HER3抗原结合分子的制作方法

本申请要求2018年3月29日提交的pct/ep2018/058259和2018年10月25日提交的us16/170,370的优先权，其内容和要素出于所有目的通过引用并入本文发明领域本发明涉及分子生物学领域，更具体地涉及抗体技术。本发明还涉及医学治疗和预防方法。发明背景her3表达增加与多种实体瘤的不良预后有关，包括乳腺癌、胃癌、头颈癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。her3介导的信号传导对肿瘤进展有不利影响。her3的上调与抗her2和抗egfr治疗的耐药性相关，并且已证明，与抗pd-1治疗的反应者相比，抗pd-1治疗的难治性实体瘤中her3表达更高。her3结合抗体，在例如zhang等，actabiochimicaetbiophysicasinica(2016)48(1)：39–48中述及。抗her3抗体ljm-716与her3细胞外结构域的亚结构域ii和iv上的表位结合，将her3锁定为非活性构象(garner等，癌症研究(2013)73：6024–6035)。mm-121(也称为塞立单抗(seribantumab))已显示可通过阻断调蛋白(hrg)与her3的结合来抑制her3介导的信号传导(schoeberl等，sci.signal.(2009)2(77)：ra31)。帕妥珠单抗(也称为u-1287和amg-888)也阻断调蛋白与her3的结合(参见例如shimizu等，癌症化学药剂，(2017)79(3):489–495.)rg7116(也称为鲁妥珠单抗(lumretuzumab)和ro-5479599)识别her3细胞外结构域的亚结构域i中的表位(参见例如mirschberger等，癌症研究(2013)73(16)5183-5194)。ktn3379通过与亚结构域iii中的氨基酸残基相互作用而与her3结合(对应于seqidno：1的以下位置：gly476，pro477，arg481，gly452，arg475，ser450，gly420，ala451，gly419，arg421，thr394，leu423，arg426，gly427，lys356，leu358，leu358，lys356，ala330，lys329和gly337)，以及亚结构域ii中的met310，glu311和pro328(参见lee等，美国科学院院报，2015oct27；112(43)：13225)。已显示av-203(也称为can-017)可以阻断nrg1与her3的结合并促进her3的降解(参见meetze等，eurjcancer2012；48：126)。regn1400还抑制配体与her3的结合(参见zhang等，molcancerther(2014)13：1345–1355)。rg7597(杜立哥珠单抗(duligotuzumab))是一种双功能fab(daf)，能够与her3和egfr结合，并与her3的亚结构域iii结合(参见schaefer等，癌症细胞(2011)20(4)：472-486)。mm-111和mm-141是具有her3结合臂的双特异性抗体，可抑制hrg配体与her3的结合(参见mcdonagh等，molcancerther(2012)11：582-593和fitzgerald等，molcancerther(2014)13：410-425)。技术实现要素：在本发明的第一方面，提供了任选地分离的抗原结合分子，其能够结合细胞外区域亚结构域ii中的her3。在一些实施方式中，抗原结合分子抑制her3和her3的互作伴侣之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含或由seqidno：16所示氨基酸序列组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：229所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：230和231所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：230所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：231所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：23所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：21所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：43所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：46所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：51所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：91所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：94所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：99所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：89所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：90所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：96所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：98所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：49所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：50所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：97所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：42所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：158所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：159所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：160所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：165所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：166所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：167所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合至包含seqidno：22所示氨基酸序列的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：128所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：129所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：130所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：136所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：137所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：138所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：144所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：145所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：146所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：151所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：152所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：153所示氨基酸序列的lc-cdr3。在特定的实施方式中，抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3；或(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：97所示氨基酸序列的lc-cdr3；或(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：42所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：(i)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：24所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：74所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(ii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：25所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：75所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(iii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：26所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：76所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(iv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：27所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：77所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(v)vh区，其包含氨基酸序列与seqidno：28所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：78所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(vi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：29所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：78所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(vii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：30所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：78所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(viii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：31所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：79所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(ix)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：32所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：79所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(x)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：33所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性氨；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：80所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：34所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：81所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：35所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：82所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xiii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：36所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：83所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xiv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：37所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：84所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：38所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：85所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xvi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：39所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：86所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xvii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：40所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：87所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xviii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：127所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：135所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xix)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：143所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：150所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xx)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：157所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：164所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性。在特定的实施方式中，抗原结合分子包括：(i)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：36所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：83所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(ii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：37所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：84所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(iii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：38所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：85所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合人her3，和小鼠her3、大鼠her3和食蟹猕猴her3中的一种或多种。还提供了任选地分离的抗原结合分子，其包含(i)根据本发明的抗原结合分子，和(ii)能够结合除her3以外抗原的抗原结合分子。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合在细胞表面表达her3的细胞。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3介导的信号传导。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含具有以下的多肽：(i)在对应于242位的位置具有c，在对应于334位的位置具有c，以及(ii)一个或多个的：在对应于236位的位置具有a，在对应于239位的位置具有d，在对应于332位的位置具有e，在对应于330位的位置具有l，在对应于345位的位置具有k，以及在对应于430位的位置具有g。在一些实施方式中，fc区包含多肽，该多肽在对应于242位的位置具有c，在对应于334位的位置具有c，在对应于236位的位置具有a，在对应于239位的位置具有d，在对应于332位的位置具有e，以及在对应于330位的位置具有l。还提供了包含根据本发明的抗原结合分子的嵌合抗原受体(car)。还提供了编码根据本发明的抗原结合分子或car的一种或多种任选分离的核酸。还提供了一种或多种表达载体，其包含根据本发明的一种或多种核酸。还提供了一种细胞，其包含抗原结合分子、car、一种或多种核酸，或根据本发明的一种或多种表达载体。还提供了一种方法，该方法包括在适合于从核酸或表达载体中表达抗原结合分子或car的条件下，培养包含本发明中的一种或多种核酸、或一种或多种表达载体的细胞。还提供了一种包含本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸、一种或多种表达载体，或细胞的组合物。还提供了本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸、一种或多种表达载体，细胞或组合物，用于医疗或预防的方法。还提供了一种本发明的抗原结合分子、car、一种核酸或多种核酸、表达载体或多种表达载体、细胞或组合物，用于治疗或预防癌症。还提供了一种本发明的抗原结合分子、car、一种核酸或多种核酸、表达载体或多种表达载体、细胞或组合物的用途，用于制造用于治疗或预防癌症的药物。还提供了一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗或预防有效量的本发明的抗原结合分子、car、一种核酸或多种核酸、表达载体或多种表达载体，细胞或组合物。在本发明的各个方面的一些实施方式中，该方法额外包括施用由egfr家族成员介导的信号转导的抑制剂，任选地，其中由egfr家族成员介导的信号转导的抑制剂是由her2和/或egfr介导的信号转导的抑制剂。在一些实施方式中，癌症选自：包含表达egfr家族细胞的癌症、包含表达her3细胞的癌症、实体瘤、乳腺癌、乳腺恶性上皮癌、导管癌、胃癌、胃恶性上皮癌、胃腺癌、结直肠癌、结直肠恶性上皮癌、结直肠腺肿瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌(scchn)、肺癌、肺恶性上皮癌、鳞状细胞肺恶性上皮癌、卵巢癌、卵巢恶性上皮癌、卵巢浆液性腺癌、肾癌、肾细胞恶性上皮癌、肾透明细胞癌、肾细胞腺癌、肾乳头状细胞癌、胰腺癌、胰脏腺癌、胰腺导管腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、皮肤癌、黑素瘤、食道癌、食管腺癌、肝癌，肝细胞癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、甲状腺恶性上皮癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺腺癌、肉瘤和胸腺瘤。还提供了抑制her3介导的信号传导的方法，该方法包括使表达her3的细胞与本发明的抗原结合分子接触。还提供了减少表达her3的细胞的数量或活性的方法，该方法包括使表达her3的细胞与本发明的抗原结合分子接触。还提供了任选分离的体外复合物，其包含与her3结合的本发明的抗原结合分子。还提供了一种方法，该方法包括使含有或疑似含有her3的样品与本发明的抗原结合分子接触，并检测抗原结合分子与her3的复合物的形成。还提供了一种选择或分层使用her3靶向的药物治疗的受试者的方法，该方法包括将来自受试者的样品与本发明的抗原结合分子体外接触并检测抗原结合分子与her3复合物的形成。还提供了本发明的抗原结合分子作为体外或体内诊断或预后剂的用途。还提供了本发明的抗原结合分子在检测、定位或成像癌症的方法中的用途，任选地，其中所述癌症选自：包含表达egfr家族细胞的癌症、包含表达her3细胞的癌症、实体瘤、乳腺癌、乳腺恶性上皮癌、导管癌、胃癌、胃恶性上皮癌、胃腺癌、结直肠癌、结直肠恶性上皮癌、结直肠腺肿瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌(scchn)、肺癌、肺恶性上皮癌、鳞状细胞肺恶性上皮癌、卵巢癌、卵巢恶性上皮癌、卵巢浆液性腺癌、肾癌、肾细胞恶性上皮癌、肾透明细胞癌、肾细胞腺癌、肾乳头状细胞癌、胰腺癌、胰脏腺癌、胰腺导管腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、皮肤癌、黑素瘤、食道癌、食管腺癌、肝癌，肝细胞癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、甲状腺恶性上皮癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺腺癌、肉瘤和胸腺瘤。描述与已知的抗her3抗体相比，本发明涉及性质改进的新型her3结合分子。发明人针对性地产生了结合her3的细胞外区域中感兴趣的特定目标区域的抗原结合分子。与现有技术中公开的抗原结合分子相比，本发明的her3结合分子具有所需的生物物理和/或功能特性的组合。在本发明的实施方式中，抗原结合分子能够结合至her3的细胞外区域的亚结构域ii(seqidno：16)，并抑制her3分子与互作伴侣的结合。特别地，本文描述的结合her3的抗原结合分子被证明与her3的表位结合，从而有效抑制her3与互作伴侣的结合，强烈抑制下游信号传导，并针对多种癌症具有优异的抗癌活性。her3her3(也称为erbb3lccs2，mda-bf-1)是uniprotp21860鉴定的蛋白质。由人erbb3基因编码的mrna的可变剪接产生了5种不同的同种型：同种型1(uniprot：p21860-1，v1；seqidno：1)；同种型2(uniprot：p21860-2；seqidno：2)，其包含从141位与seqidno：1不同的序列，并且缺少对应于seqidno：1的183至1342位的氨基酸序列；同种型3(uniprot：p21860-3；seqidno：3)，其包含相对于seqidno：1的替换c331f，并且缺少对应于seqidno：1的332至1342位的氨基酸序列；同种型4(uniprot：p21860-4；seqidno：4)，其缺少对应于seqidno：1的1至59位的氨基酸序列；和同种型5(uniprot：p21860-5；seqidno：5)，其缺少对应于seqidno：1的位置1至643的氨基酸序列。seqidno：1至3的n-末端19个氨基酸构成信号肽，因此her3同种型1、2和3的成熟形式(即在加工去除信号肽后)分别具有如seqidno：6、7和8所示的氨基酸序列。her3的结构和功能描述于，例如cho和leahy科学(2002)297(5585)：1330-1333，singer等，生物化学杂志(2001)276，44266-44274，roskoski等，药理研究(2014)79:34-74，bazley和gullick内分泌相关癌症(2005)s17-s27和mujoo等，肿瘤标靶(2014)5(21)：10222-10236，通过引用将其全部内容并入本文。her3是单通道跨膜erbb受体酪氨酸激酶，具有n末端胞外区域(seqidno：9)，其包含两个富含亮氨酸的亚结构域(结构域i和iii，分别在seqidnos：15和17中显示)，和两个富含丝氨酸的亚结构域(结构域ii和iv，分别在seqidnos：16和18中显示)。结构域ii包含β发夹二聚环(seqidno：19)，其参与其他her受体分子的分子间相互作用。细胞外区域通过跨膜区域(seqidno：10)连接至细胞质区域(seqidno：11)。胞质区包含近膜区段(seqidno：12)、蛋白激酶结构域(seqidno：13)和c-末端片段(seqidno：14)。通过her3的信号传导包括受体同二聚化(即与其他her3受体)或异二聚化(与其他her受体，例如her2)，以及随后胞质区酪氨酸蛋白激酶结构域所致的自磷酸化作用。磷酸化的酪氨酸残基或募集的衔接子/效应蛋白(例如grb2和磷脂酶cγ(plcγ)，包含src同源域2(sh2)或磷酸酪氨酸结合(ptb)域。通过her3的信号传导可以以依赖配体或不依赖配体的方式被激活。在不存在配体的情况下，her3受体分子通常作为单体表达在细胞表面，该构象阻止受体二聚化，其中亚结构域ii的二聚化环与亚结构域iv上的口袋形成分子内接触。her3配体,例如神经调节蛋白(nrg)，如nrg1(也称为调节蛋白，hrg)或nrg2与胞外区域的亚结构域i和iii的结合引起构象变化，从而导致亚结构域ii的二聚化环暴露，促进受体二聚化和信号传导。her3中一些癌症相关的突变可能会破坏形成非活性“封闭”构象所需的亚结构域ii和iv的相互作用，导致二聚环的组成型呈现，以及在没有配体结合的情况下激活her3介导的信号传递(参见例如jaiswal等，癌症细胞(2013)23(5)：603-617)。在本说明书中，“her3”是指来自任何物种的her3，并且包括来自任何物种的her3同种型、片段、变体(包括突变体)或同源物。如本文所用，蛋白质的“片段”、“变体”或“同源物”可以任选地表征为与参比蛋白(例如，参比同种型)的氨基酸序列具有至少60％，优选地为70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，参比蛋白的片段、变体、同种型和同源物的特征可能是执行由参比蛋白执行的功能的能力。“片段”通常是指参比蛋白的一部分。“变体”通常是指具有氨基酸序列的蛋白，相对于参比蛋白的氨基酸序列，该氨基酸序列包含一个或多个氨基酸取代、插入、缺失或其它修饰，但相对于参比蛋白的氨基酸序列，保留相当程度的序列相同性(例如，至少60％)。“同种型”通常是指由与参比蛋白的物种相同的物种表达的参比蛋白的变体(例如her3同种型1至5都是彼此的同种型)。“同源物”通常是指与参比蛋白的物种相比，由不同物种产生的参比蛋白的变体。例如，人her3同种型1(p21860-1，v1；seqidno：1)和恒河猴her3(uniprot：f7heh3-1，v2；seqidno：20)是彼此的同源物。同源物包括直向同源物。尽管可以任选为参比蛋白(即片段所源自的蛋白)的长度的至少25％，参比蛋白的“片段”可以具有任何长度(以氨基酸数计)，最大长度可以为参比蛋白长度的以下之一：50％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。her3的片段的最小长度可以是以下之一：10、20、30、40、50、100、150、200、250或300个氨基酸，最大长度可以是以下之一：20、30、40、50、100、150、200、250或300个氨基酸。在一些实施方式中，her3是来自哺乳动物的her3(例如灵长类(猕猴、食蟹猴、非人灵长类或人)和/或啮齿动物(例如大鼠或鼠)的her3)。her3的同种型、片段、变体或同源物可以任选表征为与给定物种，例如人的未成熟或成熟her3同种型的氨基酸序列具有至少70％，优选80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。正如通过功能特性/活性的合适测定法作分析所确定的，同种型、片段、变体或同源物可以任选地是功能同种型、片段、变体或同源物，例如具有参比her3(如人her3同种型1)的功能特性/活性。例如，her3的同种型、片段、变体或同源物可显示与以下一种或多种结合：her2、nrg1(i、ii、iii、iv、v或vi型)或nrg2(α或β)。在一些实施方式中，her3包含下述氨基酸序列或由下述氨基酸序列构成：所述氨基酸序列与seqidno：1至8之一具有至少70％，优选80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，her3的片段包含下述氨基酸序列或由下述氨基酸序列构成：所述氨基酸序列与seqidno：9至19，例如9、16或19之一具有至少70％，优选80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。靶分子上有特殊兴趣的区域本发明的抗原结合分子被特别设计成靶向特殊兴趣的her3区域。在两步法中，通过分析预测的抗原性、功能性和安全性来选择要靶向的her3区域。随后，her3靶区域的特异性抗体通过利用对应于靶区域的肽作为免疫原来制备特异性的抗体。随后筛选鉴定出能够结合天然状态下her3的抗体。该方法提供了对抗体表位的精确控制。本发明的抗原结合分子可以参考它们结合的her3区域来定义。本发明的抗原结合分子可以结合至her3上感兴趣的特定区域。在一些实施方式中，抗原结合分子可以结合由氨基酸的连续序列(即氨基酸一级序列)组成的her3的线性表位。在一些实施方式中，抗原结合分子可以结合由氨基酸序列上不连续的氨基酸序列组成的her3的构象表位。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与her3结合。在一些实施方式中，抗原结合分子结合至her3的细胞外区域(例如，seqidno：9所示的区域)。在一些实施方式中，抗原结合分子与her3的细胞外区域(例如，seqidno：16所示的区域)的亚结构域ii结合。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：229所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：229所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：230和231所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：230和231所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：230所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：230所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：231所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：231所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：23所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：23所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：21所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：21所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子结合seqidno：19所示的her3区域。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：19所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：22所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：22所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子不结合对应于seqidno：1的260至279位置的her3区域。在一些实施方式中，抗原结合分子不接触对应于seqidno：1的260至279位置的her3区域的氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子不结合seqidno：23所示的her3区域。