplc方法测得的本文化合物的纯度可以表示为使用220nm或254nm作为检测波长的代表化合物的峰的面积百分比。例如，在一些实施方式中，除非另有说明或与上下文相反，否则当本文中的化合物经hplc测定具有约95％的纯度时，这意味着当通过实施例1中所述的hplc方法测量时，使用220nm和254nm之一或两者作为检测波长，代表化合物的峰具有约95％的面积百分比。在本文描述的任何实施方式中，除非另有说明或与上下文相反，否则化合物的hplc纯度可以通过实施例1所述的hplc方法进行测定，并表示为使用220nm作为检测方法的hplc曲线中代表化合物的峰的面积百分比。应该类似地理解杂质的相关量。参见图4a，4b，5a和5b中的hplc代表纯度示例。例如，在图4a中，化合物4的hplc纯度为97.5％(保留时间为10.976的峰面积，代表化合物4)，杂质a的含量为1.26％(保留时间为11.638的峰面积，代表杂质a)，杂质b的含量为0.23％(保留时间为9.680的峰面积，代表杂质b)。尽管也可以通过hplc方法确定测试样品的重量百分比纯度，本文所用的术语“纯度”，除非特别指重量纯度，否则不应将诸如通过hplc或通过hplc测量的纯度之类的术语或类似术语理解为是指按重量计的纯度。如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等是指消除，减轻或改善疾病或病症和/或与之相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除与其相关的疾病，病症或症状。如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等可以包括“预防性治疗”，是指在没有但有风险或易患疾病或病症或疾病或病症复发的受试者中，降低疾病或病症的再发展或疾病或病症的先前控制的复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。术语“离去基团”在合成有机化学领域中具有其通常的含义，例如可以指原子或能够被亲核试剂取代的基团。参见，例如，smith，marchadvancedorganicchemistry第6版(501-502)。合适的离去基团的实例包括但不限于卤素(例如f，cl，br或i(碘))，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，烷磺酰氧基，芳烃磺酰氧基，烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰氧基，芳氧基，甲氧基，n,o-二甲基羟胺，9-苯基黄嘌呤-9-基(pixyl)和卤甲酸盐。在一些实施方式中，羟基或烷氧基在本文中也可以是离去基团。术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性，刺激性，过敏反应等的那些盐，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以减轻一种或多种病症或病状(例如肺癌)，或防止疾病或病症的出现或发展，或导致疾病或病症的消退或治愈的治疗剂(例如化合物4或5)的量。如本文所用，术语“受试者”(在本文中可替代地称为“患者”)是指已成为治疗，观察或实验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。在本文描述的任何实施方式中，受试者可以是人。实施例实施例1通用方法材料：起始材料，试剂，溶剂等通常可以通过商业渠道获得。粉末x射线衍射(xrpd)：使用x射线衍射仪(brukerd8advance)检查固体样品。系统配备了lynxeye检测器。样品的扫描角度为3到40度2θ角，步长为0.02度2θ角。管电压和电流分别为40kv和40ma。将样品从样品容器转移到零背景xrpd固定器上，并轻接地。tga分析：tga分析是在tainstrumentstgaq500上进行的。将样品放置在脱焦的铂金或铝盘中，自动称重，然后插入tga炉中。将样品以10℃/min的速率加热至最终温度。吹扫气体为氮气，平衡速度为40ml/min，样品检测时为60ml/min。dsc分析：dsc分析在tainstrumentsq200上进行。校准标准是铟。将重量样品放入tadsc盘中，并精确记录重量。盘边卷曲压缩后用于分析，并将样品在氮气(50ml/min)下以10℃/min的速率加热至最终温度。颗粒尺寸分析：通过激光粒度分析仪测试粒度分布。hplc分析：以下示出了代表性的hplc方法，该方法可用于例如分析本文化合物的纯度。