在一些实施方式中，抗原结合分子不接触seqidno：23所示的her3区域的氨基酸残基。抗体结合的肽/多肽的区域可以由技术人员使用本领域众所周知的各种方法确定，包括抗体-抗原复合物的x射线共晶体分析、肽扫描、诱变作图、质谱的氢-氘交换分析，噬菌体展示、竞争elisa和基于蛋白水解的“保护”方法。这样的方法在例如：gershoni等，生物药，2007，21(3)：145-156中描述，其通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合与包含以下抗体克隆之一的vh和vl序列的抗体结合的her3区域相同的her3区域或重叠的her3区域：10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b，10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c-90、10d1_c91、10d1_c92、10d1_c93、10a6、4-35-b2或4-35-b4。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合与包含以下抗体克隆之一的vh和vl序列的抗体结合的her3区域相同的her3区域或重叠的her3区域：10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91。在一些实施方式中，抗原结合分子能够与包含抗体克隆10d1_c89的vh和vl序列结合至相同的her3区域，或重叠的her3区域。本文所用的“肽”是指通过肽键连接的两个或更多个氨基酸单体的链肽的长度通常在约2至50个氨基酸的范围内。“多肽”是两个或多个肽的聚合物链。多肽的长度通常大于约50个氨基酸。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够结合包含seqidno：1、3、4、6或8之一所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：9所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：16所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：229所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：230和231所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：230所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：231所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：23所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：21所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：19所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：22所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子不能够结合由对应于seqidno：1的260至279位的氨基酸序列组成的肽。在一些实施方式中，抗原结合分子不能结合由seqidno：23所示氨基酸序列组成的肽。抗原结合分子结合给定肽/多肽的能力可以通过技术人员熟知的方法来分析，包括通过elisa、免疫印迹(例如蛋白质印迹)、免疫沉淀、表面等离振子共振(spr；参见例如hearty等，分子生物方法(2012)907：411-442)或生物层干涉术(参见例如lad等，(2015)jbiomolscreen20(4)：498-507)进行分析。在抗原结合分子能够结合包含参比氨基酸序列的肽/多肽的实施方式中，该肽/多肽可以在参比氨基酸序列的一个或两个末端包含一个或多个额外的氨基酸。在一些实施方式中，肽/多肽在参比氨基酸序列的一端或两端上，包含例如1-5、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、10-20、10-30、10-40、10-50、20-30、20-40或20-50个额外的氨基酸。在一些实施方式中，就her3氨基酸序列而言，在参比序列的一端或两端(即，n-末端和c-末端)提供的额外氨基酸对应于参比序列末端的位置。举例来说，当抗原结合分子能够结合包含seqidno：23所示序列和在seqidno：23的c-末端有两个额外氨基酸的肽时，两个额外氨基酸可以是对应于seqidno：1的278和279位的苏氨酸和赖氨酸。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合与包含以下任一抗体克隆的vh和vl序列的抗体结合的肽/多肽：10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b，10d1_c85、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c92、10d1_c93、10a6、4-35-b2或4-35-b4，如本文所述。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合与包含以下任一抗体克隆的vh和vl序列的抗体结合的肽/多肽：10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合与包含10d1-c89抗体克隆的vh和vl序列的抗体结合的肽/多肽。抗原结合分子本发明提供了能够结合her3的抗原结合分子。“抗原结合分子”是指能够结合靶抗原的分子，包括单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段(例如fv、scfv、fab、scfab、f(ab’)2、fab2、二抗体、三抗体、scfv-fc、微抗体、单结构域抗体(例如vhh)等)，只要它们显示与相关靶分子的结合即可。本发明的抗原结合分子包含能够结合靶抗原的部分。在一些实施方式中，能够结合靶抗原的部分包含能够特异性结合该靶抗原的抗体的抗体重链可变区(vh)和抗体轻链可变区(vl)。在一些实施方式中，能够结合靶抗原的部分包含能结合靶抗原的适体或由适体组成，例如核酸适体(例如在zhou和rossi的natrevdrugdiscov.201716(3):181-202中综述的)。在一些实施方式中，能够与靶抗原结合的部分包含抗原结合肽/多肽，或由其组成，例如肽适体、硫氧还蛋白、单体、抗运载蛋白(anticalin)、kunitz结构域、艾薇体(avimer)、结蛋白(knottin)、菲诺体(fynomer)、阿里体(atrimer)、darpin、亲和体、纳米体(即单域抗体(sdab))、亲和素、犰狳重复蛋白(armrp)、obody或纤连蛋白-综述于，例如reverdatto等.,currtopmedchem.2015；15(12):1082-1110，在此通过引用全文纳入(还可参见boersma等.,jbiolchem(2011)286:41273-85和emanuel等.,mabs(2011)3:38-48)。本发明的抗原结合分子通常包含抗原结合域，该抗原结合域包含能够特异性结合靶抗原的抗体的vh和vl。由vh和vl形成的抗原结合域在本文中也可以称为fv区。抗原结合分子可以是或可以包含抗原结合多肽或抗原结合多肽复合物。抗原结合分子可包含多于一个的多肽，它们一起形成抗原结合域。多肽可以共价或非共价结合。在一些实施方式中，所述多肽形成包含所述多肽的较大多肽的一部分(例如，在包含vh和vl的scfv的情况下，或在包含vh-ch1和vl-cl的scfab的情况下)。抗原结合分子可以指多于一个的多肽(例如2、3、4、6或8个多肽)的非共价或共价复合物，例如包含两个重链多肽和两个轻链多肽的igg样抗原结合分子。可以使用能够结合her3的单克隆抗体(mab)的序列设计和制备本发明的抗原结合分子。也可以使用/提供抗体的抗原结合区，例如单链可变片段(scfv)、fab和f(ab’)2片段。“抗原结合区”是能够结合给定抗体的特异性靶标的抗体的任何片段。抗体通常包含六个互补决定区cdr；重链可变区(vh)中有三个：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，轻链可变区(vl)中有三个：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3。六个cdr共同界定了抗体的互补位，它是抗体与靶抗原结合的部分。vh区和vl区在每个cdr的两侧包含框架区(fr)，这些框架区为cdr提供支架。从n端到c端，vh区包含以下结构：n末端-[hc-fr1]-[hc-cdr1]-[hc-fr2]-[hc-cdr2]-[hc-fr3]-[hc-cdr3]-[hc-fr4]-c末端；vl区包含以下结构：n末端-[lc-fr1]-[lc-cdr1]-[lc-fr2]-[lc-cdr2]-[lc-fr3]-[lc-cdr3]-[lc-fr4]-c末端。定义抗体cdr和fr有几种不同的约定，例如kabat等.,《免疫学有意义的蛋白的序列》“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,第5版.公共卫生服务,国立卫生研究院,贝塞斯达,马里兰州(1991),chothia等.,j.mol.biol.196:901-917(1987)所述的那些，和vbase2，retter等l.,nucl.acidsres.(2005)33(增刊1):d671-d674中所述。本文所述抗体克隆的vh区和vl区的cdr和fr根据国际imgt(immunogenetics)信息系统(lefranc等.,nucleicacidsres.(2015)43(数据库专辑):d413-22)定义，其使用如lefranc等.,dev.comp.immunol.(2003)27:55-77所述的imgtv-domain编号规则。在一些实施方式中，抗原结合分子包含能够结合her3的抗原结合分子的cdr。在一些实施方式中，抗原结合分子包含能够结合her3的抗原结合分子的fr。在一些实施方式中，抗原结合分子包含能够结合her3的抗原结合分子的cdr和fr。即，在一些实施方式中，抗原结合分子包含能够结合her3的抗原结合分子的vh区和vl区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含vh区和vl区，该vl区或vl区是或衍生自本文所述的结合her3的抗体克隆(即抗her3抗体克隆10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b、10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c92、10d1_c93、10d1、10a6、4-35-b2或4-35-b4；如10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91；例如10d1_c89)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含以下(1)-(10)之一所述的vh区：(1)(10d1衍生)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：43所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：46所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：51所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(2)(10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b，10d1_c87、10d1_c92、10d1_c93)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(3)(10d1_c85v1，10d1_c85v2)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(4)(10d1_c85o1)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：49所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(5)(10d1_c85o2)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：50所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(6)(10d1_c89，10d1_c90)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(7)(10d1_c91)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：42所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(8)(10a6)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：158所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：159所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：160所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(9)(4-35-b2)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：128所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：129所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：130所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(10)(4-35-b4)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：144所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：145所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：146所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，抗原结合分子包含以下(11)-(24)之一所述的vh区：(11)(10d1)包含以下fr的vh区：具有seqidno：55所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：58所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：69所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：73所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(12)(10d1_c75、10d1_c92)包含以下fr的vh区域：具有seqidno：52所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：56所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：61所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(13)(10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1)包含以下fr的vh区域：具有seqidno：52所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：56所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：62所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(14)(10d1_c78v2)包含以下fr的vh区：具有seqidno：52所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：57所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：62所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(15)(10d1_11b)包含以下fr的vh区：具有seqidno：224所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：60所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：63所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(16)(10d1_c85v1)包含以下fr的vh区：具有seqidno：52所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：56所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：64所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(17)(10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2)包含以下fr的vh区域：具有seqidno：52所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：57所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：64所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(18)(10d1_c87、10d1_c93)包含以下fr的vh区域：具有seqidno：52所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：56所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：65所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：70所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(19)(10d1_c89)包含以下fr的vh区：具有seqidno：53所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：59所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：66所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：71所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(20)(10d1_c90)包含以下fr的vh区：具有seqidno：54所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：59所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：67所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：71所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(21)(10d1_c91)包含以下fr的vh区：具有seqidno：53所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：59所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：68所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：72所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(22)(10a6)包含以下fr的vh区：具有seqidno：161所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：162所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：163所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：73所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(23)(4-35-b2)包含以下fr的vh区：具有seqidno：131所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：132所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：133所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：134所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(24)(4-35-b4)包含以下fr的vh区：具有seqidno：147所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：148所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：149所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：73所示氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中一个或多个hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，抗原结合分子包含含有上述(1)至(10)中任一的cdr和上述(11)至(24)中任一的fr的vh区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含下述(25)至(41)中任一的vh区：(25)包含(1)所述的cdr和(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)或(21)所述的fr的vh区。(26)包含(2)所述的cdr和(11)所述的fr的vh区。(27)包含(2)所述的cdr和(12)所述的fr的vh区。(28)包含(2)所述的cdr和(13)所述的fr的vh区。(29)包含(2)所述的cdr和(14)所述的fr的vh区。(30)包含(2)所述的cdr和(15)所述的fr的vh区。(31)包含(2)所述的cdr和(18)所述的fr的vh区。(32)包含(3)所述的cdr和(16)所述的fr的vh区。(33)包含(3)所述的cdr和(17)所述的fr的vh区。(34)包含(4)所述的cdr和(17)所述的fr的vh区。(35)包含(5)所述的cdr和(17)所述的fr的vh区。(36)包含(6)所述的cdr和(19)所述的fr的vh区。(37)包含(6)所述的cdr和(20)所述的fr的vh区。(38)包含(7)所述的cdr和(21)所述的fr的vh区。(39)包含(8)所述的cdr和(22)所述的fr的vh区。(40)包含(9)所述的cdr和(23)所述的fr的vh区。(41)包含(10)所述的cdr和(24)所述的fr的vh区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含下述(42)至(61)中任一的vh区：(42)vh区，其包含与seqidno：24的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(43)vh区，其包含与seqidno：25的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(44)vh区，其包含与seqidno：26的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(45)vh区，其包含与seqidno：27的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(46)vh区，其包含与seqidno：28的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(47)vh区，其包含与seqidno：29的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(48)vh区，其包含与seqidno：30的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(49)vh区，包含与seqidno：31的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(50)vh区，其包含与seqidno：32的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(51)vh区，其包含与seqidno：33的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(52)vh区，包含与seqidno：34的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(53)vh区，其包含与seqidno：35的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(54)vh区，其包含与seqidno：36的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(55)vh区，包含与seqidno：37的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(56)vh区，其包含与seqidno：38的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(57)vh区，其包含与seqidno：39的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(58)vh区，其包含与seqidno：40的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(59)vh区，其包含与seqidno：127的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(60)vh区，其包含与seqidno：143的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(61)vh区，其包含与seqidno：157的氨基酸序列具有至少70％的序列同一性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子包含下述(62)至(71)中任一的vl区：(62)(衍生的10d1)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：91所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：94所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：99所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(63)(10d1、10d1_c75、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c91、10d1_c93)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(64)(10d1_c76)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：89所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(65)(10d1_c77)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：90所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：96所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(66)(10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(67)(10d1_c90)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：97所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(68)(10d1_c92)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：98所示氨基酸序列的lc-cdr3；和或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(69)(10a6)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：165所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：166所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：167所示氨基酸序列的lc-cdr3；和或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(70)(4-35-b2)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：136所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：137所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：138所示氨基酸序列的lc-cdr3；和或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(71)(4-35-b4)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：151所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：152所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：153所示氨基酸序列的lc-cdr3；和或其变体，其中一个或多个lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，抗原结合分子包含下述(72)至(86)中任一的vl区：(72)(10d1)包含以下fr的vl区：具有seqidno：106所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：113所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：123所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：126所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(73)(10d1_c75)包含以下fr的vl区：具有seqidno：100所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：107所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：114所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(74)(10d1_c76)包含以下fr的vl区：具有seqidno：101所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：108所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：115所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(75)(10d1_c77)包含以下fr的vl区：具有seqidno：102所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：108所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：116所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(76)(10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b)包含以下fr的vl区：具有seqidno：103所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：108所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：117所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(77)(10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2)包含以下fr的vl区：具有seqidno：103所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：108所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：118所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(78)(10d1_c87)包含以下fr的vl区：具有seqidno：103所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：109所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：119所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(79)(10d1_c89)包含以下fr的vl区：具有seqidno：104所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：110所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：120所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：125所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(80)(10d1_c90)包含以下fr的vl区：具有seqidno：105所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：110所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：121所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(81)(10d1_c91)包含以下fr的vl区：具有seqidno：104所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：111所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：122所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：125所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(82)(10d1_c92)包含以下fr的vl区：具有seqidno：100所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：112所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：114所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(83)(10d1_c93)包含以下fr的vl区：具有seqidno：103所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：108所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：119所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：124所示氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(84)(10a6)包含以下fr的vl区：具有seqidno：168所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：169所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：170所示氨基酸的lc-fr3具有seqidno：142所示氨基酸的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(85)(4-35-b2)包含以下fr的vl区：具有seqidno：139所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：140所示氨基酸的lc-fr2具有seqidno：141所示氨基酸的lc-fr3具有seqidno：142所示氨基酸的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2，lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(86)(4-35-b4)包含以下fr的vl区：具有seqidno：154所示氨基酸的lc-fr1具有seqidno：155所示氨基酸的lc-fr2具有seqidno：156所示氨基酸的lc-fr3具有seqidno：142所示氨基酸的lc-fr4，或其变体，其中一个或多个lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，抗原结合分子包含含有(62)至(71)中所述任一的cdr和上述(72)至(86)中所述任一的fr的vl区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含下述(87)至(102)中任一的vl区：(87)包含(62)所述的cdr和(72)、(73)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)或(83)所述的fr的vl区。(88)包含(63)所述的cdr和(72)所述的fr的vl区。(89)包含(63)所述的cdr和(73)所述的fr的vl区。(90)包含(63)所述的cdr和(76)所述的fr的vl区。(91)包含(63)所述的cdr和(78)所述的fr的vl区。(92)包含(63)所述的cdr和(79)所述的fr的vl区。(93)包含(63)所述的cdr和(81)所述的fr的vl区。(94)包含(63)所述的cdr和(83)所述的fr的vl区。(95)包含(64)所述的cdr和(74)所述的fr的vl区。(96)包含(65)所述的cdr和(75)所述的fr的vl区。(97)包含(66)所述的cdr和(77)所述的fr的vl区。(98)包含(67)所述的cdr和(80)所述的fr的vl区。(99)包含(68)所述的cdr和(82)所述的fr的vl区。(100)包含(69)所述的cdr和(84)所述的fr的vl区。(101)包含(70)所述的cdr和(85)所述的fr的vl区。(102)包含(71)所述的cdr和(86)所述的fr的vl区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含下述(103)至(119)中任一的vl区：(103)vl区，其包含与seqidno：74的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(104)vl区，其包含与seqidno：75的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(105)vl区，其包含与seqidno：76的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(106)vl区，其包含与seqidno：77的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(107)vl区，其包含与seqidno：78的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(108)vl区，其包含与seqidno：79的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(109)vl区，其包含与seqidno：80的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(110)vl区，其包含与seqidno：81的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(111)vl区，其包含与seqidno：82的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(112)vl区，其包含与seqidno：83的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(113)vl区，其包含与seqidno：84的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(114)vl区，其包含与seqidno：85的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(115)vl区，其包含与seqidno：86的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(116)vl区，其包含与seqidno：87的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(117)vl区，其包含与seqidno：135的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(118)vl区，其包含与seqidno：150的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。(119)vl区，其包含与seqidno：164的氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子包含上述(1)至(61)中任一所述的vh区和上述(62)至(119)中任一所述的vl区。在一个或多个氨基酸被另一氨基酸取代的本发明实施方式中，所述取代可以是保守性取代，例如根据下表所示。在一些实施方式中，中间列中相同区块中的氨基酸被取代。在一些实施方式中，最右边一列中同一行中的氨基酸被取代：在一些实施方式中，取代在功能上可以是保守的。即，在一些实施方式中，与等效的未取代分子相比，取代可能不影响(或可能基本上不影响)包含取代的抗原结合分子的一种或多种功能特性(例如靶标结合)。抗体的抗原结合区的vh和vl区共同构成fv区。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含结合her3的fv区或由其组成。在一些实施方式中，fv的vh和vl区作为通过接头区连接的单个多肽，即单链fv(scfv)提供。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含免疫球蛋白重链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是或衍生自igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm的重链恒定序列。在一些实施方式中，所述免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g1恒定(序列)(ighg1；uniprot:p01857-1,v1；seqidno:171)。seqidno：171的1至98位形成ch1区(seqidno：172)。seqidno：171的99至110位形成ch1和ch2区之间的铰链区(seqidno：173)。seqidno：171的111至223位形成ch2区(seqidno：174)。seqidno：171的224至330位形成ch3区(seqidno：175)。使用pfuse-chig-hg1制备示例性抗原结合分子，其在ch3区域中包含取代d356e，l358m(根据eu编号作编号的位置)。pfuse-chig-hg1编码的ch3区的氨基酸序列示于seqidno：176中。应当理解，按照对本文所述的抗原结合分子的fc区的修饰，可以为ch3区提供进一步的取代。在一些实施方式中，ch1区包含或由以下序列构成：seqidno：172所示序列或与seqidno：172所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，ch1-ch2铰链区包含或由以下序列构成：seqidno：173所示序列或与seqidno：173的氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，ch2区包含或由以下序列构成：seqidno：174所示序列，或与seqidno：174的氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，ch3区包含或由以下序列构成：seqidno：175或176所示序列或与seqidno：175或176所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含免疫球蛋白轻链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，免疫球蛋白轻链恒定序列是人免疫球蛋白κ恒定(igkc；cκ；uniprot：p01834-1，v2；seqidno：177)。在一些实施方式中，免疫球蛋白轻链恒定序列是人免疫球蛋白λ恒定(iglc；cλ)，例如iglc1、iglc2、iglc3、iglc6或iglc7。在一些实施方式中，cl区包含或由以下序列构成：seqidno：177所示序列或与seqidno：177的氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。抗体的抗原结合区的vl和轻链恒定(cl)区，以及vh区和重链恒定1(ch1)区共同构成fab区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含含有vh、ch1、vl和cl(例如cκ或cλ)的fab区。在一些实施方式中，fab区包含含有vh和ch1的多肽(例如vh-ch1融合多肽)和包含vl和cl的多肽(例如vl-cl融合多肽)。在一些实施方式中，fab区包含含有vh和cl的多肽(例如vh-cl融合多肽)和包含vl和ch的多肽(例如vl-ch1融合多肽)；即，在一些实施方式中，fab区是crossfab区。在一些实施方式中，fab或crossfab的vh、ch1、vl和cl区以通过接头区连接的单个多肽的形式提供，即作为单链fab(scfab)或单链crossfab(sccrossfab)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含结合her3的fab区或由该fab区构成。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子包含结合her3的完整抗体或由该抗体构成。本文所用的“完整抗体”是指结构基本上类似于免疫球蛋白(ig)的结构的抗体。不同类的免疫球蛋白和它们的结构描述于，例如schroeder和cavacinijallergyclinimmunol.(2010)125(202):s41-s52，该文献通过引用全文纳入本文。g型免疫球蛋白(即igg)是～150kda的糖蛋白，其包含两个重链和两个轻链。从n末端到c末端，重链包含vh，其后是包含三个恒定结构域(ch1、ch2和ch3)的重链恒定区，类似地，轻链包含vl，随后是cl。取决于重链，免疫球蛋白可以分类为igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm。轻链可以是kappa(κ)或lambda(λ)。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子包含结合her3的igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm或由它们构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与her3至少单价结合。结合价是指抗原结合分子中对于给定抗原决定簇的结合位点数。因此，在一些实施方式中，抗原结合分子包含至少一个结合her3的位点。在一些实施方式中，抗原结合分子包含多于一个结合her3的位点，例如2、3或4个结合位点。结合位点可以相同或不同。在一些实施方式中，抗原结合分子相对于her3是例如，二价、三价或四价的。本发明一些方面涉及多特异性抗原结合分子。“多特异性”是指抗原结合分子显示出与一个以上靶标的特异性结合。在一些实施方式中，抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。在一些实施方式中，抗原结合分子包含至少两个不同的抗原结合结构域(即，至少两个抗原结合结构域，例如包含不同的vh和vl)。在一些实施方式中，抗原结合分子与her3和另一个靶标结合(例如，不同于her3的抗原)，因此至少是双特异性的。术语“双特异性”是指抗原结合分子能够特异性结合至少两个不同的抗原决定簇。应当理解，本发明的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)包含能够与抗原结合分子的特异性靶标结合的抗原结合分子。例如，能够结合her3和her3以外的抗原的抗原结合分子可包括：(i)能够与her3结合的抗原结合分子，和(ii)能够结合her3以外的抗原的抗原结合分子。还应当理解，本发明的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)可以包含能够结合抗原结合分子的特异性靶标的抗原结合多肽或抗原结合多肽复合物。例如，本发明的抗原结合分子可以包含例如(i)能够结合her3的抗原结合多肽复合物，其包含轻链多肽(包含vl-cl结构)和重链多肽(包含vh-ch1-ch2-ch3结构)，和(ii)能够结合her3以外抗原的抗原结合多肽复合物，其包含轻链多肽(包含vl-cl结构)和重链多肽(包含vh-ch1-ch2-ch3结构)。在一些实施方式中，可以将较大的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)的组分抗原结合分子称为，例如该较大抗原结合分子的“抗原结合结构域”或“抗原结合区”。在一些实施方式中，抗原结合分子包含能够结合her3的抗原结合分子和能够结合her3以外的抗原的抗原结合分子。在一些实施方式中，除her3以外的抗原是免疫细胞表面分子。在一些实施方式中，除her3以外的抗原是癌细胞抗原。在一些实施方式中，除her3以外的抗原是受体分子，例如细胞表面受体。在一些实施方式中，除her3以外的抗原是细胞信号分子，例如细胞因子、趋化因子、干扰素、白介素或淋巴因子。在一些实施方式中，除her3以外的抗原是生长因子或激素。癌细胞抗原是由癌细胞表达或过表达的抗原。癌细胞抗原可以是任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂质或其片段。癌细胞抗原的表达可能与癌症有关。癌细胞抗原可以由癌细胞异常表达(例如，癌细胞表达的抗原的定位异常)，或者可以由癌细胞表达的结构异常。癌细胞抗原可能能够引发免疫反应。在一些实施方式中，抗原在癌细胞的细胞表面表达(即，癌细胞抗原是癌细胞表面抗原)。在一些实施方式中，与本文所述的抗原结合分子结合的抗原部分展示在癌细胞的外表面上(即，是胞外的)。癌细胞抗原可以是癌症相关抗原。在一些实施方式中，癌细胞抗原是其表达与癌症的产生、进展或症状严重性相关的抗原。癌症相关抗原可以与癌症的原因或病理相关，或者可以因癌症而异常表达。在一些实施方式中，与例如相当的非癌细胞(例如，源自相同组织/细胞类型的非癌细胞)的表达水平相比，癌细胞抗原是其表达被癌细胞上调(例如在rna和/或蛋白质水平上)的抗原。在一些实施方式中，癌症相关抗原可以由癌细胞优先表达，而不由相当的非癌细胞(例如，衍生自相同组织/细胞类型的非癌细胞)表达。在一些实施方式中，癌症相关抗原可以是突变的癌基因或突变的抑癌基因的产物。在一些实施方式中，与癌症相关的抗原可以是过度表达的细胞蛋白的产物、由致癌病毒产生的癌症抗原、癌胚抗原或细胞表面糖脂或糖蛋白。在一些实施方式中，除her3以外的抗原是由her3相关的癌细胞表达的抗原。与her3相关的癌症可以是表达her3的癌症(例如在细胞表面表达her3蛋白)；这样的癌症可以称为“her3阳性”癌症。her3相关的癌症包括her3基因/蛋白的表达是癌症发生、发展、进展或症状的严重性和/或转移的严重危险因子，和/或与之呈正相关的癌症。her3相关的癌症包括zhang等，生物化学与生物物理学报(2016)48(1)：39-48和sithanandam和andersoncancergenether(2008)15(7)：413-448中所述的，通过引用将其全部内容合并于此。在一些实施方式中，与her3相关的癌症可以是肺癌(例如nsclc)、黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌或口腔癌。免疫细胞表面分子可以是在免疫细胞的细胞表面处或细胞表面上表达的任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂质或其片段。在一些实施方式中，与本发明的抗原结合分子结合的免疫细胞表面分子的部分在免疫细胞的外表面上(即，胞外)。免疫细胞表面分子可以在任何免疫细胞的细胞表面表达。在一些实施方式中，免疫细胞可以是造血来源的细胞，例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞或单核细胞。淋巴细胞可以是，例如t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞、nkt细胞或先天性淋巴样细胞(ilc)或其前体(例如胸腺细胞或b前细胞)。在一些实施方式中，免疫细胞表面分子可以是共刺激分子(例如，cd28、ox40、4-1bb、icos或cd27)或其配体。在一些实施方式中，免疫细胞表面分子可以是检查点分子(例如pd-1、ctla-4、lag-3、tim-3、vista、tigit或btla)或其配体。可以以任何合适的形式提供本发明的多特异性抗原结合分子，例如在brinkmann和kontermannmabs(2017)9(2)：182-212中所述及的那些形式，其通过引用整体并入本文。合适的形式包括brinkmann和kontermannmabs(2017)9(2):182-212的图2中所示那些：抗体偶联物，例如igg2、f(ab’)2或covx抗体；igg或igg样分子，例如igg、嵌合igg、κλ-体通用hc；ch1/cl融合蛋白，例如scfv2-ch1/cl、vhh2-ch1/cl；“仅可变域”双特异性抗原结合分子，例如串联scfv(tafv)、三抗体、双抗体(db)、dsdb、db(kih)、dart、scdb、dsfv-dsfv、tandab、三头抗体(tripleheads)、串联dab/vhh、四价dab.vhh；非ig融合蛋白，例如scfv2-白蛋白、scdb-白蛋白、tafv-白蛋白、tafv-毒素、微抗体、dnl-fab2、dnl-fab2-scfv、dnl-fab2-igg-细胞因子2、immtac(tcr-scfv)；修饰的fc和ch3融合蛋白，例如scfv-fc(kih)、scfv-fc(ch3电荷配对)、scfv-fc(ew-rvt)、scfv-fc(ha-tf)、scfv-fc(seed体)、tafv-fc(kih)、scfv-fc(kih)-fv、fab-fc(kih)-scfv、fab-scfv-fc(kih)、fab-scfv-fc(beat)、fab-scfv-fc(seed体)、dart-fc、scfv-ch3(kih)、trifabs；fc融合体，例如双抗体、scdb-fc、tafv-fc、scfv-fc-scfv、hcab-vhh、fab-scfv-fc、scfv4-ig、scfv2-fcab；ch3融合体，例如双抗体、scdb-ch3；ige/igmch2融合体，例如scfv-ehd2-scfv、scfvmhd2-scfv；fab融合蛋白，例如fab-scfv(双抗体)、fab-scfv2(三抗体)、fab-fv、fab-dsfv、fab-vhh、正交fab-fab；非ig融合蛋白，例如dnl-fab3、dnl-fab2-scfv、dnl-fab2-igg-细胞因子2；不对称igg或igg样分子，例如igg(kih)、igg(kih)通用lc、zw1igg通用lc、biclonics通用lc、crossmab、crossmab(kih)、scfab-igg(kih)、fab-scfab-igg(kih)、正交fabigg(kih)、duetmab、ch3电荷配对+ch1/cl电荷配对、铰链/ch3电荷配对、seed抗体、双特异性抗体(duobody)、四合一crossmab(kih)、luz-y通用lc；luz-yscfab-igg、fcfc*；附加的和fc修饰的igg，例如igg(kih)-fv、iggha-tf-fv、igg(kih)scfab、scfab-fc(kih)-scfv2、scfab-fc(kih)-scfv、半dvd-ig、dvi-ig(四合一)、crossmab-fab；修饰的fc和ch3融合蛋白，例如fab-fc(kih)-scfv、fab-scfv-fc(kih)、fab-scfv-fc(beat)、fab-scfv-fc-seed抗体、三fab(trifab)；附加的igg-hc融合体，例如igg-hc、scfv、igg-dab、igg-tafv、igg-crossfab、igg-正交fab、igg-(cαcβ)fab、scfv-hc-igg、串联fab-igg(正交fab)fab-igg(cαcβfab)、fab-igg(cr3)、fab-绞链-igg(cr3)；附加的igg-lc融合体，例如igg-scfv(lc)、scfv(lc)-igg、dab-igg；附加的igg-hc和lc融合体，例如dvd-ig、tvd-ig、codv-ig、scfv4-igg、zy体(zybody)；fc融合体，例如fab-scfv-fc、scfv4-ig；f(ab’)2融合体，例如f(ab’)2-scfv2；ch1/cl融合蛋白，例如scfv2-ch1-铰链/cl；修饰的igg，例如daf(二合一igg)、dutamab、mab2；和非ig融合体，例如dnl-fab4-igg。技术人员能够设计和制备双特异性抗原结合分子。产生双特异性抗原结合分子的方法包括化学交联抗原结合分子或抗体片段与，例如可还原的二硫键或不可还原的硫醚键，例如segal和bast,2001.“双特异性抗原结合分子的产生”(productionofbispecificantigen-bindingmolecules)，《免疫学最新方法》(currentprotocolsinimmunology).14:iv:2.13:2.13.1-2.13.16中所述，该文献通过引用全文纳入本文。例如，可利用n-琥珀酰亚胺基-3-(-2-吡啶基二硫代)-丙酸酯(spdp)，经由铰链区sh-基团化学交联，例如fab片段，从而产生二硫键连接的双特异性f(ab)2异二聚体。产生双特异性抗原结合分子的其它方法包括将产生抗体的杂交瘤与，例如聚乙二醇融合，以制备能够分泌双特异性抗体的四瘤细胞(quadromacell)，例如d.m.和bast,b.j.2001.“双特异性抗原结合分子的产生”(productionofbispecificantigen-bindingmolecules)，《免疫学最新方法》(currentprotocolsinimmunology).14：iv：2.13：2.13.1–2.13.16。本发明的双特异性抗原结合分子也可以通过表达，例如编码抗原结合分子的多肽的核酸构建物来重组产生，例如《抗体工程：方法和方案》(antibodyengineering:methodsandprotocols),第二版(休氏出版社-humanapress,2012),第40章:“双特异性抗原结合分子的产生：二抗体和串联scfv”(productionofbispecificantigen-bindingmolecules:diabodiesandtandemscfv)(hornig和-schwarz),或french,“如何制备双特异性抗原结合分子”(howtomakebispecificantigen-bindingmolecules),methodsmol.med.2000；40:333-339中所述，其全部内容通过引用纳入本文。例如，可以通过分子克隆技术制备编码两个抗原结合片段的轻链和重链可变域(即，能够结合her3的抗原结合片段的轻链和重链可变域，和能够结合另一靶蛋白的抗原结合片段的轻链和重链可变域)并包括在抗原结合片段之间编码合适的接头或二聚结构域的序列的dna构建物。然后，可以通过在合适的宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)中表达(例如体外)该构建物来产生重组双特异性抗体，然后可以任选纯化表达的重组双特异性抗体。fc区在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区。在igg、iga和igd同种型中，fc区由一个多肽的ch2和ch3区以及另一个多肽的ch2和ch3区组成。来自两个多肽的ch2和ch3区一起形成fc区。在igm和ige同种型中，fc区包含三个恒定结构域(ch2、ch3和ch4)，并且来自两个多肽的ch2至ch4一起形成fc区。在本公开的各个方面的优选实施方式中，fc区包含两个多肽，每个多肽包含ch2区和ch3区。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区在一个或多个ch2和ch3区中包含促进fc区结合的修饰。重组共表达抗原结合分子的组成多肽和随后的结合导致了几种可能的组合。为提高重组生产中，抗原结合分子中所需多肽组合的产率，宜在fc区中引入促进重链多肽的所需组合结合的修饰。修饰可以促进，例如不同多肽链的ch2和/或ch3区域之间的疏水和/或静电相互作用。合适的修饰在例如ha等.,front.immnol(2016)7:394中所述及，其全部内容通过引用纳入本文。在一些实施方式中，本发明的抗原-抗原结合分子包含fc区，在fc区的ch3区中包含以下形式之一的成对取代，如ha等.,front.immnol(2016)7:394的表1中所示：kih、kihs-s、ha-tf、zw1、7.8.60、dd-kk、ew-rvt、ew-rvts-s、seed或a107。在一些实施方式中，fc区包含“旋钮入孔”或“kih”修饰，例如us7,695,936和carter,jimmunolmeth248,7-15(2001)中所述。在此类实施方式中，fc区的ch3区之一包含“旋钮”修饰，而另一个ch3区包含“孔”修饰。“旋钮”和“孔”修饰位于各自的ch3区内，使得“旋钮”可位于“孔”中，从而促进多肽的异二聚化(和抑制同二聚化)和/或稳定异二聚体。通过将具有小(侧)链的氨基酸替换为具有较大侧链的氨基酸(例如酪氨酸或色氨酸)来构建旋钮。通过将具有大侧链的氨基酸替换为具有较小侧链的氨基酸(例如丙氨酸或苏氨酸)来产生孔。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子的fc区的ch3区之一包含取代(本文中，fc、ch2和ch3区中的位置/取代的编号根据kabat等.,《免疫学有意义的蛋白的序列》“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,第5版.公共卫生服务,国立卫生研究院,贝塞斯达,马里兰州,1991所述的eu编号系统)t366w，fc区的另一ch3区包含取代y407v。在一些实施方式中，抗原结合分子的fc区的ch3区之一包含取代t366w，而fc区的另一ch3区包含取代t366s和l368a。在一些实施方式中，抗原结合分子的fc区的ch3区之一包含取代t366w，并且fc区的另一ch3区包含取代y407v、t366s和l368a。在一些实施方式中，fc区包含，例如wo2014/131694a1中所述的“dd-kk”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k392d和k409d，而fc区的另一ch3区包含取代e356k和d399k。所述修饰促进ch3区域之间的静电相互作用。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含如labrijn等.,美国科学学院学报.(2013)110(13):5145-50中所述修饰的fc区，称为“双特异性抗体(duobody)”形式。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k409r，而fc区的另一ch3区包含取代k405l。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含如strop等.,jmolbiol.(2012)420(3):204-19中所述的“eee-rrr”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代d221e、p228e和l368e，并且fc区的另一ch3区包含取代d221r、p228r和k409r。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含fc区，该fc区包含如choi等.,molcancerther(2013)12(12):2748–59中所述的“ew-rvt”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k360e和k409w，并且fc区的另一ch3区包含取代q347r、d399v和f405t。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代s354c，并且fc区的另一ch3区包含取代y349c。引入这些半胱氨酸残基导致在fc区的两个ch3区之间形成二硫桥，从而进一步稳定异二聚体(carter(2001),jimmunolmethods248,7-15)。