仪器：agilent流速：1.0ml/min流动相：a：在水中为0.1％tfab：ch3cn进样量：5μl色谱柱：agilentzorbaxbonusrp，3.5um，4.6*150mm柱温：25℃检测：220或254nm运行时间：30分钟梯度(t/b％)：0.0/10、15.0/40、20.0/90、30.0/90、31.0/10和35.0/10实施例2(n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)单甲磺酸酯的制备化合物1可以按照与2017年12月14日公布的美国公开号2017/0355696a1中所述的相同方法制备，通过引用将其全部内容合并于此。在美国公开号2017/0355696a1中，通过使用铁/氯化铵还原相应的硝基前体来制备化合物1。已经发现，该转化也可以在氢气下使用钯/碳进行。将化合物1(1当量)与四氢呋喃(约10ml/g化合物1)和水(约1ml/g化合物1)在氮气下混合。将混合物冷却至-10至-5℃。然后将化合物2(1.2当量)添加至混合物，在添加期间将温度控制在-10至0℃。之后，将混合物在该温度下搅拌约30分钟。然后，将氢氧化钾(3.8当量)分批加入到混合物中，并且在氢氧化钾加入期间将温度控制在20℃以下。之后，将反应混合物加热至55-65℃并在该温度下保持约16小时，然后将其冷却至25℃或更低。后处理和纯化后，获得hplc纯度大于98.5％的化合物4。可选地，可以在75-85℃下将化合物4溶于异丙醇/水(5:1，总体积约为8ml/g化合物4)，然后缓慢冷却至40-50℃，搅拌并保持1-2小时，然后缓慢冷却至10-20℃，搅拌2小时。然后收集沉淀出的固体，洗涤并干燥，提供hplc纯度大于98.5％的化合物4。化合物3的分析数据：lcms(esi，m/z)：[m+h]+＝604.0；m/z。hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)：δ10.39(brs，1h)，9.83(s，1h)，8.63(s，1h)，8.58(s，1h)，8.37(d，j＝5.6hz，1h)，8.35(m，1h)，8.06(s，1h)，7.72(d，j＝8.0hz，1h)，7.29(m，1h)，7.26(d，j＝5.6hz，1h)，7.26(m，1h)，6.95(s，1h)，5.34(q，j＝9.2hz，2h)，3.90(t，j＝6.4hz，2h)，3.88(s，3h)，3.31(m，2h)，3.28(m，2h)，3.11(t，j＝6.4hz，2h)，2.75(s，6h)，2.63(s，3h)。cnmr(100mhz，dmso-d6，ppm)：168.90，161.68，160.59，158.38，147.62，139.42，138.02，133.39，125.79，125.04，124.88，123.30，122.33，122.03，117.80，115.07，111.28，107.85，1046856.51、53.95、49.30、46.98、43.47、42.65、41.59、39.46。fnmr(376mhz，dmso-d6，ppm)：δ-69.92(3f)。然后将化合物4(1当量)溶于乙醇和乙酸乙酯(1∶1，合并体积为约10ml/g化合物4)。将混合物加热至55-65℃，并在氮气下加入甲磺酸(0.95当量)。将反应在该温度下保持约20-30分钟。然后将反应混合物缓慢冷却，得到晶型i的甲磺酸盐化合物5，用作籽晶。化合物5的代表性1hnmr在图1中示出。上述冷却可以在籽晶存在下进行，例如，在将籽晶加入反应混合物中之后进行(例如约3％至约15％w/w)。可以先将具有籽晶的混合物缓慢冷却至45-55℃，搅拌并保持约2小时，然后缓慢冷却至35-45℃，搅拌并保持1-2小时，接着缓慢冷却至25-35℃，再搅拌并保持1-2小时，最后缓慢冷却至15-25℃，并搅拌至少2小时。然后将所得固体过滤并收集以提供纯的化合物5。在一个实施例中，在逐步冷却步骤之前，将3重量％的籽晶加入到反应混合物中。如本文所述，分析所得的晶体的粒度分布。发现这批晶体的d90为：约82.4μm；d50：约34.3μm；和d10约为11.4μm。还可以通过在50-60℃下在氮气中向化合物4的乙酸乙酯和乙醇溶液和籽晶(例如，约3％至约15％w/w)中添加25至50摩尔％的甲磺酸来制备化合物5。将反应在此温度下保持约30分钟，并加入剩余的50至75mol％的甲磺酸。可以先将具有籽晶的混合物缓慢冷却至45-55℃，搅拌并保持约2-3小时，然后缓慢冷却至40-50℃，搅拌并保持1-2小时，接着缓慢冷却至30-40℃，再搅拌并保持1-2小时，最后缓慢冷却至20-30℃，并搅拌约2-32小时。然后将所得固体过滤并收集以提供纯的化合物5。可以在异丙醇和水中进一步处理此固体，在55-65℃下搅拌10-12小时，缓慢冷却至40-50℃，搅拌并保持1-2小时，然后缓慢冷却至30-40℃，搅拌并保持1-2小时，接着缓慢冷却至20-30℃，再搅拌1-2小时。通常，通过该方法获得的化合物5具有大于98.5％的hplc纯度。实施例2a.(n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)单甲磺酸酯的替代制备在氮气下将化合物a1(1当量)与2-甲基四氢呋喃(约10ml/g化合物a1)混合。