在一些实施方式中，fc区包含“kihs-s”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代t366w和s354c，并且fc区的另一ch3区包含取代t366s、l368a、y407v和y349c。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含如davis等,proteinengdessel(2010)23(4):195-202中所述的“seed”修饰，其中人igg1ch3和igach3的β-区段互换。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代s364h和f405a，并且fc区的另一ch3区包含取代y349t和t394f(参见例如moore等.,mabs(2011)3(6):546-57)。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代t350v、l351y、f405a和y407v，并且fc区的另一ch3区包含取代t350v、t366l、k392l和t394w(参见例如vonkreudenstein等.,mabs(2013)5(5):646-54)。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k360d、d399m和y407a，并且fc区的另一ch3区包含取代e345r、q347r、t366v和k409v(参见例如leaver-fay等.,structure(2016)24(4):641-51)。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k370e和k409w，并且fc区的另一ch3区包含取代e357n、d399v和f405t(参见例如choi等.,plosone(2015)10(12):e0145349)。fc介导的功能包括fc受体结合、抗体依赖性细胞毒性(adcc)、抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)、补体依赖性细胞毒性(cdc)，膜攻击复合物(mac)的形成、细胞脱粒、细胞因子和/或趋化因子的产生，以及抗原的加工和呈递。本领域中，影响fc介导的功能的抗体fc区的修饰是已知的，例如在wang等，蛋白细胞(2018)9(1)：63-73中述及，其通过引用整体并入本文。wang等，蛋白细胞(2018)9(1)：63-73的表1中总结了已知的影响抗体效应子功能的示例性fc区修饰。取代的组合f243l/r292p/y300l/v305i/p396l在stavenhagen等，癌症研究，(2007)中进行了描述，以增加与fcγriiia的结合作用，从而增强adcc作用。在lazar等，美国化学会志.(2006)103:4005–4010中描述了取代的组合s239d/i332e或s239d/i332e/a330l，以增加与fcγriiia的结合作用，从而增加adcc作用。还描述了取代s239d/i332e/a330l的组合可减少与fcγriib的结合作用，从而增加adcc作用。在shields等，jbiolchem.(2001)276：6591–6604中描述了取代的组合s298a/e333a/k334a，以增加与fcγriiia的结合作用，从而增加adcc作用。在mimoto等，mabs.(2013):5:229–236中描述了一条重链中的取代组合l234y/l235q/g236w/s239m/h268d/d270e/s298a，以及另一条重链中的取代组合d270e/k326d/a330m/k334e，以增加与fcγriiia的结合作用，从而增加adcc作用。取代的组合g236a/s239d/i332e在richards等，molcancerther(2008)7:2517–2527中述及，以增加与fcγriia的结合作用并增加与fcγriiia的结合作用，从而增加adcp作用。取代的组合k326w/e333s在idusogie等,jimmunol.(2001)166(4):2571-5中述及，以增加与c1q的结合作用，从而增加cdc作用。取代的组合s267e/h268f/s324t在moore等,mabs.(2010)2(2):181-9中述及，以增加与c1q的结合作用，从而增加cdc作用。取代组合在natsume等，癌症研究,(2008)68(10)：3863-72中报道，以增加与c1q的结合作用，从而增加cdc作用。取代的组合e345r/e430g/s440y在diebolder等,科学(2014)343(6176)：1260-3中述及，以增加六聚化作用，从而增加cdc作用。取代的组合m252y/s254t/t256e在dallacqua等,jimmunol.(2002)169：5171–5180中述及，以增加在ph6.0时与fcrn的结合作用，从而延长抗原结合分子的半衰期.替代组合m428l/n434在zalevsky等,natbiotechnol.(2010)28：157-159中述及，以增加在ph6.0时与fcrn的结合作用，从而延长抗原结合分子的半衰期。当重链恒定区/fc区/ch2-ch3区/ch2区/ch3区被描述为包含“对应”参考位置/取代的位置/取代时，考虑了在同源重链恒定区/fc区/ch2-ch3区/ch2区/ch3区中的等同位置/取代。当fc区被描述为包含特定位置/取代时，该位置/取代可以存在于一起形成fc区多肽链的一条或两条中。除非另有说明，否则本文中的位置是指根据eu编号系统编号的人免疫球蛋白恒定区氨基酸序列的位置，如kabat等，《免疫学有意义的蛋白的序列》“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,第5版.公共卫生服务,国立卫生研究院,贝塞斯达,马里兰州(1991)。举例说明，人igg1中l242c和k334c的取代分别对应于如seqidno：171所示人igg1恒定区的125位上的l>c取代，和217位上的k>c取代。同源重链恒定区是这样的重链恒定区，其包含的氨基酸序列与人igg1的重链恒定区(即，seqidno：171所示的氨基酸序列)具有至少60％，优选70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。同源fc区是多肽构成的fc区，所述多肽包含的氨基酸序列与人igg1的ch2-ch3区域(即，seqidno：174和175所示的氨基酸序列)具有至少60％，优选70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。同源ch2区是这样的ch2区，其包含的氨基酸序列与人igg1(即，seqidno：174中所示的氨基酸序列)具有至少60％，优选70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。同源ch3区是这样的ch3区，其包含的氨基酸序列与人igg1(即，seqidno：175所示的氨基酸序列)的ch3区具有至少60％，优选70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。与人类igg1中识别的相应位置可以通过序列比对来识别，例如使用clustalomega等序列比对软件(j.2005，bioinformatics21，951-960)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含修饰以增加fc介导的功能。在一些实施方式中，fc区包含修饰以增加adcc作用。在一些实施方式中，fc区包含修饰以增加adcp作用。在一些实施方式中，fc区包含修饰以增加cdc作用。与包含相应的未修饰fc区的抗原结合分子相比，包含fc区修饰的抗原结合分子，以增强fc介导的功能(例如adcc，adcp，cdc)，诱导更高的相关效应子功能水平。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含修饰以增加对一种或多种fc受体(例如fcγriia，fcγriiia)的亲和力。增加对fc受体的亲和力的修饰可以增加fc介导的效应子功能，例如抗体-依赖的细胞毒性(adcc)和/或抗体-依赖的细胞吞噬作用(adcp)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含降低对c1q亲和力的修饰，这种降低补体-依赖的细胞毒性(cdc)的修饰是理想的。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，其包含增加六聚体形成的修饰。能够增加一个或多个fc受体亲和力、降低c1q亲和力和/或增加六聚体形成的fc区修饰，在例如，saxena和wu的frontimmunol.(2016)7：580中述及，其全部内容通过引用合并于此。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，其fc区包含的ch2/ch3包含在saxena和wu的frontimmunol.(2016)7:580的表1中所示的一种或多种取代。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc，该fc包含增加与fc受体结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与fcγ受体结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与fcγri、fcγriia、fcγriib、fcγriic、fcγriiia和fcγriiib中的一个或多个的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与fcγriiia的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与fcγriia的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与fcγriib的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与fcrn的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加与补体蛋白的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加或减少与c1q的结合的修饰。在一些实施方式中，fc区包含促进抗原结合分子的六聚化的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加抗原结合分子的半衰期的修饰。在一些实施方式中，fc区包含增加共接合的修饰。在本说明书中，“fcγ受体”可以来自任何物种，并且包括来自任何物种的同种型、片段、变体(包括突变体)或同源物。类似地，“fcγri”、“fcγriia”、“fcγriib”、“fcγriic”、“fcγriiia”和“fcγriiib”分别指任何物种的fcγri/fcγriia/fcγriib/fcγriic/fcγriiia/fcγriiib，包括来自任何物种的同种型、片段、变体(包括突变体)或同源物。人类具有六类不同的fcγ受体(小鼠直系同源物显示在括号中)：fcγri(mfcγri)、fcγriia(mfcγriii)、fcγriib(mfcγriib)、fcγriic、fcγriiia(mfcγriv)和fcγriiib。变体fcγ受体包括例如：人fcγriiia的158v和158f多形体，以及人fcγriia的167h和167r多形体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区或包含ch2-ch3区的多肽)下述的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7或8)：c在对应于242位的位置；c在对应于334位的位置；a在对应于236位的位置；d在对应于239位的位置；e在对应于332位的位置；l在对应于330位的位置；k在对应于345位的位置处；g在对应于430位的位置。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区或包含ch2-ch3区的多肽)下述取代(或相应的取代)的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7或8)：l242c、k334c、g236a、s239d、i332e、a330l、e345k和e430g。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于242位的位置处的c。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于334位的位置处的c。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于242位的位置处的c和在对应于334位的位置处的c。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于236位的位置处的a。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于239位的位置处的d。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于236位的位置处的a，和对应于239位的位置处的d。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于332位的位置处的e。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于236位的位置处的a，对应于239位的位置处的d，以及对应于332位的位置处的e。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于330位的位置处的l。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于236位的位置处的a，对应于239位的位置处的e，以及对应于330位的位置处的l。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于345位的位置处的k。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于430位的位置处的g。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于345位的位置处的k，对应于430位的位置处的g。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于242位的位置处的c,对应于334位的位置处的c,对应于236位的位置处的a,对应于239位的位置处的d。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于242位的位置处的c,对应于334位的位置处的c,对应于236位的位置处的a,对应于239位的位置处的d，对应于332位的位置处的e。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区或ch2区的多肽)对应于242位的位置处的c,对应于334位的位置处的c,对应于236位的位置处的a,对应于239位的位置处的d，对应于332位的位置处的e，对应于330位的位置处的l。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，或包含ch2-ch3区的多肽)对应于242位的位置处的c,对应于334位的位置处的c,对应于345位的位置处的k,对应于430位的位置处的g。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)l242c取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)k334c取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)l242c取代(或等效取代)和k334c取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)g236a取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)s239d取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)g236a取代(或等效取代)和s239d取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)i332e取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)g236a取代(或等同取代)，s239d取代(或等效取代)和i332e取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)a330l取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch2-ch3区或ch2区的多肽)g236a取代(或等效取代)，s239d取代(或等效取代)，i332e取代(或等效取代)和a330l取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区或ch3区的多肽)e345k取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区或ch3区的多肽)e430g取代(或等效取代)。在一些实施方式中，fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区或ch2区的多肽)e345k取代(或等效取代)和e430g取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区或ch2区的多肽)l242c取代(或等效取代)、k334c取代(或等效取代)、g236a取代(或等效取代)和s239d取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区或ch2区的多肽)l242c取代(或等效取代)、k334c取代(或等效取代)、g236a取代(或等效取代)、s239d取代(或等效取代)和i332e取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区或ch2区的多肽)l242c取代(或等效取代)，k334c取代(或等效取代)，g236a取代(或等效取代)，s239d取代(或等效取代)，i332e取代(或等效取代)和a330l取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区的多肽)l242c取代(或等效取代)，k334c取代(或等效取代)，e345k取代(或等效取代)和e430g取代(或等效取代)。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区的多肽)下述的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)：l在243位对应的位置，p在292位对应的位置，l在300位对应的位置，i在305位对应的位置，l在396位对应的位置；d在239位对应的位置，e在332位对应的位置；d在239位对应的位置，e在332位对应的位置，l在330位对应的位置；a在298位对应的位置，a在333位对应的位置，a在334位对应的位置；y在234位对应的位置，q在235位对应的，w在236位对应的位置，m在239位对应的位置，d在268位对应的位置，e在270位对应的位置，a在298位对应的位置；e在270位对应的位置，d在326位对应的位置，m在330位对应的位置，e在334位对应的位置；a在236位对应的位置，d在239位对应的位置，e在332位对应的位置；w在326位对应的位置，s在333位对应的位置；e在267位对应的位置，f在268位对应的位置，t在324位对应的位置；r在345位对应的位置，g在430位对应的位置，y在440位对应的位置；y在252位对应的位置，t在254位对应的位置，e在256位对应的位置；l在428位对应的位置，s在434位对应的位置。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fc区，该fc区包含(例如，包含一种或多种包含重链恒定区，ch3-ch3区的多肽)下述一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)取代(或相应的取代)的组合：f243l/r292p/y300l/v305i/p396l；s239d/i332e；s239d/i332e/a330l；s298a/e333a/k334a；l234y/l235q/g236w/s239m/h268d/d270e/s298a；d270e/k326d/a330m/k334e；g236a/s239d/i332e；k326w/e333s；s267e/h268f/s324t；e345r/e430g/s440y；m252y/s254t/t256e；和m428l/n434s。多肽本发明还提供了抗原结合分子的多肽成分。多肽可以以分离或基本上纯化的形式提供。本发明的抗原结合分子可以是或可以包含多肽的复合物。在本说明书中，多肽包含一个以上结构域或区域的，应理解，多个结构域/区域优选存在于同一多肽链中。即，包含一个以上结构域或区域的多肽是包含结构域/区域的融合多肽。在一些实施方式中，根据本发明的多肽包含本文所述的vh或由其组成。在一些实施方式中，根据本发明的多肽包含本文所述的vl或由其组成。在一些实施方式中，多肽另外包含一个或多个抗体重链恒定区(ch)。在一些实施方式中，该多肽另外包含一个或多个抗体轻链恒定区(cl)。在一些实施方式中，该多肽包含免疫球蛋白(ig)的ch1、ch2区和/或ch3区。在一些实施方式中，多肽包含免疫球蛋白重链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，该多肽包含如本文所述的ch1区。在一些实施方式中，该多肽包含如本文所述的ch1-ch2铰链区。在一些实施方式中，多肽包含如本文所述的ch2区。在一些实施方式中，该多肽包含如本文所述的ch3区。在一些实施方式中，该多肽包含如本文所述的ch2-ch3区。在一些实施方式中，该多肽包含ch3区，该ch3区包含以下任一氨基酸取代/氨基酸取代的组合(例如在ha等，frontimmnol(2016)7：394的表1中所示，通过引用并入上文)：t366w；t366s、l368a和y407v；t366w和s354c；t366s、l368a、y407v和y349c；s364h和f405a；y349t和t394f；t350v、l351y，f405a和y407v；t350v，t366l，k392l和t394w；k360d、d399m和y407a；e345r、q347r、t366v和k409v；k409d和k392d；d399k和e356k；k360e和k409w；q347r，d399v和f405t；k360e、k409w和y349c；q347r、d399v、f405t和s354c；k370e和k409w；以及e357n、d399v和f405t。在一些实施方式中，多肽的ch2和/或ch3区包含一个或多个氨基酸取代，用于促进多肽与包含ch2和/或ch3区的另一种多肽缔合。在一些实施方式中，多肽包含免疫球蛋白轻链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，多肽包含本文所述的cl区。在一些实施方式中，本发明的多肽从n末端到c末端包含以下结构之一：(i)vh(ii)vl(iii)vh-ch1(iv)vl-cl(v)vl-ch1(vi)vh-cl(vii)vh-ch1-ch2-ch3(viii)vl-cl-ch2-ch3(ix)vl-ch1-ch2-ch3(x)vh-cl-ch2-ch3本发明还提供了由本发明的多肽组成的抗原结合分子。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含以下多肽组合之一：(a)vh+vl(b)vh-ch1+vl-cl(c)vl-ch1+vh-cl(d)vh-ch1-ch2-ch3+vl-cl(e)vh-cl-ch2-ch3+vl-ch1(f)vl-ch1-ch2-ch3+vh-cl(g)vl-cl-ch2-ch3+vh-ch1(h)vh-ch1-ch2-ch3+vl-cl-ch2-ch3(i)vh-cl-ch2-ch3+vl-ch1-ch2-ch3在一些实施方式中，抗原结合分子包含以上(a)至(i)中所示的多肽组合中的一种以上。举例来说，参考上文(d)，在一些实施方式中，抗原结合分子包含两个含有结构vh-ch1-ch2-ch3的多肽，和两个含有结构vl-cl的多肽。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含以下多肽组合之一：(j)vh(抗her3)+vl(抗her3)(k)vh(抗her3)-ch1+vl(抗her3)-cl(l)vl(抗-her3)-ch1+vh(抗-her3)-cl(m)vh(抗her3)-ch1-ch2-ch3+vl(抗her3)-cl(n)vh(抗her3)-cl-ch2-ch3+vl(抗her3)-ch1(o)vl(抗-her3)-ch1-ch2-ch3+vh(抗-her3)-cl(p)vl(抗-her3)-cl-ch2-ch3+vh(抗-her3)-ch1(q)vh(抗-her3)-ch1-ch2-ch3+vl(抗-her3)-cl-ch2-ch3(r)vh(抗-her3)-cl-ch2-ch3+vl(抗-her3)-ch1-ch2-ch3其中：“vh(抗-her3)”是指如本文所述，能够结合her3的抗原结合分子的vh，如(1)至(61)之一所定义；“vl(抗her3)”是指是指如本文所述，能够结合her3的抗原结合分子的vl，如(62)至(119)之一所定义。在一些实施方式中，所述多肽包含与seqidno：187至223之一所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。接头和额外的序列在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子和多肽包含铰链区。在一些实施例中，在ch1区域和ch2区域之间提供铰链区域。在一些实施例中，在cl区域和ch2区域之间提供铰链区域。在一些实施方式中，铰链区包含与seqidno：173的氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子和多肽在氨基酸序列之间包含一个或多个接头序列。可以在抗原结合分子/多肽的vh、vl、ch1-ch2铰链区、ch2区和ch3区中的一个或多个的一端或两端提供接头序列。接头序列是技术人员已知的，并且描述于例如chen等.,advdrugdelivrev(2013)65(10):1357-1369，其通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，接头序列可以是柔性接头序列。柔性接头序列使得通过接头序列连接的氨基酸序列相对运动。柔性接头是技术人员已知的，在chen等.,advdrugdelivrev(2013)65(10):1357-1369中鉴定了几种。柔性接头序列通常包含高比例的甘氨酸和/或丝氨酸残基。在一些实施方式中，接头序列包含至少一个甘氨酸残基和/或至少一个丝氨酸残基。在一些实施方式中，接头序列由甘氨酸和丝氨酸残基组成。在一些实施方式中，接头序列长度为1-2、1-3、1-4、1-5或1-10个氨基酸。本发明的抗原结合分子和多肽可以额外包含其它氨基酸或氨基酸序列。例如，所述抗原结合分子和多肽可以包含一条或多条氨基酸序列，以促进抗原结合分子/多肽的表达、折叠、运输、加工、纯化或检测。例如，所述抗原结合分子/多肽可以在该抗原结合分子/多肽的n-或c-末端任选包含编码his(例如6xhis)、myc、gst、mbp、flag、ha、e或生物素标签的序列。在一些实施方式中，所述抗原结合分子/多肽包含可检测部分，例如荧光、发光、可免疫检测、放射、化学、核酸或酶标记物。本发明的抗原结合分子和多肽可以额外包含信号肽(也称为前导序列或信号序列)。信号肽通常由5-30个疏水性氨基酸的序列组成，形成单个α螺旋。分泌的蛋白质和在细胞表面表达的蛋白质通常包含信号肽。信号肽可以存在于抗原结合分子/多肽的n末端，并且可以存在于新合成的抗原结合分子/多肽中。信号肽提供了抗原结合分子/多肽的有效运输和分泌。信号肽通常通过切割去除，因此不包含在从表达抗原结合分子/多肽的细胞分泌的成熟抗原结合分子/多肽中。许多蛋白的信号肽是已知的，并且记录在诸如genbank、uniprot、swiss-prot、trembl、蛋白信息资源(proteininformationresource)、蛋白数据库(proteindatabank)、ensembl和interpro等数据库中，和/或可以被识别/预测，例如采用诸如signalp(petersen等.,2011自然方法8:785-786)或signal-blast(frank和sippl,2008生物信息学24:2172-2176)等氨基酸序列分析工具。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子/多肽的信号肽包含与seqidno：178至186之一的氨基酸序列具有至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。标记物和偶联物在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子额外包含可检测标记物。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含可检测部分，例如荧光标记物、磷光标记物、发光标记物、免疫可检测标记物(例如表位标签)、放射性标记物、化学、核酸或酶标记物。可以用可检测部分共价或非共价标记所述抗原结合分子。荧光标记物包括，例如荧光素、罗丹明、别藻蓝蛋白、曙红和ndb、稀土的绿色荧光蛋白(gfp)、例如铕(eu)、铽(tb)和钐(sm)螯合物、四甲基罗丹明、德克萨斯红、4-甲基伞形酮、7-氨基-4-甲基香豆素、cy3和cy5。荧光标记物包括，例如荧光素、罗丹明、别藻蓝蛋白、曙红和ndb、稀土的绿色荧光蛋白(gfp)、例如铕(eu)、铽(tb)和钐(sm)螯合物、四甲基罗丹明、德克萨斯红、4-甲基伞形酮、7-氨基-4-甲基香豆素、cy3和cy5。放射性标记物包括放射性同位素、例如碘123、碘125、碘126、碘131、碘133、溴77、锝99m、铟111、铟113m、镓67、镓68、钌95、钌97、钌103、钌105、汞207、汞203、铼99m、铼101、铼105、钪47、碲121m、碲122m、碲125m、铥165、铥167、铥168、铜67、氟18、钇90、钯100、铋217和锑211。发光标记物包括放射性发光、化学发光(例如吖啶酯、鲁米诺、异鲁米诺)和生物发光标记物。免疫可检测标记物包括半抗原、肽/多肽、抗体、受体和配体，例如生物素、亲和素、链霉亲和素或洋地黄毒苷。核酸标记包括适体。酶标记物包括例如过氧化物酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶、beta-半乳糖苷酶和萤光素酶。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与化学部分偶联。化学部分可以是用于提供治疗作用的部分。化学部分可以是用于提供治疗作用的部分。抗体-药物偶联物在parslow等.,生物医药.2016年9月；4(3):14中综述。在一些实施方式中，化学部分可以是药物部分(例如细胞毒性剂)。在一些实施方式中，药物部分可以是化疗剂。在一些实施方式中，药物部分选自卡奇霉素、dm1、dm4、单甲基奥他汀e(mmae)、单甲基奥他汀f(mmaf)、sn-38、阿霉素、杜卡霉素(duocarmycin)、d6.5和pbd。抗原结合分子的具体示范性实施方式在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽，包含或由与seqidno:187所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:188所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:189所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:190所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:191所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:192所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:193所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:195所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:194所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:195所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:196所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:195所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:197所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:199所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:198所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:199所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:200所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:201所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:202所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:203所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:204所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:205所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:206所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:207所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:208所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:209所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:210所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:211所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:212所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:213所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:214所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:215所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:216所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:217所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:218所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:219所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:220所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:221所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:222所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:223所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:225所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:207所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:226所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:207所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:227所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:217所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，抗原结合分子包含或由以下多肽组成：(i)两条多肽,包含或由与seqidno:228所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含或由与seqidno:217所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列构成。抗原结合分子的功能特性参考某些功能特性表征本文所述的抗原结合分子。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子可具有一种或多种以下特性：与her3结合(例如人、小鼠、大鼠或食蟹猕猴her3)；不与egfr和/或her2结合；与表达her3的细胞结合；结合her3细胞外区域的亚结构域ii；当her3处于开放和闭合构象时与her3结合；独立于nrg与her3结合；不与mm-121和/或ljm-716竞争与her3的结合；不与m-05-74和/或m-08-11竞争与her3的结合；抑制her3和her3的互作伴侣之间的相互作用(例如her3、her2、egfr、her4、hgfr、igf1r和/或cmet)；抑制her3介导的信号传导；抑制表达her3的细胞增殖(例如响应nrg刺激)；抑制表达her3的细胞的pi3k/akt/mtor和/或mapk信号传导(例如响应nrg刺激)；与活化的fcγ受体(例如fcγriiia)结合；与激活性fcγ受体的结合增加；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，与活化性fcγ受体的结合增加；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，与抑制性fcγ受体的结合降低；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，与抑制性fcγ受体相比，与活化性fcγ受体的结合增加；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，与补体蛋白(例如c1q)的结合增加或减少；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，六聚合增加；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，adcc活性增加；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，adcp活性增加；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，cdc活性增加或降低；与具有由seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等效抗原结合分子相比，热稳定性相似或增加；增加表达her3的细胞的杀伤力；减少表达her3的细胞的数量/比例；和抑制体内癌症的发展和/或进展。本文所述的抗原结合分子优选显示出对her3的特异性结合。本文所用的“特异性结合”是指对抗原具有选择性的结合，并且可以与对非靶标抗原的非特异性结合相区分。相比于结合其它非靶标分子，特异性结合靶分子的抗原结合分子优选结合靶标的亲和力更大和/或持续时间更长。给定多肽特异性结合给定分子的能力可以根据本领域已知的方法，通过分析来确定，例如通过elisa、表面等离振子共振(spr；参见例如hearty等.,methodsmolbiol(2012)907:411-442)、生物层干涉法(参见例如lad等.,(2015)jbiomolscreen20(4):498-507)、流式细胞仪或通过放射性标记的抗原结合测定(ria)、酶联免疫吸附测定。通过这种分析，可以测量和定量与给定分子的结合。在一些实施方式中，结合可以是在给定测定中检测到的应答。在一些实施方式中，抗原结合分子与非靶标分子的结合程度小于抗体与靶标分子的结合程度的约10％，例如通过elisa、spr、生物层干涉或ria所测定的。或者，结合特异性可以反映为结合亲和力，其中抗原结合分子结合解离常数(kd)比抗原结合分子对非靶标分子的kd大至少0.1个数量级(即0.1×10n，其中n为代表数量级的整数)。这可以任选地是至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0之一。在一些实施方式中，抗原结合分子显示出与人her3、小鼠her3、大鼠her3和/或食蟹猕猴(猕猴)her3的结合。即，在一些实施方式中，抗原结合分子对人her3、小鼠her3、大鼠her3和/或食蟹猕猴her3具有交叉反应性。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子显示与非人灵长类动物的her3的交叉反应性。模型物种中与her3的交叉反应性允许在体内探索同源模型的有效性，而不依赖替代分子。在一些实施方式中，抗原结合分子结合人her3、小鼠her3、大鼠her3和/或食蟹猕猴her3；并且不与her2和/或egfr(例如人her2和/或人egfr)结合。在一些实施方式中，抗原结合分子不表现出与egfr(例如人egfr)的特异性结合。在一些实施方式中，抗原结合分子不显示与her2(例如人her2)的特异性结合。在一些实施方式中，抗原结合分子不显示与除her3以外的egfr蛋白家族成员的特异性结合(即不与之交叉反应)。在一些实施方式中，抗原结合分子不显示与egfr、her2和/或her4的特异性结合。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子结合her3(例如人her3)的kd为10μm或更低，优选≤5μm、≤2μm、≤1μm、≤500nm、≤400nm、≤300nm、≤200nm、≤100nm、≤95nm、≤90nm、≤85nm、≤80nm、≤75nm、≤70nm、≤65nm、≤60nm、≤55nm、≤50nm、≤45nm、≤40nm、≤35nm、≤30nm、≤25nm、≤20nm、≤15nm、≤12.5nm、≤10nm、≤9nm、≤8nm、≤7nm、≤6nm、≤5nm、≤4nm≤3nm、≤2nm、≤1nm、≤900pm、≤800pm、≤700pm、≤600pm、≤500pm、≤400pm、≤300pm、≤200pm、≤100pm、≤90pm、≤80pm、≤70pm、≤60pm、≤50pm、≤40pm、≤30pm、≤20pm、≤10pm、≤9pm、≤8pm、≤7pm、≤6pm、≤5pm、≤4pm、≤3pm、≤2pm、≤1pm之一。本发明的抗原结合分子可以结合至her3的特定目的区域。根据本发明的抗原结合分子的抗原结合区可结合her3的线性表位，所述her3的线性表位由氨基酸的连续序列(即氨基酸一级序列)组成。在一些实施方式中，抗原结合分子可以结合由氨基酸序列的氨基酸的不连续序列组成的her3的构象表位。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子结合her3。在一些实施方式中，抗原结合分子结合至her3的细胞外区域(例如，seqidno：9所示的区域)。在一些实施方式中，抗原结合分子与her3的细胞外区域的亚结构域ii(例如，seqidno：16所示的区域)结合。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：229所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：229所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：230和231所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：230和231所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：230所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：230所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：231所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：231所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：23所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：23所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：21所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：21所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子结合seqidno：19所示的her3区域。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：19所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子与seqidno：22所示的her3区域结合。在一些实施方式中，抗原结合分子接触seqidno：22所示的her3区域的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够结合包含seqidno：1、3、4、6或8之一所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：9所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：16所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：229所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：230和231所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：230所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：231所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：23所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：21所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：19所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno：22所示氨基酸序列或由其组成的肽/多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子不结合对应于seqidno：1的260至279位的her3区域。在一些实施方式中，抗原结合分子不接触对应于seqidno：1的260至279位的her3区域的氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子不结合seqidno：23所示的her3区域。在一些实施方式中，抗原结合分子不接触seqidno：23所示的her3区域的氨基酸残基。在一些实施方式中，抗原结合分子不能够结合由对应于seqidno：1所示氨基酸序列中260至279位的氨基酸序列组成的肽。在一些实施方式中，抗原结合分子不能结合由seqidno：23所示氨基酸序列组成的肽。本文所用的“肽”是指通过肽键连接的两个或更多个氨基酸单体的链肽的长度通常在约2至50个氨基酸的范围内。“多肽”是两个或多个肽的聚合物链。多肽的长度通常大于约50个氨基酸。抗原结合分子结合给定肽/多肽的能力可以通过本领域技术人员熟知的方法来分析，包括通过elisa、免疫印迹(例如，蛋白质印迹)、免疫沉淀、表面等离振子共振和生物层干涉术进行分析。配体与her3的结合会促进构象变化，使her3变为同型或异型二聚体，从而激活下游途径。her3展示了“封闭”和“开放”构象。闭合构象是指her3处于束缚构象，并且不能用于受体同二聚或异二聚。开放构象是指her3处于延伸构象，可用于受体同二聚或异二聚。在一些实施方式中，当her3处于开放构象时，抗原结合分子能够结合her3。在一些实施方式中，当her3处于闭合构象时，抗原结合分子能够结合her3。在一些实施方式中，当her3处于开放和/或闭合构象时，抗原结合分子能够与her3结合。在一些实施方式中，当her3处于开放和/或闭合构象时，抗原结合分子能够结合her3胞外域。在一些实施方式中，当her3处于开放和/或闭合构象时，抗原结合分子能够结合her3二聚臂。与二聚臂的结合使得抗原结合分子能够防止her3和her3的互作伴侣之间的相互作用，例如本文所述。在一些实施方式中，抗原结合分子能够在有和/或没有her3配体存在下结合her3。在一些实施方式中，抗原结合分子能够独立于her3的配体结合her3。在一些实施方式中，配体是nrg、nrg-1和/或nrg-2。her3通过配体与其细胞外结构域的结合而激活，从而促进构象变化，使her3变为同型或异型二聚体。独立于配体结合的抗原结合分子与her3的结合使抗原结合分子在缺乏配体和存在配体的构象状态下均能抑制her3的作用。在一些实施方式中，抗原结合分子不与配体结合her3竞争。在一些实施方式中，抗原结合分子在配体结合位点不结合her3。在某些实施方式中，抗原结合分子能够结合her3的相同区域，或her3的重叠区域，与某抗体结合的her3区域结合，所述抗体包含以下任一克隆的vh和vl序列：10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b，10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c-a9、4d1_c1，a9-a，89d，1d1_c1，a9-a，89d，1d1_c1，c4、10d1_c1，c4、10d1_c92、10d1_c92、10d1_c93、10a6、4-35-b2或4-35-b4。在某些实施方式中，抗原结合分子能够与her3的相同区域或her3的重叠区域结合，所述结合her3的区域被包含选自以下任一克隆的vh和vl序列的抗体结合：10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合her3的相同区域或her3的重叠区域，所述her3区域被含有克隆10d1_c89的vh和vl序列的抗体结合。抗体结合的肽/多肽的区域可以由技术人员使用本领域众所周知的各种方法确定，包括抗体-抗原复合物的x射线共晶体分析、肽扫描、诱变作图、质谱的氢-氘交换分析，噬菌体展示、竞争elisa和基于蛋白水解的“保护”方法。这样的方法在例如：gershoni等，生物药，2007，21(3)：145-156中描述，其通过引用整体并入本文。这样的方法也可以用于确定抗原结合分子是否能够结合不同构象的蛋白质。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子在包含抗her3抗体克隆mm-121的vh和vl序列的抗体中，不与her3的相同区域或her3的重叠区域结合(例如在schoeberl等，sci.signal.(2009)2(77)：ra31中述及)和/或ljm-716(在例如garner等，癌症研究(2013)73：6024-6035中述及)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与包含抗her3抗体克隆mm-121和/或ljm-716的vh和vl序列的抗体不竞争结合her3，例如由spr分析确定。在一些实施方式中，当her3在细胞表面(即在细胞膜或在细胞膜表面)表达时，本发明的抗原结合分子在抗原结合分子(即细胞外抗原结合分子)可接近的区域中与her3结合。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合在表达her3细胞的细胞表面表达的her3。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合表达her3的细胞(例如her3+细胞，例如her3+癌细胞)。抗原结合分子结合给定细胞类型的能力可以通过使细胞与抗原结合分子接触，并检测结合到细胞上的抗原结合分子来分析，例如在洗涤步骤之后，去除未结合的抗原结合分子。抗原结合分子结合表达免疫细胞表面分子的细胞和/或表达癌细胞抗原的细胞的能力可以通过流式细胞术和免疫荧光显微镜等方法进行分析。本发明的抗原结合分子可以是her3的拮抗剂。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制由her3和/或her3的结合伴侣(例如her3(即在同型二聚化的情况下)、her2、egfr、her4、hgfr、igf1r和/或cmet)介导的功能或过程(例如互作、信号传导或其他活性)。在此，“抑制”是指相对于对照条件的降低、减少或减弱。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制her3与her3的互作伴侣之间的相互作用。her3的互作伴侣可以由与her3相同的细胞表达。互作伴侣或her3可以在细胞表面(即在细胞膜中或在细胞膜处)表达。在一些实施方式中，her3的互作伴侣可以是egfr蛋白家族的成员，例如her3、her2、egfr、her4、hgfr、igf1r和/或cmet。在一些实施方式中，her3的互作伴侣可以是igf1r和/或cmet。her3与her3的互作伴侣之间的相互作用可能导致多肽复合物的形成。her3与her3的互作伴侣之间的相互作用形成多肽复合物可称为多聚化。在多肽单体之间存在多聚的情况下，多聚可称为二聚。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3单体之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和her2之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和egfr之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和her4之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和hgfr之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和igf1r之间的相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和cmet之间的相互作用。可以通过使抗原结合分子与her3和her3的互作伴侣之间的相互作用所需的her3区域结合(例如，seqidno：19所示的her3的二聚环)来实现相互作用的抑制。在一些实施方式中，抗原结合分子接触her3和her3的互作伴侣之间相互作用所必需的her3的一个或多个残基；以这种方式，抗原结合分子使该区域不可用，从而抑制了相互作用。在一些实施方式中，抗原结合分子以抑制/阻止her3与her3的互作伴侣之间的相互作用的方式与her3结合。在一些实施方式中，抗原结合分子抑制/阻止her3的互作伴侣进入her3与her3的互作伴侣之间相互作用所需的her3区域；可在抗原结合分子不接触her3与her3的互作伴侣之间的相互作用所需的her3区域的情况下实现，例如，通过空间抑制her3的互作伴侣进入her3和互作伴侣之间相互作用所需的her3区域实现。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3单体的同二聚。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和her2之间的二聚化。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和egfr之间的二聚化。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和her4之间的二聚化。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和hgfr之间的二聚化。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和igf1r之间的二聚化。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制her3和cmet之间的二聚化。抗原结合分子抑制两种因子之间相互作用的能力可以通过，例如分析在抗体/片段存在或与其中一个或两个相互作用伴侣孵育后的相互作用来确定。用于确定给定的抗原结合分子是否能够抑制两个相互作用伴侣之间相互作用的测定包括竞争性elisa测定和spr分析。在一些实施方式中，抗原结合分子是her3与her3的互作伴侣之间相互作用的竞争性抑制剂。在一些实施方式中，在合适的测定中，，本发明的抗原结合分子能够将her3与her3的互作伴侣(例如her3、her2、egfr、her4、hgfr、igf1r和/或cmet)之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或者在有适当的对照抗原结合分子存在下)her3与her3的互作伴侣之间的相互作用的至少小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。抗原结合分子抑制互作伴侣之间相互作用的能力也可以通过分析这种相互作用的下游功能后果来确定。例如，her3与her3的相互作用伴侣之间相互作用的下游功能后果包括pi3k/akt/mtor和/或mapk信号传导。例如，抗原结合分子抑制her3与her3的相互作用伴侣的相互作用的能力可以通过在抗原结合存在下用nrg分子处理分析pi3k/akt/mtor和/或mapk信号传导来确定。可以通过，例如能够检测信号转导通路磷酸化成员的抗体检测和量化pi3k/akt/mtor和/或mapk信号。还可以通过在抗原结合分子存在下用nrg处理后，分析表达her3的细胞的增殖来确定抗原结合分子抑制her3和her3相互作用伴侣的能力。细胞增殖可以通过，例如检测随时间变化的细胞数变化，或通过体外分析3h-胸苷的掺入或通过cfse稀释测定，例如在fulcher和wong，免疫细胞生物(1999)77(6)：559-564中所述，在此全文引入作为参考。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制具有向brafv600突变的细胞的增殖，例如包含brafv600e或v600k突变的细胞(参见实施例10)。在一些实施方式中，抗原结合分子抑制her3介导的信号传导。her3介导的信号转导可以通过，例如使用her3介导的信号相关因子的检测进行分析，例如pi3k/akt/mtor和/或mapk信号转导途径的一种或多种信号转导分子的细胞增殖和/或磷酸化。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制表达her3的细胞的pi3k/akt/mtor和/或mapk信号传导。pi3k/akt/mtor和/或mapk信号传导的水平可以通过检测和定量pi3k/akt/mtor和/或mapk途径的一种或多种组分的磷酸化水平来分析，例如，在nrg刺激后(参见实施例4.3)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制表达her3的细胞的增殖，例如响应nrg的刺激。在一些实施方式中，在合适的测定中，本发明的抗原结合分子能够将表达her3的细胞的增殖作用抑制到在没有抗原结合分子存在下(或者在有适当的对照抗原结合分子存在下)表达her3的细胞的增殖水平的至少小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。在一些实施方式中，在合适的测定中，，本发明的抗原结合分子能够将表达her3的细胞的pi3k/akt/mtor和/或mapk信号传导抑制到没有抗原结合分子存在下(或者在有适当的对照抗原结合分子存在下)的表达her3的细胞的信号水平的至少小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。her3介导的信号传导可以在体外进行研究，例如如实施例8.9中所述，或在体内，例如如实施例11中所述。adcc活性可以通过，例如根据在yamashita等，科学报告(2016)6：19772(通过引用全文并入本文)，或通过例如在jedema等，血液(2004)103：2677–82(在此全文引入作为参考)中描述的方法分析。adcc活性也可以按照制造商的说明，使用皮尔斯公司ldh细胞毒性测定试剂盒进行分析(如本文实施例5中所述)。adcp可以通过，例如根据kamen等，jimmunol(2017)198(1增刊)157.17(通过引用整体并入本文)中描述的方法分析。诱导cdc的能力可以通过，例如使用c1q结合测定分析，例如schlothauer等，蛋白质工程，设计和筛选(2016)，29(10)：457-466(在此全文引入作为参考)中所述的。抗原结合分子的热稳定性可以通过本领域技术人员众所周知的方法来分析，包括例如在he等，jpharmsci.(2010)描述的差示扫描量热法和差示扫描量热法(dsc)，其通过引用整体并入本文。热稳定性可以用熔融温度(tm)，展开温度或分解温度(例如以℃或f°表示)来反映。在一些实施方式中，包含如本文所述fc区的抗原结合分子结合fcγ受体(例如，hfcγriia(例如，hfcγriia167h、hfcγriia167r)、hfcγriiia(例如，hfcγriiia158v、hfcγriiia158f)、mfcγriv、mfcγiii的亲和力比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的同等抗原结合分子结合激活fcγ受体的亲和力大1倍，例如大2、3、4、5、6、7、8、9、10、15倍，或大20倍。在一些实施方式中，包含本文所述的fc区的抗原结合分子结合活化性fcγ受体的kd比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子结合激活fcγ受体的kd小1倍，例如小于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06倍，或小0.05倍。在一些实施方式中，包含如本文所述的fc区的抗原结合分子结合活化性fcγ受体(例如hfcγriia(例如hfcγriia167h、hfcγriia167r)，hfcγriiia(例如hfcγriiia158v、hfcγriiia158f)、mfcγriv、mfcγriii)的kd小于或等于1000nm，优选≤500nm、≤100nm、≤75nm、≤50nm、≤40nm、≤30nm、≤20nm、≤15nm、≤12.5nm、≤10nm、≤9nm、≤8nm、≤7nm、≤6nm、≤5nm、≤4nm、≤3nm、≤2nm或≤1nm之一。在一些实施方式中，包含如本文所述fc区的抗原结合分子结合fcrn(例如，hfcrn、mfcrn)的亲和力比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子结合fcrn的亲和力大1倍，例如大2、3、4、5、6、7、8、9、10、15倍，或大20倍。在一些实施方式中，包含如本文所述fc区的抗原结合分子结合fcrn的kd比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子结合fcrn的kd小1倍，例如小0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06倍，或小0.05倍。在一些实施方式中，包含本文所述的fc区的抗原结合分子结合fcrn(例如hfcrn，mfcrn)的kd为1000nm，或更小，优选≤500nm、≤100nm、≤75nm、≤50nm、≤40nm、≤30nm、≤20nm、≤15nm、≤12.5nm、≤10nm、≤9nm、≤8nm、≤7nm、≤6nm、≤5nm、≤4nm、≤3nm、≤2nm或≤1nm。在一些实施方式中，包含本文所述的fc区的抗原结合分子结合抑制性fcγ受体(例如hfcγriib，mfcγriib)的亲和力比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子结合抑制性fcγ受体的亲和力小1倍，例如小0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2倍，或小0.1倍。在一些实施方式中，包含本文所述的fc区结合抑制性fcγ受体的抗原结合分子的kd比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子抑制性fcγ受体的kd大1倍，例如大2、3、4、5、6、7、8、9倍，或大10倍。在一些实施方式中，包含如本文所述的fc区的抗原结合分子结合抑制性fcγ受体(例如hfcγriibmfcγriib)的kd为1nm或更大，优选≥5nm、≥10nm、≥50nm、≥100nm、≥500nm、≥1000nm、≥2000nm、≥3000nm、≥4000nm或≥5000nm之一。在一些实施方式中，包含如本文所述fc区的抗原结合分子，相对于抑制性fcγ受体(例如hfcγriib)，结合活化性fcγ受体(例如hfcγriia)的选择性比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子的结合选择性大1倍，例如大2、3、4、5、6、7、8、9、10、15倍，或大20倍。在一些实施方式中，包含如本文所述的fc区的抗原结合分子显示出的adcc比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子的adcc大1倍，例如大2、3、4、5、6、7、8、9、10、15倍，或大20倍。在一些实施方式中，包含如本文所述fc区的抗原结合分子，在adcc活性的测定中确定的ec50(ng/ml)比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子的ec50(ng/ml)小1倍，例如小0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2倍，或小0.1倍。在一些实施方式中，包含如本文所述fc区的抗原结合分子，在adcc活性的测定中确定的ec50(ng/ml)小于500ng/ml或更低，优选≤400ng/ml、≤300ng/ml、≤200ng/ml、≤100ng/ml、≤90ng/ml、≤80ng/ml、≤70ng/ml、≤60ng/ml、≤50ng/ml、≤40ng/ml、≤30ng/ml、≤20ng/ml或≤10ng/ml之一。