将该混合物冷却至-5至5℃。将memgbr(0.85当量)添加到混合物中，并将温度控制在-5至5℃之间。之后，将化合物a2(1.1当量)在-5至5℃之间加入。搅拌1小时后，将混合物加热至78至83℃并再搅拌1小时。将memgbr(0.44当量)添加到混合物中，将温度控制在78至83℃之间，将混合物再搅拌0.5-1小时。按照上面类似的步骤，将两份memgbr(每份0.44当量)添加到混合物中。在氮气下将混合物在78至83℃下加热19-21小时，然后冷却至0-5℃。加入hoac水溶液(12％，3.3当量)以淬灭反应，将温度控制在40℃以下。分离混合物，并将水相用etoac(2g/g化合物a1)萃取。将合并的有机层用盐水(5g/g的化合物a1)洗涤，然后在45-50℃下浓缩至2-3ml/g的化合物1的体积。将etoh(4g/g化合物a1)添加到残留物中，并将混合物浓缩至3-4ml/g化合物a1的体积。将残余物在70-75℃加热1小时，然后冷却至20-25℃。加入水(3g/g的化合物a1)，并将混合物搅拌2小时。过滤，滤饼在真空下于60-65℃干燥，得到化合物a3。在氮气下将化合物a3与dmac(10ml/g化合物a3)混合。加入碳酸钾(1.5当量)，并将混合物在15-20℃下搅拌1.5-2小时。加入化合物a4(1.15当量)，并将混合物在40-45℃下加热16-20小时。加入水(10g/g化合物a3)，将温度控制在20℃以下。将混合物冷却至0-5℃并搅拌1.5-2小时。过滤混合物，滤饼分别用水和etoac洗涤，并在真空下于60-65℃干燥，得到化合物a5。将化合物a5与化合物a6(1.1当量)，p-tsa(0.2当量)和异丙醇(9g/g化合物a5)在氮气下混合。将混合物在77-87℃下加热16-20小时，然后冷却至30-40℃。过滤，滤饼分别用异丙醇和水洗涤，在真空下于60-65℃干燥，得到化合物a7盐酸盐。将盐酸盐溶解在dmf(11ml/g盐酸盐)中，并添加et3n(1.2当量)，随后添加水(11ml/g盐酸盐)。将混合物在25-30℃下搅拌1-2小时并过滤。用水洗涤滤饼并在60-65℃下真空干燥，得到化合物a7。在氮气下，将化合物a7与碳酸钾(1.3当量)和mecn(10ml/g化合物a7)混合。将化合物a8(1.4当量)加入到混合物中，并将温度控制在15-30℃。将混合物在77-87℃加热2-4小时，然后加入水(15ml/g化合物a7)。将混合物在10-20℃下搅拌2-4小时并过滤。用水洗涤滤饼，并在45-50℃下真空干燥，得到化合物a9。将化合物a9在氮气下与钯/碳(0.1g/g化合物a9)和四氢呋喃(10ml/g化合物a9)混合。将混合物从氮气变为氢气气氛，并在30-40℃下加热。将混合物在氢气气氛(0.1-0.2mpa)下搅拌9-11小时，然后变为氮气气氛，冷却至15-25℃，并通过硅藻土(celite)过滤。对于滤液，通过用额外量的etoac(3x10ml/g化合物9)进行蒸馏，将溶剂从四氢呋喃转换为etoac。将混合物在50-60℃加热至澄清溶液，然后缓慢冷却至0-10℃并沉淀出固体。将悬浮液在0-10℃下搅拌4-5小时，然后过滤。用etoac洗涤滤饼，并在40-45℃下真空干燥，得到化合物1。将化合物1(1当量)与四氢呋喃(约10ml/g的化合物1)和水(约1ml/g的化合物1)在氮气下混合。将混合物冷却至-10至-5℃，并在添加化合物2(1.2当量)时将温度控制在-10至0℃。之后，将混合物在-10至0℃下搅拌约30分钟。对反应进行取样以进行hplc，确保化合物1完全转化(化合物1≤0.5％)。然后，将氢氧化钾(4.8当量)添加到混合物中，并且在添加期间将温度控制在20℃以下。之后，将反应混合物加热至55-65℃并在该温度下保持约16小时。从反应中取样进行hplc，冷却至15-25℃前确保反应终点(化合物3≤0.2％)。加入水(9g/g化合物1)，并分离混合物。将有机层用etoac(10ml/g的化合物1)稀释，并分别用盐水和水洗涤两次。通过与额外量的异丙醇(2x12g/g化合物1)蒸馏将溶剂由etoac转换为异丙醇。加入水(1.4g/g化合物1)，并将混合物在75-85℃加热至澄清溶液，然后缓慢冷却至10-20℃沉淀出固体。将悬浮液在10-20℃下搅拌2-3小时并过滤。用异丙醇/水(5∶1)洗涤滤饼，并在45-50℃下真空干燥，得到化合物4。发现通过使用额外的结晶过程，可以进一步提高化合物4的纯度，基于220nm检测计算的面积％，通过实施例1中的hplc方法测试，杂质a(相对保留时间，约1.02)和杂质b(相对保留时间，约0.88)降低至0.2％以下。参见图4a(在ipa/水中结晶之前)和图4b(在ipa/水中结晶之后)。化合物4的保留时间在图4a中是10.976分钟，在图4b中是10.452分钟。从苯胺1到化合物4的总产率约为70％。将化合物4(1当量)溶于乙醇和乙酸乙酯(1∶1，合并体积为约12ml/g化合物4)。