在一些实施方式中，包含本文所述的fc区的抗原结合分子的解链温度、伸展温度或分解温度可比含有seqidno：174-175所示氨基酸序列的ch2-ch3组成的fc区的等同抗原结合分子的解链温度、伸展温度或分解温度≥0.75倍和≤1.25倍，例如≥0.8倍和≤1.2倍、≥0.85倍和≤1.15倍、≥0.9倍和≤1.1倍、≥0.91倍和≤1.09倍、≥0.92倍和≤1.08倍、≥0.93倍和≤1.07倍、≥0.94倍和≤1.06倍、≥0.95倍和≤1.05倍、≥0.96倍和≤1.04倍、≥0.97倍和≤1.03倍、≥0.98倍和≤1.02倍，或≥0.99倍和≤1.01倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够增加对表达her3的细胞的杀伤作用。表达her3的细胞的杀伤作用可通过抗原结合分子的效应子功能来增加。在抗原结合分子包含fc区的实施方式中，抗原结合分子可以通过补体依赖性细胞毒性(cdc)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和抗体依赖性中的一种或多种来增加对表达her3的细胞的杀伤细胞吞噬作用(adcp)。与在适当的测定中，与无抗原结合分子的情况下(或在存在适当的对照抗原结合分子的情况下)检测到的细胞杀伤水平相比，在抗原结合分子存在或用her3表达细胞孵育后，可通过观测表达her3细胞的杀伤水平的提高来鉴定能够增加表达her3细胞杀伤的抗原结合分子。cdc、adcc和adcp的测定是技术人员众所周知的。表达her3的细胞的杀伤水平也可以通过在暴露于不同处理条件后测量存活和/或无存活的表达her3的细胞的数目/比例来确定。在一些实施方式中，与没有抗原结合分子的情况下观察到的杀伤水平(或在适当的对照抗原结合分子存在下)相比，本发明的抗原结合分子能够将表达her3的细胞(例如表达her3的癌细胞)的杀伤增加至多于1倍，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。在一些实施方式中，在一个相当的实验中，与没有抗原结合分子的条件下孵育(或在有适当的抗原结合分子控制的条件下孵育)，检测到her3表达细胞(例如her3表达癌细胞)的数量相比，本发明的抗原结合分子能够将表达her3的细胞(例如表达her3的癌细胞)的数目减少至低于小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子体内抑制癌症的发展和/或进展。在一些实施方式中，抗原结合分子引起癌细胞杀伤的提高，例如，通过效应免疫细胞。在一些实施方式中，抗原结合分子导致体内癌细胞数目的减少，例如，与适当的控制条件相比。在一些实施方式中，抗原结合分子抑制肿瘤生长，例如通过测量随时间变化的肿瘤大小/体积来确定。本发明的抗原结合分子可在适当的体内模型中分析其抑制癌症发展和/或进展的能力，例如，细胞系衍生的异种移植模型。源自细胞系的异种移植模型可以源自表达her3的癌细胞。在一些实施方式中，所述模型是n87细胞衍生的模型、snu16细胞衍生的模型、fadu细胞衍生的模型、ovcar8细胞衍生的模型、hcc95细胞衍生的模型、a549细胞衍生的模型、achn细胞衍生的模型或ht29细胞衍生的模型。癌症可以是本文所述的her3相关癌症(即her3基因/蛋白表达是癌症的发生、发展、进展或症状的严重程度和/或转移的危险因素，和/或与之呈正相关的癌症)。癌症可包含表达her3的细胞。在一些实施方式中，癌症包括her3+肿瘤。在一些实施方式中，施用本发明的抗原结合分子可引起以下的一种或多种：抑制癌症的发展/进展、推迟/预防癌症的发作、减少/延迟/预防肿瘤的生长、减少/延迟/预防转移、减少癌症症状的严重程度、减少肿瘤细胞的数量、减少肿瘤大小/体积、和/或增加存活(如无进展存活)，例如，在一个适当表达her-3的癌细胞系来源的移植瘤模型中测定。在一些实施方式中，在表达her-3的癌细胞系来源的移植瘤模型中，与未使用抗原结合分子治疗的情况下观察肿瘤生长(或在使用适当的阴性对照抗原结合分子治疗后)相比，本发明的抗原结合分子能够抑制肿瘤生长至小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。嵌合抗原受体(cars)本发明还提供了包含本发明的抗原结合分子或多肽的嵌合抗原受体(cars)。car是提供抗原结合和t细胞激活功能的重组受体。例如，在dotti等，immunolrev(2014)257(1)中综述了car的结构和工程，其全部内容通过引用并入本文。car包含连接至细胞膜锚定区和信号传导区的抗原结合区。任选的绞链区可以在抗原结合区和细胞膜锚定区之间提供分隔作用，并且可用作柔性接头。本发明的car包含抗原结合区，其包含本发明的抗原结合分子或由本发明的抗原结合分子组成，或包含本发明的多肽或由本发明的多肽组成。细胞膜锚定区位于car的抗原结合区和信号传导区之间，用于将car锚定到表达car的细胞的细胞膜，其中抗原结合区位于胞外空间，而信号传导区在胞内。在一些实施方式中，car包含细胞膜锚定区，该细胞膜锚定区包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列包含cd3-ζ、cd4、cd8或cd28之一的跨膜区氨基酸序列组成或由其衍生。本文所用的“衍生自”参比氨基酸序列的区域包含与该相比序列具有至少60％，例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。car的信号传导区域可激活t细胞。car信号传导区域可以包含cd3-ζ的细胞内结构域的氨基酸序列，其提供基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)，以供磷酸化和激活表达car的t细胞。包含其它含itam的蛋白，例如fcγri的序列的信号区域也已用于car(haynes等.,2001jimmunol166(1):182-187)。car的信号传导区域还可包含衍生自共刺激分子的信号传导区域的共刺激序列，以促进表达car的t细胞在与靶蛋白结合后的活化。合适的共刺激分子包括cd28、ox40、4-1bb、icos和cd27。在某些情况下，将car工程改造以便共同刺激不同的胞内信号通路。例如，与cd28共刺激相关的信号传导优先激活磷脂酰肌醇3-激酶(p13k)途径，而4-1bb介导的信号传导则是通过tnf受体相关因子(traf)衔接蛋白。因此，car的信号传导区域有时包含源自一个以上共刺激分子的信号传导区域的共刺激序列。在一些实施方式中，本发明的car包含一个或多个共刺激序列，所述共刺激序列包含氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列包含以下一种或多种的胞内结构域的氨基酸序列，由这种氨基酸序列组成或衍生自这种氨基酸序列：cd28、ox40、4-1bb、icos和cd27。任选的铰链区可以分隔抗原结合域和跨膜域，并且可以充当柔性接头。铰链区可以源自igg1。在一些实施方式中，本发明的car包含的铰链区含有氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列包含igg1的铰链区的氨基酸序列，或由这样的氨基酸序列组成，或衍生自这样的氨基酸序列。还提供了包含本发明的car的细胞。本发明的car可以用于产生表达car的免疫细胞，例如car-t或car-nk细胞。可以在体外培养过程中将car工程改造成免疫细胞。可以在体外培养过程中将car工程改造成免疫细胞。可以提供任何合适形式的本发明的car的抗原结合区域，例如scfv、scfab等。核酸和载体本发明提供了一种或多种编码本发明的抗原结合分子、多肽或car的核酸。在一些实施方式中，核酸是，例如从其它核酸或天然生物材料中纯化或分离的。在一些实施方式中，一种或多种核酸包含dna和/或rna或由其组成。本发明还提供了一种或多种载体，其包含本发明的一种或多种核酸。核苷酸序列可以包含在载体，例如表达载体中。本文所用的“载体”是用作将外源核酸转移入细胞的运载体的核酸分子。载体可以是用于在细胞中表达核酸的载体。此类载体可以包括与编码待表达的序列的核苷酸序列可操作地连接的启动子序列。载体还可以包括终止密码子和表达增强子。本领域已知的任何合适的载体、启动子、增强子和终止密码子可用于从本发明的载体表达肽或多肽。术语“可操作地连接”可以包括这样的情况，其中选择的核酸序列和调节性核酸序列(例如启动子和/或增强子)的共价连接方式将核酸序列的表达置于调节序列的影响或控制下(从而形成表达盒)。因此，如果调控序列能够影响核酸序列的转录，则该调控序列可操作地连接至所选择的核酸序列。然后得到的转录本可以翻译成所需的肽/多肽。合适的载体包括质粒、二元载体、dna载体、mrna载体、病毒载体(例如γ逆转录病毒载体(如鼠白血病病毒(mlv)-来源的载体)、慢病毒载体、腺病毒载体、腺伴随病毒载体、痘苗病毒载体和疱疹病毒载体)，基于转座子的载体和人工染色体(例如酵母人工染色体)。在一些实施方式中，载体可以是真核载体，例如所述载体包含在真核细胞中从载体表达蛋白所必需的元件。在一些实施方式中，载体可以是哺乳动物载体，例如包含巨细胞病毒(cmv)或sv40启动子以驱动蛋白表达。本发明的抗原结合分子的组成多肽可以由多种不同核酸编码，或由多种不同载体编码。包含/表达抗原结合分子和多肽的细胞本发明还提供了包含或表达根据本发明的抗原结合分子、多肽或car的细胞。还提供了包含或表达本发明的核酸、多种核酸、载体或多种载体的细胞。该细胞可以是真核细胞，例如哺乳动物细胞。哺乳动物可以是灵长类动物(恒河猴、食蟹猴、非人灵长类动物或人)或非人哺乳动物(例如家兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其它啮齿动物(包括啮齿目中的任何动物)、猫、狗、猪、绵羊、山羊、牛(包括牛，例如奶牛，或牛目的任何动物)、马(包括马目的任何动物)、驴和非人灵长类动物。本发明还提供了一种产生细胞的方法，所述细胞包含本发明的一种或多种核酸或载体，包括将本发明的核酸、多种核酸，载体或多种载体导入细胞。在一些实施方式中，将本发明的一种或多种分离的核酸或载体引入细胞包括转化、转染、电穿孔或转导(例如逆转录病毒转导)。本发明还提供了一种生产表达/包含本发明的抗原结合分子、多肽或car的细胞的方法，包括将本发明的核酸、多种核酸、载体或多种载体引入细胞。在一些实施方式中，所述方法还包括在适于细胞表达一种或多种核酸或一种或多种载体的条件下培养细胞。在一些实施方式中，该方法是体外进行的。本发明还提供通过本发明的方法获得或可获得的细胞。产生抗原结合分子和多肽可以根据技术人员已知的多肽生产方法来制备本发明的抗原结合分子和多肽。可以通过化学合成，例如液相或固相合成来制备多肽。例如，可以采用例如在chandrudu等.,molecules(2013),18:4373-4388中描述的方法来合成肽/多肽，该文献通过引用全文纳入本文。或者，可以通过重组表达产生抗原结合分子和多肽。适用于重组生产多肽的分子生物学技术是本领域熟知的，例如green和sambrook,《分子克隆：实验室手册》(molecularcloning:alaboratorymanual)(第4版),冷泉港出版社,2012,和natmethods.(2008)5(2):135-146中提出的那些，两篇文献通过引用全文纳入本文。重组生产抗原结合分子的方法也描述于frenzel等.,frontimmunol.(2013)；4:217以及kunert和reinhart,applmicrobiolbiotechnol.(2016)100:3451–3461，两者均以引用方式全文并入本文。在某些情况下，本发明的抗原结合分子由多于一条的多肽链组成。在这种情况下，抗原结合分子的产生可以包括不止一条多肽的转录和翻译，以及随后的多肽链结合以形成抗原结合分子。对于根据本发明的重组生产，可以使用适合于表达多肽的任何细胞。该细胞可以是原核生物或真核生物。在一些实施方式中，细胞是原核细胞，例如古细菌或细菌的细胞。在一些实施方式中，细菌可以是革兰氏阴性细菌，例如肠杆菌科的细菌，例如大肠杆菌。在一些实施方式中，细胞是真核细胞，例如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞，例如cho、hek(如hek293)、hela或cos细胞。在一些实施方式中，细胞是瞬时或稳定表达多肽的cho细胞。在某些情况下，该细胞不是原核细胞，因为某些原核细胞不允许与真核细胞相同的折叠或翻译后修饰。此外，真核生物中非常高的表达水平是可能的，并且使用适当的标签可以更容易地从真核生物中纯化蛋白。也可以使用增强蛋白向培养基中分泌的特定质粒。在一些实施方式中，多肽可以通过无细胞蛋白合成(cfps)，例如采用zemella等.chembiochem(2015)16(17)：2420-2431，其通过引用全文纳入本文。生产可能涉及培养或发酵经过修饰以表达目的多肽的真核细胞。培养或发酵可在配备有适当养分，空气/氧气和/或生长因子的生物反应器中进行。分泌的蛋白可通过分离培养基/发酵液与细胞，提取蛋白内含物并分离各蛋白以分离分泌的多肽来收集。培养、发酵和分离技术是本领域技术人员熟知，并且描述于例如green和sambrook,《分子克隆：实验室手册》(第4版；通过引用纳入本文)。生物反应器包括一个或多个可以在其中培养细胞的容器。生物反应器中的培养可以连续进行，其中反应物连续流入反应器，培养细胞连续流出反应器。或者，培养可以分批进行。生物反应器监测和控制环境条件，例如ph、氧气、进出容器的流速以及容器内的搅拌，从而为培养的细胞提供最佳条件。培养表达抗原结合分子/多肽的细胞后，可以分离感兴趣的多肽。可以采用本领域已知的从细胞分离蛋白的任何合适方法。为了分离多肽，可能有必要将细胞与营养培养基分离。如果细胞分泌一种或多种多肽，则可通过离心将细胞与含有分泌的一种或多种感兴趣多肽的培养基分离。如果一种或多种感兴趣的多肽聚集在细胞内，则蛋白分离可包括离心以分离细胞与细胞培养基，用裂解缓冲液处理细胞沉淀，以及进行细胞破碎，例如通过超声处理、快速冻融或渗透裂解。然后可能需要从上清液或培养基中分离一种或多种感兴趣的多肽，所述上清液或培养基可以包含其它蛋白和非蛋白成分。从上清液或培养基中分离蛋白质成分的常用方法是沉淀。不同浓度的沉淀剂，例如硫酸铵沉淀不同溶解度的蛋白。例如，低浓度的沉淀剂提取水溶性蛋白。因此，通过添加不同的浓度增加的沉淀剂，可以区分具有不同溶解度的蛋白。随后可采用透析从分离的蛋白中去除硫酸铵。区分不同蛋白的其它方法是本领域已知的，例如离子交换层析和尺寸层析。这些可以用作沉淀的替代方法，或者可以在沉淀之后进行。一旦从培养物中分离出一种或多种感兴趣多肽，就可能需要或必须浓缩所述一种或多种多肽。浓缩蛋白的许多方法是本领域已知的，例如超滤或冻干。组合物本发明还提供包含本文所述抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体和细胞的组合物。可以将本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体和细胞配制成临床使用的药物组合物或药物，并且可以包含药学上可接受的运载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。可以将组合物配制成用于局部、肠胃外、全身、腔内、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、眼内、结膜内、肿瘤内、皮下、皮内、鞘内、口服或透皮给药途径，包括注射或输注。合适的制剂可以在无菌或等渗介质中包含抗原结合分子。可以将药物和药物组合物配制成包括凝胶在内的流体形式。可以将流体制剂配制成通过注射或输注(例如通过导管)给予人体或动物体的选定区域。在一些实施方式中，将组合物配制成用于注射或输注的制剂，如进入血管或肿瘤。根据本文所述的发明，还提供了用于生产药学上有用的组合物的方法，此类生产方法可以包括选自以下的一个或多个步骤：生产本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞；分离本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞；和/或将本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞与药学上可接受的运载体、佐剂、赋形剂或稀释剂混合。例如，本文描述的本发明的另一方面涉及配制或生产用于治疗疾病/病症(例如癌症)的药物或药物组合物的方法，该方法包括通过混合本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞与药学上可接受的运载体、佐剂、赋形剂或稀释剂来配制药物组合物。治疗和预防应用本文描述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞和组合物可用于治疗和预防方法。本发明提供了本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)、细胞或组合物，用于医学治疗或预防方法。还提供了本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)、细胞或组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。还提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，包括给予对象治疗或预防有效量的本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)、细胞或组合物。该方法可以有效减少疾病/病症的产生或进展，减轻疾病/病症的症状或减轻疾病/病症的病理学特性。所述方法可以有效地预防疾病/病症的进展，例如防止疾病/病症的恶化或减慢其发展速度。在一些实施方式中，所述方法可以导致疾病/病症的改善，例如减轻疾病/病症的症状或减轻疾病/病症的严重性/活性的某些其它相关特性。在一些实施方式中，该方法可以在较晚阶段(例如慢性阶段或转移)中预防疾病/病症的发展。应当理解，本发明的制品可以用于治疗/预防将从表达her3的细胞的数量和/或活性减少中获得治疗或预防益处的任何疾病/病症。例如，该疾病/病症可以是表达her3的细胞在病理学上牵涉其中的疾病/病症，例如其中表达her3的细胞数量/比例的增加与该疾病/病症的发作、发生或进展和/或该疾病/病症的一种或多种症状的严重程度呈正相关的疾病/病症，或者表达her3的细胞的数目/比例的增加是该疾病/病症的发作、发生或进展的危险因素的疾病/病症。在一些实施方式中，本发明待治疗/预防的疾病/病症是特征在于表达her3的细胞的数量/比例/活性增加的疾病/病症，例如与在没有疾病/病症的情况下，表达her3的细胞的数量/比例/活性相比。在一些实施方式中，待治疗/预防的疾病/病症是癌症。癌症可以是任何不良的细胞增殖(或自身表现出不良细胞增殖的任何疾病)、赘生物或肿瘤。癌症可能是良性或恶性的，可能是原发性或继发性(转移性)。赘生物或肿瘤可以是细胞的任何异常生长或增殖，并且可以位于任何组织中。癌症可以是源自以下的组织/细胞，例如肾上腺、肾上腺髓质、肛门、阑尾、膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑、乳腺、盲肠、中枢神经系统(包括或不包括脑)/小脑、子宫颈、结肠、十二指肠、子宫内膜、上皮细胞(例如肾上皮)、胆囊、食道、神经胶质细胞、心脏、回肠、空肠、肾脏、泪腺、喉、肝、肺、淋巴、淋巴结、淋巴母细胞、上颌骨、纵隔、肠系膜、子宫肌层、鼻咽、网膜、口腔、卵巢、胰腺、腮腺、周围神经系统、腹膜、胸膜、前列腺、唾液腺、乙状结肠、皮肤、小肠、软组织、脾脏、胃、睾丸、胸腺、甲状腺、舌头、扁桃体、气管、子宫、外阴、白细胞。待治疗的肿瘤可以是神经或非神经系统肿瘤。神经系统肿瘤可以源自中枢或周围神经系统，例如胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、室管膜瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。非神经系统癌症/肿瘤可能起源于任何其他非神经组织、例如黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合症(mds)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、肝癌、表皮样癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胸腺癌、nsclc、血液癌和肉瘤。her3及其与癌症的关系和在癌症中的作用在karachaliou等，生物药物(2017)31(1)：63-73和zhang等，actabiochimicaetbiophysicasinica(2016)48(1)：39-48中综述，两者均通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，癌症选自：包含表达her3细胞的癌症、实体瘤、乳腺癌、乳腺恶性上皮癌、导管癌、胃癌、胃恶性上皮癌、胃腺癌、结直肠癌、结直肠恶性上皮癌、结直肠腺肿瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌(scchn)、肺癌、肺恶性上皮癌、鳞状细胞肺恶性上皮癌、卵巢癌、卵巢恶性上皮癌、卵巢浆液性腺癌、肾癌、肾细胞恶性上皮癌、肾透明细胞癌、肾细胞腺癌、肾乳头状细胞癌、胰腺癌、胰脏腺癌、胰腺导管腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、皮肤癌、黑素瘤、食道癌、食管腺癌、肝癌，肝细胞癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、甲状腺恶性上皮癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺腺癌、肉瘤和胸腺瘤。在一些实施方式中，根据本发明治疗的癌症选自：表达her3的癌症、胃癌(例如胃癌、胃腺癌、胃肠道腺癌)、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如卵巢癌)、肺癌(例如nsclc、肺腺癌、鳞状肺细胞癌)、黑素瘤、前列腺癌、口腔癌(例如口咽癌)、肾癌(例如肾细胞癌)或大肠癌(例如大肠癌)、食道癌、胰腺癌、实体癌和/或液体癌。治疗/预防可以针对以下一种或多种：延迟/预防癌症症状的发作/进展、降低癌症症状的严重程度、降低癌细胞的存活/生长/侵袭/转移、减少癌细胞的数量和/或增加对象的存活率。在一些实施方式中，待治疗/预防的癌症包括表达egfr家族成员的细胞(例如her3、egfr、her2或her4)，和/或表达egfr家族成员配体的细胞。在一些实施方式中，要治疗/预防的癌症是egfr家族成员阳性的癌症。在一些实施方式中，癌症过表达egfr家族成员和/或egfr家族成员的配体。可以通过检测表达水平来确定过表达，该表达水平高于等效的非癌细胞/非肿瘤组织的表达水平。表达可以通过任何合适的方式来确定。表达可以是基因表达或蛋白质表达。可以通过，例如定量实时pcr(qrt-pcr)检测编码her3的mrna来测定基因表达。可以通过，例如基于抗体的方法，如蛋白质印迹、免疫组织化学、免疫细胞化学、流式细胞仪或elisa检测her3来测定蛋白表达。在一些实施方式中，待治疗/预防的癌症包括表达her3的细胞。在一些实施方式中，要治疗/预防的癌症是her3阳性的癌症。在一些实施方式中，癌症过表达her3。her3的过表达可以通过检测her3的表达水平来确定，该表达水平大于等效的非癌细胞/非肿瘤组织的表达水平。在一些实施方式中，根据检测表达her3的癌症或过表达her3的癌症，例如从受试者获得的样品中，来选择患者用于本文所述的治疗。在一些实施方式中，待治疗/预防的癌症包括表达her3的配体(例如，nrg1和/或nrg2)的细胞。在一些实施方式中，待治疗/预防的癌症包含表达nrg1和/或nrg2的表达水平高于等效非癌细胞/非肿瘤组织的表达水平的细胞。给予本发明的制品优选是“治疗有效”或“预防有效”的量，从而足以为对象显示出治疗或预防益处。实际给予的量以及给予的速率和时程将取决于疾病/病症的性质和严重程度以及所给予的具体物品。治疗处方，例如剂量等的决定是由全科医生和其他医生负责的，并且通常考虑待治疗的疾病/病症、个体对象的状况、递送部位、给药方法和从业者已知的其它因素。上述技术和方案的例子可见于《雷明顿药物科学》(remington’spharmaceuticalsciences),第20版,2000,利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版社出版。给药取决于待治疗的疾病，可以是单独的，也可以是与其它治疗方法联用，可以是同时或顺序地。本文所述的抗原结合分子或组合物和治疗剂可以同时或顺序给予。在一些实施方式中，所述方法包括额外的治疗或预防性干预，例如用于治疗/预防癌症。在一些实施方式中，治疗或预防性干预选自化疗、免疫疗法、放疗、手术、疫苗接种和/或激素疗法。在一些实施方式中，治疗或预防性干预包括白细胞分离术。在一些实施方式中，治疗或预防性干预包括干细胞移植。在一些实施方式中，抗原结合分子与能够抑制egfr家族成员介导的信号传导的试剂联合施用。因此，本发明提供了包含本发明的制品(例如，根据本发明的抗原结合分子)和另一种能够抑制由egfr家族成员介导的信号传导的试剂(例如，egfr、her2、her3或her4)的组合物。还提供了此类组合物在本文所述的医学治疗和预防疾病/状况中的用途。还提供了用于治疗/预防本文所述的疾病/病症的方法，所述方法包括施用本发明的物品，(例如，本发明的抗原结合分子)和能够抑制由egfr家庭成员介导信号传导的另一种药剂。能够抑制egfr家族成员介导信号转导的药剂是本领域已知的，包括：例如小分子抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)、单克隆抗体(及其抗原结合片段)、肽/多肽抑制剂(例如诱饵配体/受体或肽适体)和核酸(例如反义核酸、剪接转换核酸或核酸适体)。egfr家族成员介导的信号转导的抑制剂包括通过直接作用于egfr家族成员的试剂、因此互作伴侣，和/或参与由egfr家族成员介导的信号传导的下游因子的试剂。在一些实施方式中，由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂抑制由egfr、her2、her4和her3中的一种或多种介导的信号传导。描述了由egfr家族成员介导的信号传导抑制剂，在yamaoka等，int.j.mol.sci.(2018)，19，3491，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，拮抗剂是泛erbb抑制剂。在一些实施方式中、拮抗剂是由egfr信号介导的抑制剂(例如西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿法替尼(afatinib)、布里加替尼(brigatinib)、依替替尼(icotinib)、奥西替尼(osimertinib)、扎鲁妥珠单抗(zalutumumab)、凡德他尼(vandetanib)、妥珠单抗(necitumumab)、尼莫妥珠单抗(nimotuzumab)、达可替尼单抗(dacomitinib)、度戈妥珠单抗(duligotuzumab)或马妥珠单抗(matuzumab))。在一些实施方式中，拮抗剂是由her2介导的信号的抑制剂(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、那拉替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、达可替尼单抗(dacomitinib)、mm-111、mcla-128或马格妥昔单抗(margetuximab)。在一些实施方式中，拮抗剂是由her3介导的信号的抑制剂(例如塞立单抗(seribantumab)、鲁美珠单抗(lumretuzumab)、埃格曼图姆单抗(elgemtumab)、ktn3379、av-203、gsk2849330、regn1400、mp-rm-1、ev20、度戈妥珠单抗(duligotuzumab)、mm-111、依西拉单抗(istiratumab)、mcla-128、帕妥珠单抗(patritumab)、ezn-3920、rb200或u3-1402)。在一些实施方式中，拮抗剂是由her4介导的信号传导的抑制剂(例如拉帕替尼(lapatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、阿法替尼(afatinib)、达可替尼(dacomitinib)或那拉替尼(neratinib))。在一些实施方式中，由egfr家族成员介导的信号传导拮抗剂抑制了egfr家族成员的下游信号传导效应子。egfr家族成员信号传导的下游效应子包括：如pi3k、akt、kras、braf、mek/erk和mtor。在一些实施方式中，由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂是mapk/erk途径的抑制剂。在一些实施方式中，由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂是pi3k/atk/mtor途径的抑制剂。在一些实施方式中，所述拮抗剂是pi3k抑制剂(例如，皮克提利西(pictilisib)、布帕利西(buparlisib)、艾代拉里西(idelalisib)、库潘尼西(copanlisib)或杜韦利西(duvelisib))。在一些实施方式中，拮抗剂是akt抑制剂(例如mk-2206、azd5363、艾他舍替(ipatasertib)、vqd-002、哌立福辛(periposine)或米替福新(miltefosine))。在一些实施方式中，拮抗剂是braf抑制剂(例如例如维罗非尼(vemurafenib)、达布拉非尼(dabrafenib)、sb590885、xl281、raf265)、恩拉非尼(encorafenib)、gdc-0879、plx-4720、索拉非尼(sorafenib)或lgx818)。在一些实施方式中，拮抗剂是mek/erk抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、pd-325901、ci-1040、pd035901或tak-733)。在一些实施方式中，拮抗剂是mtor抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin)、地福莫司(deforolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)或沙潘西提布(sapanisertib))。在一些实施方式中，本发明一方面的待治疗的癌症(包括单一疗法或联合疗法)对egfr家族成员(例如egfr、her2、her4和/或her3)介导的信号传导的拮抗剂(例如前三段所述的拮抗剂)治疗产生耐药性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂的治疗具有抗药性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂的治疗已发展出抗药性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr家族成员介导的信号转导的拮抗剂的治疗先前有反应，并且现在对该拮抗剂的治疗具有抗药性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂治疗后复发和/或进展。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr家族成员介导的信号传导的拮抗剂的治疗起初有反应，但随后在所述治疗上进展。技术人员很容易能够根据前段确定癌症和受试者。此类癌症和受试者的鉴定可以通过，例如监测癌症在一段时间内，例如在由egfr家族成员介导的信号传导拮抗剂的治疗过程中的发展/进展(和/或其相关性)。在一些实施方式中，此类受试者/癌症的鉴定可包括样品(例如活检)的分析，例如体外。在一些实施方式中，包含对拮抗剂治疗的敏感性和/或抗性降低的相关突变细胞的癌症可以被确定。在一些实施方式中，包含egfr家族成员表达上调的细胞的癌症可以被确定。在特定的实施方式中，待治疗的癌症对使用egfr和/或her2介导信号传导的拮抗剂的治疗具有抗性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对egfr和/或her2介导信号传导的拮抗剂的治疗具有抗药性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对用egfr和/或her2介导的信号传导的拮抗剂治疗的已发展出抗性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr和/或her2介导的信号传导的拮抗剂的治疗先前有反应，并且现在对该拮抗剂的治疗具有抗性。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对用egfr和/或her2介导的信号传导的拮抗剂治疗后复发和/或进展。在一些实施方式中，待治疗的受试者的癌症对由egfr和/或her2介导的信号传导的拮抗剂的治疗起初有反应，但随后在所述治疗上进展。在特定的实施方式中，待治疗的癌症包括对braf抑制剂治疗产生抗性的突变。在一些实施方式中，该突变是brafv600的突变。在一些实施方式中，突变是brafv600e或v600k。在特定实施方式中，待治疗的癌症包括对braf抑制剂治疗产生抗性的突变(例如，brafv600处的突变)，并且所述治疗包括施用维罗非尼(vemurafenib)或达拉菲尼(darafenib)。在一些实施方式中，抗原结合分子与能够抑制由免疫检查点分子介导的信号传导的试剂联合施用。在一些实施方式中，免疫检查点分子是：例如pd-1、ctla-4、lag-3、vista、tim-3、tigit或btla。在一些实施方式中，抗原结合分子与能够促进由共刺激受体介导的信号传导的试剂联合施用。在一些实施方式中，共刺激受体是：例如cd28、cd80、cd40l、cd86、ox40、4-1bb、cd27或icos。因此，本发明提供了包含本发明的制品(例如，本发明的抗原结合分子)和能够抑制免疫检查点分子介导信号传导的试剂的组合物。还提供了包含本发明制品和能够促进由共刺激受体介导信号传导的试剂的组合物。还提供了此类组合物在本文所述的医学治疗和预防疾病/状况中的用途。还提供了用于治疗/预防本文所述的疾病/病症的方法，所述方法包括施用本发明的制品(例如，本发明的抗原结合分子)，和能够抑制由免疫检查点分子介导信号传导的一种药剂。还提供了用于治疗/预防本文所述的疾病/病症的方法，所述方法包括施用本发明的制品(例如，本发明的抗原结合分子)，和能够抑制由共刺激受体介导信号传导的一种药剂。能够抑制由免疫检查点分子介导的信号传导的药剂是本领域已知的，包括：例如能够结合免疫检查点分子或其配体并抑制免疫检查点分子介导的信号传导的抗体。能够抑制由免疫检查点分子介导的信号传导的其他试剂包括能够降低免疫检查点分子或免疫检查点分子的配体的基因/蛋白质表达的试剂(例如，通过抑制编码免疫检查点分子/配体的基因的转录、抑制编码免疫检查点分子/配体的rna的转录后加工、降低编码免疫检查点分子/配体的rna的稳定性、促进编码免疫检查点分子/配体的rna的降解、抑制免疫检查点分子/配体的翻译后加工、降低免疫检查点分子/配体的稳定性，或促进免疫检查点分子/配体的降解)和小分子抑制剂。能够促进由共刺激受体介导的信号转导的试剂是本领域中已知的，包括例如：能够结合共刺激受体并触发或增加由共刺激受体介导的信号传导的激动剂抗体。能够促进由共刺激受体介导的信号传导的其他试剂包括能够增加共刺激受体或共刺激受体的配体的基因/蛋白质表达的试剂(例如，通过抑制共刺激受体/配体的基因的转录、抑制编码共刺激受体/配体的rna的转录后加工、降低编码共刺激受体/配体的rna的稳定性、促进编码共刺激受体/配体的rna的降解、抑制共刺激受体/配体的翻译后加工、降低共刺激受体/配体的稳定性，或促进共刺激受体/配体的降解)和小分子抑制剂。在特定的实施方式中，本发明的抗原结合分子与能够抑制由pd-1介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由pd-1介导的信号传导的药剂可以是靶向pd-1或pd-l1的药剂。能够抑制由pd-1介导的信号转导的试剂可以是，例如能够与pd-1或pd-l1结合并抑制pd-1介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与能够抑制由ctla-4介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由ctla-4介导的信号传导的试剂可以是靶向ctla-4的试剂，或靶向针对ctla-4的配体的试剂，例如cd80或cd86。在一些实施方式中，能够抑制由ctla-4介导的信号转导的试剂可以是，例如能够结合ctla-4、cd80或cd86并抑制ctla-4介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与能够抑制由lag-3介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由lag-3介导的信号转导的药物可以是lag-3靶向药物，也可以是靶向lag-3配体的药物，例如ii类mhc。在一些实施方式中，能够抑制由lag-3介导的信号转导的试剂可以是，例如能够与lag-3或ii类mhc结合并抑制lag-3介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与能够抑制由vista介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由vista介导的信号传导的试剂可以是靶向vista的试剂，或靶向vista配体的试剂，例如vsig-3或vsig-8。在一些实施方式中，能够抑制由vista介导的信号转导的试剂可以是，例如能够结合vista、vsig-3或vsig-8并抑制vista介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够与抑制由tim-3介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由tim-3介导的信号传导的药物可以是tim-3靶向药物，也可以是针对tim-3配体的药物，例如galectin9。在一些实施方式中，能够抑制由tim-3介导的信号转导的试剂可以是，例如能够与tim-3或galectin9结合并抑制tim-3介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与能够抑制tigit介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由tigit介导的信号转导的试剂可以是靶向tigit的试剂，或者靶向针对tigit配体的试剂，例如cd113、cd112或cd155。在一些实施方式中，能够抑制由tigit介导的信号转导的试剂可以是，例如能够结合tigit、cd113、cd112或cd155并抑制tigit介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与能够抑制由btla介导的信号传导的试剂联合施用。能够抑制由btla介导的信号传导的试剂可以是靶向btla的试剂，或靶向btla的配体的试剂，例如hvem。在一些实施方式中，能够抑制由btla介导的信号转导的试剂可以是，例如能够结合btla或hvem并抑制btla介导的信号传导的抗体。在一些实施方式中，与其中一种药物用作单一疗法时观察到的效果相比，本发明的抗原结合分子和能够抑制由免疫检查点分子介导的信号传导的试剂(例如pd-1)的组合使用方法提供了改善的治疗效果。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子和能够抑制由免疫检查点分子(例如pd-1)介导的信号传导的试剂的组合提供了协同的(即，超加性的)治疗效果。同时给药是指将抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多种核酸)、表达载体(或多种表达载体)、细胞或组合物与治疗剂一起给予，例如作为包含两种药物的药物组合物(联合制剂)，或紧接彼此并任选通过相同的给药途径，例如同一动脉/静脉或其它血管。顺序给药是指给予抗原结合分子/组合物或治疗剂中的一种，然后在给定的时间间隔之后分别施用另一种药剂。尽管在某些实施方式中是这种情况，但是不需要通过相同的途径来施用两种药剂。该时间间隔可以是任何时间间隔。化疗和放疗分别是指用药物或电离辐射(例如，使用x射线或γ射线的放疗)治疗癌症。药物可以是化学实体，例如小分子药物、抗生素、dna嵌入剂、蛋白抑制剂(例如激酶抑制剂)或生物制剂，例如抗体、抗体片段、适体、核酸(例如dna、rna)、肽、多肽或蛋白。该药物可以配制成药物组合物或药物。制剂可以包含一种或多种药物(例如一种或多种活性剂)连同一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或运载体。治疗可能涉及给予一种以上的药物。取决于待治疗的病症，可以单独或与其它治疗组合给予药物，可以同时或顺序给予。例如，化疗可以是涉及给予两种药物的联合疗法，其中的一种或多种可能旨在治疗癌症。可以通过一种或多种给药途径，例如肠胃外、静脉内注射、口服、皮下、皮内或肿瘤内来给予化疗。化疗可以根据治疗方案给予。治疗方案可以是预定的化学疗法施用的时间表、计划、方案或行程表，可以由医师或医学从业者准备，并且可以具体定制以适合需要治疗的患者。治疗方案可以指示以下一种或多种：给予患者的化疗类型；每种药物或放射线的剂量；给药之间的时间间隔；每次治疗的时间；任何治疗假期的数量和性质(如果有的话)。对于联合治疗，可以提供单一治疗方案，该方案表明如何给予每种药物。化疗药物可以选自：阿比昔步、醋酸阿比特龙，阿比特赛(甲氨蝶呤)、阿伯克森(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、abvd、abve、abve-pc、ac、阿卡替尼、ac-t、阿克里斯(维布妥昔单抗注射液)、ade、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、阿霉素(盐酸阿霉素)、双马来酸阿法替尼、飞尼妥(依维莫司)、阿凯泽(奈妥吡坦和帕洛诺司琼盐酸盐)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、艾乐沙(艾乐替尼)、艾乐替尼、阿仑单抗、力比泰(培美曲塞二钠)、阿利巴(盐酸帕潘立布)、注射用爱克兰(盐酸美法仑)、爱克兰片剂(美法仑)、阿洛西(盐酸帕洛诺司琼)、阿仑里格(布加替尼)、安布洛星(氯胺丁)、氨苄青霉素(氯胺丁)、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿雷地亚(帕米膦酸二钠)、阿利米得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、阿拉农(奈拉滨)、三氧化二砷、阿泽拉(奥法木单抗)、天冬酰胺酶菊基腐病菌、阿佐里珠单抗、阿瓦斯汀(贝伐单抗)、阿维鲁单抗、耶卡他、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴文昔奥(阿维鲁单抗)、beacopp、贝森努(亚硝脲氮芥)、贝利达(贝利司他)、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、bep、贝彭撒(奥英妥珠单抗)、贝伐单抗、贝沙罗汀、贝克撒(托西莫单抗和碘i131托西莫单抗)、比卡鲁胺、bicnu(亚硝脲氮芥)、博来霉素、博纳吐单抗、倍林妥(博纳吐单抗)、硼替佐米、博苏利夫(博舒替尼)、博舒替尼,维布妥昔单抗、布里格替尼、bumel、白消安、白消安注射液(白消安)、卡巴他赛、卡波美(苹果酸卡博替尼)、苹果酸卡博替尼、caf、卡昆斯(阿卡替尼)、坎帕斯(阿仑单抗)、坎普托萨尔(盐酸伊立替康)、卡培他滨、capox、卡拉克(氟尿嘧啶-局部用)、卡铂、卡铂-他克索、卡非佐米、卡莫布雷斯(卡莫斯汀)、卡莫斯汀、卡莫斯汀植入物、康士得(比卡鲁胺)、cem、色瑞替尼、头孢呋啶(盐酸柔红霉素)、塞瓦里克斯(重组hpv二价疫苗)、西妥昔单抗、cev、苯丁酸氮芥、氯丁苯比昔尼松、chop、顺铂、克拉屈滨、克拉芬(环磷酰胺)、氯法拉滨、氯法雷克斯(氯法拉滨)、克洛拉(氯法拉滨)、cmf、柯美替尼、可美屈(苹果酸卡博替尼)、盐酸帕潘西伯、copdac、copp、copp-abv、更生霉素(放线菌素)、考特里(考比替尼)、克唑替尼、cvp、环磷酰胺、cyfos(异环磷酰胺)、赛拉萨(雷米单抗)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、cytosar-u(阿糖胞苷)、癌得星(环磷酰胺)、达拉非尼、达卡巴嗪、达根(地西他滨)、放线菌素、达雷木单抗、兆珂(达雷木单抗)、达沙替尼、盐酸柔红霉素、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、地西他滨、去纤苷钠、得非乐(去纤苷钠)、德加列里克斯、地尼白介素、地诺单抗、得颇赛(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、盐酸地雷佐生、地那妥昔单抗、多西他赛、doxil(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、dox-sl(盐酸阿霉素脂质体)、dtic-多姆(达卡巴嗪)、杜鲁伐单抗、efudex(氟尿嘧啶-局部用药)、埃立特(拉布立酶)、表阿霉素(盐酸表柔比星)、依洛珠单抗、依洛沙汀(奥沙利铂)、艾曲泊帕、意美(阿瑞匹坦)、埃利昔地(依洛珠单抗)、甲磺酸恩西地平、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、epoch、乙必妥(西妥昔单抗)、甲磺酸依立普林、瑞利奇(维莫德吉)、盐酸埃洛替尼、欧文泽(天冬酰胺酶菊基腐病菌)、ethyol(阿米磷汀)、依托磷酸(依托泊苷磷酸酯)、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、依法西酯(盐酸阿霉素脂质体)、依维莫司、依维他命(盐酸雷洛昔芬)、依伏美拉(盐酸麦法仑)、依西美坦、5-fu(氟尿嘧啶注射液)、5-fu(氟尿嘧啶-局部用药)、法乐通(托瑞米芬)、法达克(帕诺比司他)、芙仕得(氟维司汀)、fec、弗隆(来曲唑)、菲格拉斯汀、氟达拉(氟达拉滨磷酸盐)、氟达拉滨磷酸盐、氟络合物(氟尿嘧啶-局部用)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部用药、氟他胺、folex(甲氨蝶呤)、folexpfs(甲氨蝶呤)、福尔菲里、福尔菲里-贝伐单抗、福尔菲里-西妥昔单抗、福尔菲林、福尔福斯、福洛廷(对乙酰氨基甲酸酯)、fu-lv、氟维司琼、加德西(重组hpv四价疫苗)、加德西9(重组hpv九价疫苗)、加济瓦(奥比努珠单抗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-西沙丁胺、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥单抗、吉姆萨尔(盐酸吉西他滨)、吉洛特里夫(阿法替尼二马来酸酯)、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、格利亚德尔(卡莫斯汀植入物)、格利亚德尔晶片(卡莫斯汀植入物)、羧肽酶、醋酸戈瑟琳酯、哈文(甲磺酸依立布林)、赫曼戈(盐酸普萘洛尔)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、hpv二价疫苗、重组、hpv九价疫苗、重组、hpv四价疫苗、重组和美新(盐酸托泊替康)、羟基脲(羟脲)、羟基脲、hyper-cvad、爱博新(帕博西尼)、伊布利他单抗、依鲁替尼、ice、伊克鲁西格(盐酸波纳替尼)、伊达霉素(盐酸依达比星)、盐酸依达比星、伊达利西布、伊迪法(甲磺酸依西替尼)、伊菲克斯(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、异环磷酰胺(异环磷酰胺)、il-2(阿地白介素)、伊马替尼甲磺酸盐、伊布维卡(依鲁替尼)、因芬齐(杜鲁伐单抗)、咪喹莫特、利吉克(溶瘤病毒)、英利它(阿昔替尼)、依托珠单抗、干扰素alfa-2b、重组白介素2(阿地白介素)、内含子a(重组干扰素alfa-2b)、碘i131托西单抗和托西单抗、伊匹单抗、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸依立替康、盐酸依立替康脂质体、伊斯托达克斯(罗米地辛)、伊沙贝比隆、柠檬酸依沙佐米、伊沙普拉(伊沙匹隆)、贾卡菲(磷酸鲁索替尼)、jeb、耶夫塔纳(卡巴他赛)、卡西拉(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)、酮咯芬(盐酸雷洛昔芬)、开皮文斯(帕利弗明)、凯特鲁达(派姆单抗)、基斯卡利(瑞博西尼)、金里亚(提香根核)、凯泼利斯(卡非佐米)、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉鲁佛(奥拉单抗)、来那度胺、甲磺酸伦伐替尼、伦维玛(甲磺酸伦伐替尼)、来曲唑、白细胞钙、勒克兰(氯丁酸)、醋酸亮丙瑞林、洛伐他汀(克拉屈滨)、勒武兰(氨基乙酰丙酸)、利福林(氯丁酸)、力普多(盐酸阿霉素脂质体)、洛莫司汀、朗瑟夫(三氟吡啶和盐酸提普拉西奇)、卢普龙(醋酸亮丙瑞林)、长效卢普龙(醋酸亮丙瑞林)、长效卢普龙(醋酸亮丙瑞林)、林帕扎(奥拉帕利布)、马其波(硫酸长春新碱脂质体)、曼图兰(盐酸卡巴嗪)、盐酸异丙草胺、醋酸孕甾酮、麦金尼斯特(曲美替尼)、美法仑、盐酸美法仑、巯基嘌呤、梅斯纳、梅斯内克斯(梅斯纳)、甲唑拉酮(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤lpf(甲氨蝶呤)、溴代甲基纳曲酮、梅克赛特(甲氨蝶呤)、梅克赛特-aq(甲氨蝶呤)、甲骨膜素、丝裂霉素c、盐酸米托蒽醌、线粒体曲霉菌素(丝裂霉素c)、mopp、莫唑比尔(培来沙福)、芥子碱(盐酸甲氧乙胺)、突变霉素(丝裂霉素c)、米勒兰(白消安)、迈洛萨尔(阿扎胞苷)、米洛塔格(吉妥珠单抗)、纳米粒紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒配方)、纳维滨(酒石酸维诺瑞滨)、尼珠单抗、奈拉拉宾、尼奥萨(环磷酰胺)、马来酸、耐力士(马来酸奈拉替尼)、内匹坦特和帕洛诺司琼盐酸盐、诺拉斯塔(培格非司亭)、纽泼金(菲格拉斯汀)、蕾莎瓦(索拉非尼甲苯磺酸酯)、尼兰德龙(尼鲁米特)、尼洛替尼、尼鲁米特、尼拉罗(柠檬酸依沙米布)、甲苯磺酸尼拉帕布一水合物、尼伏鲁单抗、诺尔维德斯(柠檬酸他莫昔芬)、纳雷特(罗米洛司汀)、奥比努妥珠单抗、奥多佐(索尼得昔)、oepa、奥他妥单抗、off、奥拉帕利布、奥拉单抗、甲磺酸琥珀酸奥马西汀、恩卡斯帕(培加曲霉酶)、盐酸恩丹西酮、奥尼维德(盐酸伊立替康脂质体)、奥塔克(地尼白介素)、奥普达(尼武单抗)、oppa、奥西替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、pad、帕布昔利布、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和内匹坦特、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕诺比司他、派拉特(卡铂)、顺铂(卡铂)、盐酸帕唑帕尼、pcv、peb、培门冬酶、吡非司亭、聚乙二醇干扰素alfa-2b、peg-内含子(聚乙二醇干扰素alfa-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠、佩列塔(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、铂醇(顺铂)、铂醇-aq(顺铂)、培来沙福、泊马度胺、波马利斯特(泊马度胺)、盐酸帕那替尼、波特拉扎(尼珠单抗)、普拉曲酸、泼尼松、盐酸丙卡巴嗪、普罗白介素(阿地白介素)、普罗利亚(地诺单抗)、普罗马塔(艾曲波帕)、盐酸普萘洛尔、普列威(西普赛尔)、普里涅特霍尔(巯基嘌呤)、普里克桑(巯基嘌呤)、[无条目]、镭223二氯化物、盐酸雷洛昔芬、雷莫昔单抗、芥酸酶、r-chop、r-cvp、重组人乳头瘤病毒(hpv)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(hpv)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(hpv)四价疫苗、重组干扰素alfa-2b、雷戈非尼、口服溴甲纳曲酮(溴化甲基纳曲酮)、r-epoch、瑞复美(来那度胺)、瑞马特雷(甲氨蝶呤)、瑞博西尼、r-ice、瑞妥生(利妥昔单抗)、瑞妥生海拉(利妥昔单抗和人透明质酸酶)、利妥昔单抗、利妥昔单抗和人透明质酸酶、盐酸罗拉匹坦、罗米地辛、罗米普司汀、柔红霉素(盐酸柔红霉素)、鲁巴拉卡(樟脑磺酸瑞卡帕布)、樟脑磺酸瑞卡帕布、磷酸鲁索替尼、里达普(米哚妥林)、司兰索胸膜内气雾剂(滑石粉)、西妥昔单抗、西普赛尔、长效索马图林(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、普赖赛尔(达沙替尼)、斯坦福特v、无菌滑石粉(滑石粉)、斯特拉泰克(滑石粉)、斯蒂瓦尔加(雷戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)、萨拉特龙(peg干扰素alfa-2b)、西尔万特(西妥昔单抗)、三利伯(盐酸奥美他汀)、太伯洛(硫鸟嘌呤)、tac、塔菲拉尔(达拉非尼)、塔格里索(奥西替尼)、滑石粉、塔利莫金拉帕维克、他莫昔芬柠檬酸盐、他拉滨pfs(阿糖胞苷)、特罗凯(盐酸厄洛替尼)、塔格列汀(贝沙罗汀)、塔西格(尼洛替尼)、紫杉醇(紫杉醇)、泰索帝(多西他赛)、特森特里克(阿佐利珠单抗)、特莫达(替莫唑胺)、替莫唑胺、替莫罗莫司、沙利度胺、沙利度(沙利度胺)、硫鸟嘌呤、蒂奥帕、提香根核、托拉克(氟尿嘧啶-局部用药)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、托里赛尔(特罗罗莫司)、托西单抗和碘i131托西单抗、托泰克(盐酸地雷佐生)、tpf、曲贝丁、曲美替尼、曲妥珠单抗、特雷安达(盐酸苯达莫司汀)、曲氟尿苷盐酸/替吡嘧啶、曲森诺克斯(三氧化二砷)、泰克布(拉帕替尼二甲苯磺酸酯)、由吐新(地昔单抗)、尿苷三乙酸酯、vac、戊柔比星、缬沙星(戊柔比星)、万得他尼、vamp、瓦鲁比(盐酸罗拉匹坦)、维克替比(帕尼单抗)、veip、维尔斑(硫酸长春碱)、万珂(硼替佐米)、维尔萨(硫酸长春碱)、维拉非尼、维耐托克(威尼托克斯)、威尼托克斯、韦尔泽尼奥(阿贝马西比)、维德尔(醋酸亮丙瑞林)、维达扎(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、文卡萨pfs(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、长春新碱硫酸盐脂质体、酒石酸长春瑞滨、vip、维莫德吉、维斯托加德(三乙酸尿苷)、伏拉沙泽(葡糖苷酶)、伏立诺他、沃曲恩(盐酸帕唑帕尼)、维克斯(盐酸达柔比星和阿糖胞苷脂质体)、维考弗林(盐酸左索夫林钙)、赛可瑞(克鲁索替尼)、希罗达(卡培他滨)、希莱里、施乐、狄诺赛麦(地诺单抗)、克索菲戈(二氯化镭223)、克斯坦迪(恩杂鲁胺)、耶佛(伊匹单抗)、耶卡他(艾克西)、翁德利斯(特拉贝丁)、扎特拉普(阿柏西普)、扎尔西奥(菲格拉斯汀)、泽朱拉(甲苯磺酸尼泊拉布一水合物)、泽尔博拉夫(维拉非尼)、泽伐林(伊布利他单抗)、新卡德(盐酸地雷佐生)、阿柏西普、佐夫兰(盐酸恩丹西酮)、诺雷德(醋酸戈塞瑞林)、唑来膦酸、佐林扎(伏立诺他)、佐美塔(唑来膦酸)、齐德利格(伊达利西布)、扎卡迪亚(色瑞替尼)和扎迪加(醋酸阿比特龙)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与曲妥珠单抗、西妥昔单抗、顺铂、5-fu或卡培他滨中的一种或多种联合施用。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与曲妥珠单抗和顺铂以及5-fu或卡培他滨联合施用。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与西妥昔单抗组合施用。特别考虑与西妥昔单抗联合给药以治疗头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)。可以提供多剂量的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多个)、表达载体(或其多个)，细胞或组合物。一个或多个剂量或各剂量可以与同时或顺次给予另一治疗剂相伴。多个剂量可以以预定时间间隔分开，该预定时间间隔可以选择为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，或1、2、3、4、5或6个月中的一种。举例来说，可以每7、14、21或28天(正负3、2或1天)给予一次剂量。检测方法本发明还提供了用于检测、定位或成像her3或表达her3的细胞的方法中的本发明制品。本文所述的抗原结合分子可以用于涉及her3的抗原结合分子的方法中。这样的方法可能涉及检测抗原结合分子和her3的结合复合物。如此，提供了这样的方法，该方法包括接触包含或怀疑包含her3的样品，并检测抗原结合分子和her3的复合物的形成。还提供了这样的方法，该方法包括接触包含或怀疑包含表达her3的细胞的样品，并检测抗原结合分子与表达her3的细胞的复合物的形成。合适的方法形式是本领域熟知的，包括免疫测定，例如夹心测定，如elisa。所述方法可包括用可检测的部分，例如本文所述的荧光标记物、磷光标记物、发光标记物、免疫可检测标记物、放射性标记物、化学、核酸或酶标记物标记抗原结合分子或靶标，或两者。检测技术是本领域技术人员众所周知的，并且可以选择与标记剂相对应的检测技术。此类方法可以为疾病或病症，例如癌症的诊断或/和预后评估方法提供基础。此类方法可以在体外对患者样品进行，或者在对患者样品进行处理之后进行。一旦收集了样品，就不需要患者出现在有待进行的体外方法中，因此该方法可以是不在人体或动物体上实践的方法。在一些实施方式中，该方法在体内进行。样品中的检测可用于诊断疾病/病症(例如癌症)、疾病/状况的易感性的目的或提供疾病(病症)，例如本文所述的疾病/病症的预后。诊断或预后可能与现有(先前诊断的)的疾病/病症有关。此类方法可能涉及检测或定量测定，例如患者样本中的her3或表达her3的细胞。如果该方法包括定量测定相关因素，该方法可以进一步包括比较测定的量与标准或参比值，作为诊断或预后评估的一部分。可以将其它诊断/预后测试与本文所述的测试联用，以提高诊断或预后的准确性或确认采用本文所述的测试获得的结果。样品可以从任何组织或体液中获取。该样品可以包含或可以源自：一定量的血液；源自个体血液的一定量的血清，可能包含去除纤维蛋白凝块和血细胞后获得的血液中的液体部分；组织样品或活检样品；胸水；脑脊液(csf)；或从所述个体分离的细胞。在一些实施方式中，样品可以获自或衍生自受疾病/病症影响的一种或多种组织(例如，其中表现出疾病症状或涉及疾病/病症的发病机理的一种或多种组织)。本发明还提供了选择对象/对对象分层次以供her3靶向剂治疗的方法。一些实施方式中，根据对，例如从个体获得的样品中的her3或表达her3的细胞的检测/定量测定，选择对象以供本发明的治疗/预防方法，或者将对象鉴定为将从此类治疗/预防方法中获益的对象。对象按照本文描述的本发明的诸方面，对象可以是任何动物或人。对象优选哺乳动物，更优选人。对象可以是非人哺乳动物，但更优选是人。对象可以是男性或女性。对象可以是患者。对象可能已经诊断为患有需要治疗的疾病或病症(例如癌症)，可能怀疑患有此类疾病/病症，或者可能具有产生/患有此类疾病/病症的危险。在本发明的实施方式中，对象优选人对象。在一些实施方式中，有待本发明的治疗或预防方法治疗的对象是患有癌症或具有患癌风险的对象。在本发明的实施方式中，可以基于此类疾病/病症的某些标志物的表征，根据所述方法选择对象进行治疗。试剂盒在本文描述的发明的一些方面，提供了诸多部分组成的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒可具有至少一个容器，该容器具有预定量的本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物。在一些实施方式中，试剂盒可以包含用于产生本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物的材料。试剂盒可提供抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物，以及给予患者以治疗特定疾病/病症的说明书。在一些实施方式中，试剂盒可进一步包括至少一个容器，该容器具有预定量的另一种治疗剂(例如抗感染剂或化疗剂)。在此类实施方式中，试剂盒还可以包含第二种药物或药物组合物，使得可以同时或分别给予两种药物或药物组合物，从而提供针对特定疾病或病症的联合治疗。还可以配制治疗剂以适合于注射或输注入肿瘤或血液。序列相同性本文所用的“序列相同性”是指在比对序列并在必要时引入缺口以实现序列之间最大序列相同性百分比后，主题序列中与参比序列中的核苷酸/氨基酸残基相同的核苷酸/氨基酸残基的百分比。为了确定两个或更多个氨基酸或核酸序列之间的序列相同性百分比，可以采用本领域技术人员已知的多种方式来实现成对和多序列比对，例如利用可公开获得的计算机软件，如clustalomega(j.2005，bioinformatics21，951-960)、t-coffee(notredame等.2000，j.mol.biol.(2000)302,205-217)、kalign(lassmann和sonnhammer2005,“bmc生物信息学”bmcbioinformatics,6(298))和mafft(katoh和standley2013,“分子生物学和进化”molecularbiologyandevolution,30(4)772780)软件。使用此类软件时，优选使用默认参数，例如空位罚分和延伸罚分。序列编号段落以下编号的段落(段落)提供了与本发明有关的特征的进一步陈述和特征的组合：1.任选分离的抗原结合分子，其能够结合细胞外区域亚结构域ii中的her3。2.如段落1所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子抑制her3与her3的相互作用伴侣之间的相互作用。3.如第1或第2段所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子能够结合包含或由seqidno：16的氨基酸序列组成的多肽。4.如段落1至3中任一项所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子能够与包含seqidno：23或seqidno：229的氨基酸序列的多肽结合。5.如段落1至4中任一项的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子能够与包含seqidno：21或seqidno：229的氨基酸序列的多肽结合。6.如段落1至5中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：43所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：46所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：51所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：91所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：94所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：99所示氨基酸序列的lc-cdr3。7.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。8.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：89所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。9.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：90所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：96所示氨基酸序列的lc-cdr3。10.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：44所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：98所示氨基酸序列的lc-cdr3。11.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：47所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。12.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：49所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。13.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：50所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：93所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。14.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。15.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：41所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：97所示氨基酸序列的lc-cdr3。16.如段落1至6中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：42所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：45所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：48所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：88所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：92所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：95所示氨基酸序列的lc-cdr3。17.如段落1至5中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：158所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：159所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：160所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：165所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：166所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：167所示氨基酸序列的lc-cdr3。18.如段落1至4中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子能够与包含seqidno：22的氨基酸序列的多肽结合。19.如段落1至4或段落18中任一项的抗原结合分子，其中该抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：128所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：129所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：130所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：136所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：137所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：138所示氨基酸序列的lc-cdr3。20.