将混合物加热至55-60℃，并在氮气下加入甲磺酸(0.24当量)。在将籽晶加入到反应混合物中(例如，约3％至约15％w/w)之后，在55-60℃下加入另外的甲磺酸(0.71当量)。将混合物在55-60℃下搅拌2-3小时，然后缓慢冷却至45-55℃，搅拌并保持约2小时。然后将混合物缓慢冷却至35-45℃，搅拌并保持1-2小时。接着将混合物缓慢冷却至25-35℃，搅拌并保持1-2小时。之后将混合物缓慢冷却至15-25℃并搅拌至少2小时。然后过滤混合物，收集固体，得到湿化合物5。将湿的化合物5在异丙醇和水(7:0.4，7.4ml/g的化合物4)的混合溶剂中制成浆液，并将悬浮液湿磨以控制粒度(d50：30-60μm，d90：80-120μm)。研磨后，将悬浮液过滤并将滤饼在真空下于40-50℃干燥，得到化合物5。获得的化合物5的hplc纯度大于99％(实施例1的hplc方法，基于220nm检测的面积％)。注意，在制备化合物4的过程中未除去杂质b时，如图5a和5b所示，甲磺酸盐的形成并未除去该杂质。图5b是通过形成化合物4的盐而获得的hplc曲线，其如上所述通过在ipa/水中的重结晶而进一步纯化；图5a是通过形成化合物4的盐而获得的hplc曲线，其没有如上所述通过在ipa/水中重结晶而进一步纯化。如本领域技术人员所理解的，对于hplc纯度的确定，在成盐步骤之后，杂质a或b是否以盐形式存在并不重要，如在实施例1的方法的hplc条件下，样品中杂质a或b的质子化状态对于在hplc中观察到的保留时间并不重要。化合物5的保留时间在图5a中是11.079分钟，在图5b中是10.478分钟。实施例3化合物5晶型i的固态分析将从实施例2获得的晶体通过xrpd和dsc分析，并命名为晶型i。代表性的xrpd谱图在图2a中示出。(关于相对强度的峰的列表，另请参见下表1)。代表性的dsc谱图在图2b中示出。表1xrpd峰角度强度角度强度角度强度2-θ/°％2-θ/°％2-θ/°％6.13410.218.90332.227.33776.5659.919.21231.127.75617.77.80210019.47611.528.173.48.4769.919.77641.928.5837.910.18926.920.57225.329.2943.610.77337.220.8517.330.3133.311.23918.921.1314.930.622.511.8718.521.3569.931.046512.1191022.176.431.6133.613.2138.722.59115.331.9674.313.60523.522.8737.333.1895.313.88328.823.2675.933.5214.114.6286.423.46311.534.0883.914.97712.523.68436.235.3754.115.712923.9245436.0253.116.0539.224.4537.537.5882.516.40934.724.91919.438.0662.117.7296525.3147.238.7483.118.37627.225.90211.539.2492.518.65118.726.54111.418.90332.226.974.3还发现，通过将dsc样品池中的晶体加热到220℃，然后立即放入冰中(“淬火”)，热处理后，晶型i可以转变为无定形。参见例如图3。另外，当机械研磨晶型i时，尽管没有发现新的晶型，但观察到晶型i的结晶度有所损失。tga曲线显示分解前重量损失为0.1935％。dsc曲线表明，由于熔化而出现了一个吸热峰，起始温度和最高温度分别为208.64℃和210.12℃，焓为96.87j/g。还发现晶型i是不吸湿的。在25℃的相对湿度为80％的条件下储存时，仅观察到可忽略不计的重量增加。应当理解，“具体实施例”部分而不是“摘要”和“发明的简要说明”部分旨在用于解释权利要求。发明的简要说明部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施例，因此，无意于以任何方式限制本发明和所附权利要求。上面已经借助于示出实现特定功能及其关系的功能构造概略描述了本发明。为了描述的方便，在本文中已经任意定义了这些功能构造概略的边界。只要适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。特定实施例的前述描述将非常充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用本领域技术人员的知识而容易地修改和/或适应诸如这些特定实施例的各种应用，无需过度实验，也不会背离本发明的一般概念。因此，基于本文给出的教导和指导，这样的修改和修改旨在在所公开的实施例的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。当前第1页12