如段落1至4或段落18中任一项的抗原结合分子，其中该抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：144所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：145所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：146所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：151所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：152所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：153所示氨基酸序列的lc-cdr3。21.如段落1至4中任一项所述的抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子包括：(i)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：24所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：74所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(ii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：25所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：75所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(iii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：26所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：76所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(iv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：27所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：77所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(v)vh区，其包含氨基酸序列与seqidno：28所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：78所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(vi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：29所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：78所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(vii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：30所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：78所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(viii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：31所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：79所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(ix)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：32所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：79所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(x)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：33所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性氨；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：80所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：34所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：81所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：35所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：82所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xiii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：36所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：83所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xiv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：37所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：84所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：38所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：85所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xvi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：39所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：86所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xvii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：40所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：87所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xviii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：127所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：135所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xix)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：143所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：150所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；或(xx)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno：157所示的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno：164所示的氨基酸序列具有至少70％序列相同性。22.如段落1至21中任一项的抗原结合分子，其中该抗原结合分子能够结合人her3和小鼠her3，大鼠her3和食蟹猕猴her3中的一种或多种。23.任选地分离的抗原结合分子，其包含(i)根据第1至22段中任一项的抗原结合分子，和(ii)能够结合除her3以外的抗原的抗原结合分子。24.如段落1至23中任一项的抗原结合分子，其中该抗原结合分子能够结合在细胞表面表达her3的细胞。25.如段落1至24段中任一项的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子能够抑制her3介导的信号传导。26.如段落1至25段中任一项的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子包含fc区，所述fc区包含具有以下的多肽：(i)在对应于242位的位置具有c，在对应于334位的位置具有c，以及(ii)以下一个或多个：在对应于236位的位置具有a，在对应于239位的位置具有d，在对应于332位的位置具有e，在对应于330位的位置具有l，在对应于345位的位置具有k，以及在对应于430位的位置具有g。27.如第26段所述的抗原结合分子，其中，所述fc区包含在对应于242位的位置具有c，在对应于334位的位置具有c，在对应于236位的位置具有a，在对应于236位的位置具有d，在对应于239位的位置具有d，在对应于332位的位置具有e，在对应于330位的位置具有l的多肽。28.一种嵌合抗原受体(car)，其包含第1至27段中任一项的抗原结合分子。29.任选分离的一种或多种核酸，其编码根据第1至27段中任一项的抗原结合分子或根据第28段的car。30.一种表达载体或多种表达载体，其包含根据第29段的核酸或多种核酸。31.一种细胞，其包含根据第1至27段中任一项的抗原结合分子，根据第28段的car，根据第29段的核酸或多种核酸，或根据第29段的表达载体或多种表达载体到第30段。32.一种方法，包括在适合于从一种或多种核酸或一种或多种表达载体表达抗原结合分子或car的条件下，培养包含根据第29段的核酸或多种核酸，或根据第30段的表达载体或多种表达载体的细胞。33.一种组合物，其包含根据第1至27段中任一项的抗原结合分子，根据第28段的car，根据第29段的一种核酸或多种核酸，根据第30段的一种表达载体或多种表达载体，或第31段所述的细胞。34.根据第1到27段中任一项的抗原结合分子，根据第28段的car，根据第29段的一种或多种核酸，根据第30段的一种表达载体或多种表达载体，第31段所述的细胞，或第33段所述的组合物，用于医疗或预防方法。35.根据第1到27段中任一项的抗原结合分子，根据第28段的car，根据第29段的一种或多种核酸，根据第30段的一种表达载体或多种表达载体，第31段所述的细胞或第33段所述的组合物，用于治疗或预防癌症的方法。36.第1至27段中任一项的抗原结合分子，第28段中的car，第29段中的一种或多种核酸，第30段中的一种表达载体或多种表达载体，根据第31段的细胞或根据第33段的组合物的用途，用于制造用于治疗或预防癌症的方法的药物。37.一种治疗或预防癌症的方法，包括向受试者施用治疗或预防有效量的根据第1至27段中任一项的抗原结合分子，根据第28段所述的car，第29段所述的一种核酸或多种核酸，第30段所述的一种表达载体或多种表达载体，第31段的细胞或第33段的组合物。38.根据第34段或第35段使用的抗原结合分子、car、一种或多种核酸，一种表达载体或多种表达载体、细胞或组合物，根据第36段的用途或根据第37段的方法，其中所述方法还包括施用由egfr家族成员介导的信号转导的抑制剂，任选地，其中由egfr家族成员介导的信号转导的抑制剂是由her2和/或egfr介导的信号转导的抑制剂。39.如段落34至段落38中任一项使用的抗原结合分子、car、核酸或多种核酸、表达载体或多种表达载体、细胞或组合物，用途或方法，其中所述癌症是选自：包含表达egfr家族成员的细胞的癌症，包含表达her3的细胞的癌症，实体瘤、乳腺癌、乳腺恶性上皮癌、导管癌、胃癌、胃恶性上皮癌、胃腺癌、结直肠癌、结直肠恶性上皮癌、结直肠腺肿瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌(scchn)、肺癌、肺恶性上皮癌、鳞状细胞肺恶性上皮癌、卵巢癌、卵巢恶性上皮癌、卵巢浆液性腺癌、肾癌、肾细胞恶性上皮癌、肾透明细胞癌、肾细胞腺癌、肾乳头状细胞癌、胰腺癌、胰脏腺癌、胰腺导管腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、皮肤癌、黑素瘤、食道癌、食管腺癌、肝癌，肝细胞癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、甲状腺恶性上皮癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺腺癌、肉瘤和胸腺瘤。40.一种抑制her3介导的信号传导的方法，包括使表达her3的细胞与根据第1至27段中任一项的抗原结合分子接触。41.一种减少表达her3的细胞的数量或活性的方法，该方法包括使表达her3的细胞与根据第1-27段中任一项的抗原结合分子接触。42.一种任选分离的体外复合物，其包含与her3结合的根据段落1至27中任一项的抗原结合分子。43.一种方法，其包括使含有或怀疑含有her3的样品与根据段落1至27中任一项的抗原结合分子接触，并检测抗原结合分子与her3的复合物的形成。44.一种选择受试者或对受试者分层次以供her3靶向药物治疗的方法，该方法包括体外使受试者的样品接触如第1至27段中任一项所述的抗原结合分子，并检测抗原结合分子与her3形成的复合物。45.如第1至27段中任一项所述的抗原结合分子作为体外或体内诊断或预后剂的用途。46.如段落1至27中任一项所述的抗原结合分子在用于癌症检测，定位或成像的方法中的用途，任选地其中所述癌症选自：包含表达egfr家族成员的细胞的癌症，包含细胞的癌症表达her3的实体瘤、乳腺癌、乳腺恶性上皮癌、导管癌、胃癌、胃恶性上皮癌、胃腺癌、结直肠癌、结直肠恶性上皮癌、结直肠腺肿瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌(scchn)、肺癌、肺恶性上皮癌、鳞状细胞肺恶性上皮癌、卵巢癌、卵巢恶性上皮癌、卵巢浆液性腺癌、肾癌、肾细胞恶性上皮癌、肾透明细胞癌、肾细胞腺癌、肾乳头状细胞癌、胰腺癌、胰脏腺癌、胰腺导管腺癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、皮肤癌、黑素瘤、食道癌、食管腺癌、肝癌，肝细胞癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、甲状腺恶性上皮癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、前列腺腺癌、肉瘤和胸腺瘤。本发明包括所描述诸方面和优选特征的组合，除非这种组合是明显不允许或明确避免的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。。现在将参考附图，借助实施例示出本发明的诸方面和实施方式。其它方面和实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。本文中提及的所有文件均通过引用纳入本文。除非上下文另有要求，否则在整个说明书，包括所附权利要求书中的词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”等变体将理解为暗示包括所述整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。必须注意的是，除非上下文另外明确指出，说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。范围可以在本文中表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一特定值。当表达此类范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当利用先行词“约”将数值表示为近似值时，将理解该特定值形成另一实施方式。在本文公开了核酸序列的情况下，也明确考虑了其反向互补。本文描述的方法可以优选地在体外进行。术语“体外”旨在涵盖用培养的细胞进行的程序，而术语“体内”旨在涵盖使用/在完整的多细胞生物上的程序。附图简述现就参考附图讨论说明本发明原理的实施方式和实验。图1a和1b.直方图显示通过流式细胞术测定的抗her3抗体对细胞的染色。直方图显示了(1a，1b)抗her3抗体克隆10d1和(1b)抗her3抗体克隆ljm716对hek293细胞(不表达her3)，或her3过表达的hek293细胞(hek293her3o/e)的染色。图2a和2b.直方图显示通过流式细胞术测定的抗her3抗体对细胞的染色。直方图显示了(2a，2b)抗-her3抗体克隆4-35-b2和(2b)抗-her3抗体克隆ljm716对hek293细胞(不表达her3)，或her3过表达的hek293细胞(hek293her3o/e)的染色。图3a和3b.直方图显示通过流式细胞术测定的抗her3抗体对细胞的染色。直方图显示了(3a，3b)抗her3抗体克隆4-35-b4和(3b)抗her3抗体克隆ljm716对hek293细胞(不表达her3)，或her3过表达的hek293细胞(hek293her3o/e)的染色。图4.直方图显示通过流式细胞术测定的抗her3抗体对细胞的染色。直方图显示抗her3抗体克隆10a6对hek293细胞(不表达her3)或her3过表达的hek293细胞(hek293her3o/e)的染色。图5a和5b.图显示了抗-her3抗体克隆10d1与(5a)人、小鼠、大鼠和食蟹猕猴her3和(5b)人egfr和人her2结合的elisa分析结果。ec50值如图所示。图6a和6b.图显示了抗-her3抗体克隆4-35-b2与(6a)人、小鼠、大鼠和食蟹猕猴her3以及(6b)人egfr和人her2结合的elisa分析结果。图7a和7b.图显示了抗-her3抗体克隆4-35-b4与(7a)人her3、人egfr和人her2以及(7b)人、小鼠、大鼠和食蟹猕猴her3结合的elisa分析结果。图8.代表性传感图显示了抗her3抗体克隆10d1与人her3结合的亲和力分析结果。kon，koff和kd如图所示。图9.代表性传感图显示了抗her3抗体克隆4-35-b2与人her3结合的亲和力分析结果。图10.代表性传感图显示了抗her3抗体克隆4-35-b4与人her3的结合亲和力的分析结果。图11.图显示了通过差示扫描荧光法分析抗her3抗体克隆10d1的稳定性的结果。图12.图显示了通过尺寸排阻色谱法分析重组表达的抗her3抗体克隆10d1的结果。图13.图显示了通过sds-page和westernblot分析抗her3抗体克隆10d1的表达结果。泳道：m1＝takara蛋白标记，货号3452号；m2＝genscript蛋白标记物，货号m00521；1＝还原条件；2＝非还原条件；p＝阳性对照：人igg1，κ(sigma货号i5154号)。对于蛋白质印迹，使用的一抗是山羊抗人igg-hrp(genscript货号a00166)和山羊抗人κ-hrp(souterhnbiotech货号2060-05)。图14a和14b.代表性传感图和表格显示了不同抗her3抗体克隆之间与her3竞争结合的竞争结果。图15.该图显示了通过elisa确定的抗her3抗体克隆10d1抑制her3和her2之间相互作用的分析结果。图16a和16b.表和直方图显示了不同癌细胞系的egfr蛋白家族成员及其配体的基因和蛋白表达。图17.图像显示了采用磷酸化western印迹分析抗her3抗体克隆10d1处理对n87和fadu细胞中her3介导的信号传导的影响的结果。un＝未处理；t＝用抗her3抗体克隆10d1处理。图18.图像和图形显示了使用磷酸蛋白抗体阵列分析试剂盒分析抗her3抗体克隆10d1处理对fadu细胞中her3介导的信号传导的影响的结果。未处理＝未处理的fadu细胞；已处理＝用抗her3抗体克隆10d1处理过的fadu细胞。图19a和19b.图像显示了在抗her3抗体克隆10d1存在下孵育后，通过cck8分析确定的所示细胞系相对于未处理对照条件(100％)的细胞融合百分比。(19a)显示从n87细胞获得的结果，而(19b)显示从fadu细胞获得的结果。图20.该图显示了源自n87细胞系的小鼠胃癌模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。每两周一次腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每剂500μg，共10剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图21.该图显示了源自n87细胞系的小鼠胃癌模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。以11mg/kg每周一次的剂量腹膜内注射抗her3抗体克隆4-35-b2，共4剂。对照治疗组接受等量的同种型对照抗体(同种型)。图22.该图显示了在snu16细胞系衍生的小鼠胃癌模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每两周一次，每剂500μg，共9剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图23.该图显示了在fadu细胞系衍生的头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每周一次，每剂500μg，共4剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)或相同剂量的同型对照抗体(同种型)。图24.该图显示了在fadu细胞系衍生的头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每两周一次，每剂500μg，共8剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图25.该图显示了在ovcar8细胞系衍生的卵巢癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每两周一次，每剂500μg，共9剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图26.该图显示了在hcc-95细胞系衍生的鳞状肺细胞癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每两周一次，每剂500μg，共4剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图27.该图显示了在a549细胞系衍生的肺腺癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每两周一次，每剂500μg，共10剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图28.该图显示了在a549细胞系衍生的肺腺癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆4-35-b2，每两周一次，每剂500μg，共4剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图29.该图显示了在源自achn细胞系的肾细胞癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。腹膜内注射抗her3抗体克隆10d1，每两周一次，每剂500μg，共7剂。对照治疗组接受等体积的pbs(载体)。图30.直方图显示了通过流式细胞术测定的抗her3抗体克隆10d1_c89对细胞染色。直方图显示hek293细胞(不表达her3)或hek293her3过表达的细胞(hek293her3o/e)的染色。图31.直方图显示了通过流式细胞仪测定的抗her3抗体克隆10d1_c90对细胞染色。直方图显示hek293细胞(不表达her3)或hek293her3过表达的细胞(hek293her3o/e)的染色。图32.直方图显示了通过流式细胞仪测定的抗her3抗体克隆10d1_c91对细胞染色。直方图显示hek293细胞(不表达her3)或hek293her3过表达的细胞(hek293her3o/e)的染色。图33a和33b.图显示了抗-her3抗体10d1变体克隆与人her3结合的elisa分析结果。(33a)显示抗her3抗体克隆10d1(称为10d1p)、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78、10d1_11b(称为v11b78l)、10d1_c85、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c93、ljm716和higg(阴性对照)的结合情况。(33b)显示的数据与33a相同，但仅是克隆10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91和ljm716。图34a和34b.图显示了通过大小排阻色谱法分析重组表达的抗her3抗体10d1变体克隆的结果。(34a)显示抗her3抗体克隆10d1_c93、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78、10d1_11b(称为c78v11b)，10d1_c85、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91和10d1_c93的结果。(34b)显示的数据与33a相同，但仅是克隆10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91。图35a至35c.图显示了通过差示扫描荧光法分析抗her3抗体10d1变体克隆的稳定性的结果。(35a)显示了抗her3抗体克隆ljm716(也称为埃格曼图姆单抗)、10d1(称为10d1(亲代))、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77和10d1_c78的结果。(35b)显示了10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_11b(称为c78_v11b)、10d1_c85和10d1_c85o1的结果。(35c)显示了10d1_c90、10d1_c91和10d1_c93的结果。图36a至36m.代表性传感图显示了抗her3抗体10d1变体克隆与人her3的亲和力分析结果。显示了kon、koff和kd。(36a)显示克隆10d1_c89的结果，(36b)显示克隆10d1_c90的结果，(36c)显示克隆10d1_c91的结果，(36d)显示克隆10d1_c11b的结果，(36e)显示克隆10d1_c85o2的结果，(36f)显示结果克隆10d1_c87的(36g)显示克隆10d1_c93的结果，(36h)显示克隆10d1_c76的结果，(36i)显示克隆10d1_c77的结果，(36j)显示克隆10d1_c78的结果，(36k)显示克隆10d1_c75的结果，(36l)显示克隆10d1_c85o的结果，而(36m)显示克隆10d1_c85o1的结果。图37.表格汇总了与安全性和可开发性有关的抗her3抗体10d1变体克隆的特性。图38a和38b.在ch2区中包含gasdalie和lckc取代的fc修饰的抗-her3抗体克隆10d1的生物层干涉法(38a)和热稳定性(38b)分析。(38a)bli显示了代表性的传感图，显示了通过fc修饰的抗her3抗体克隆10d1与fcγriiia结合的亲和力的分析结果。显示了kon、koff和kd。图39a和39b.代表性传感图显示了通过(39a)非fc修饰的抗her3抗体克隆10d1和(39b)fc修饰的抗her3抗体克隆10d1在ch2区中包含gasd取代的与fcγriiia结合的亲和力分析结果。显示了kon、koff和kd。图40.该图显示了通过差示扫描荧光分析法分析抗her3抗体克隆10d1gasd变体的稳定性的结果。图41a和41b.表显示了与沉默变体n297q，同种型变体和市售抗体相比，抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb(gasdalie-lckc变体)对小鼠和人fc受体的结合亲和力。nd＝由于结合亲和力低未确定的kd。图42a和42b.直方图显示通过流式细胞术测定的抗her3抗体对细胞染色。直方图显示(42a)抗her3抗体克隆10d1f.fca和(42b)抗her3抗体克隆10d1和ljm-716对hek293细胞(不表达her3)或hek293her3过表达细胞(hek293her3o/e)的染色。图43.该图显示了抗-her3抗体克隆10d1f.fca与人egfr(her1)和人her2结合的elisa分析结果。ec50值如图显示。图44.直方图显示通过流式细胞术测定的抗her3和抗her4抗体对细胞的染色。直方图显示抗her3抗体克隆10d1f.fca，抗her3抗体ljm-716和mm-121以及市售抗her4抗体对hek293her4过表达细胞的染色。图45.该图显示了抗her3抗体克隆10d1f.fca与人、小鼠、大鼠和食蟹猕猴her3结合的elisa分析结果。ec50值如图显示。图46a和46b.代表性传感图显示了抗her3抗体克隆(46a)10d1f.fca和(46b)10d1f.fcb与人her3结合的亲和力分析结果。显示了kon、koff和kd。图47a和47b.该图显示了通过差示扫描荧光分析法分析抗-her3抗体克隆(47a)10d1f.fca和(47b)10d1f.fcb的稳定性的结果。图48a和48b.该图显示了通过尺寸排阻色谱法分析抗her3抗体(48a)10d1f.fca和(48b)10d1f.fcb的克隆纯度的结果。图49a和49b.代表性的传感图和表格显示了抗her3抗体克隆10d1f.fca与抗her3抗体m-05-74和m-08-11之间的her3结合竞争分析结果。图50.图形和表格显示了在小鼠中抗her3抗体克隆10d1的药代动力学分析结果。图51a至51f.图形显示了抗her3抗体克隆10d1治疗对小鼠血细胞计数(51a)、电解质指数(51b)以及肝毒性、肾毒性和胰腺毒性指数(51c-51f)的影响。左柱代表载体对照，右柱代表10d1治疗。虚线表示查尔斯河基准范围的终点。肝毒性、肾毒性和胰腺毒性的指标包括丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸转氨酶(ast)、血尿素氮(bun)、肌酐(crea)、碱性磷酸酶(alp)、葡萄糖(glu)、钙(cal)、总胆红素(bil)、总蛋白(tpr)和白蛋白(alb)。图52.图形和表格显示了通过elisa确定的抗her3抗体克隆10d1f.fca和抗体mm-121、ljm-716和罗氏m05抑制her2和her3之间相互作用的分析结果。图53.图形和表格显示了通过elisa确定的抗her3抗体克隆10d1f.fca和抗体mm-121和ljm716抑制egfr和her3之间相互作用的分析结果。图54.图形和表格显示了抗her3抗体克隆10d1f.fca(10d1f.a)、10d1f.fcb(10d1f.b)、10d1f-higg1(n297q)和抗her3抗体ljm-716和塞立单抗(mm-121)，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)的分析结果。ec50值如图显示。图55a至55c.图像显示了通过磷酸化western印迹分析，抗her3抗体处理对(55a)n87、(55b)fadu和(55c)ovcar8细胞中her3介导信号转导的影响结果。图56a和56b.图形和表格显示了抗her3抗体克隆(56a)10d1f.fca和(56b)10d1f.fcb在小鼠中的药代动力学分析结果。参数：最大浓度(c最大)，t最大，auc(0-336hr)，auc(0-无穷大)，半衰期(t1/2)，间隙(cl)，稳态下的分布体积(vss)。图57a至57d.图形和表格显示了在大鼠中抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb在(57a)10mg/kg、(57b)25mg/kg、(57c)100mg/kg和(57d)250mg/kg时的药代动力学分析结果。参数：最大浓度(c最大)，t最大，auc(0-336hr)，auc(0-无穷大)，半衰期(t1/2)，间隙(cl)，稳态下的分布体积(vss)。图58a至58f.图形显示了抗her3抗体克隆10d1f.fca或10d1f.fcb在200ug(～10mg/kg)、500ug(～25mg/kg)、2mg(～100mg/kg)或5mg(～250mg/kg)的治疗对(58a，58b)红细胞指数、(58c)白细胞指数、(58d)肝毒性、(58e)肾脏和胰腺指数以及(58f)电解质指数的影响。图59a至59d.图形显示了与(59a和59b)抗her3抗体塞立单抗，ljm-716和(59c和59d)egfr家族疗法西妥昔单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相比，使用抗her3抗体克隆10d1f.fca治疗对n87细胞(胃癌)、hcc95细胞(肺癌)、fadu细胞(头颈癌)、snu-16细胞(胃癌)、a549细胞(肺癌)、ovcar8细胞(卵巢癌)、achn细胞(肾脏癌)和ht29细胞(结肠直肠癌)的体外小鼠癌症模型中肿瘤抑制百分比的影响。图60.该图显示了在a549细胞系衍生的肺腺癌小鼠模型中，以指示浓度的抗体每两周一次治疗六周后，随时间推移的肿瘤体积分析结果(n＝6，载体对照n＝8)。沿x轴的三角形表示施用抗体。图61.该图显示了在用fadu细胞系衍生的头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中，按指定浓度的抗体治疗六周后(n＝6)，随时间推移分析肿瘤体积的结果。沿x轴的三角形表示施用抗体。图62.该图显示了在ovcar8细胞系衍生的卵巢癌小鼠模型中，在以指定浓度的抗体每周治疗六周后(n＝6)，随着时间的推移对肿瘤体积进行分析的结果。沿x轴的三角形表示施用抗体。图63a至63d.箱形图显示了在10d1f.fca、ljm-716或塞立单抗处理的癌细胞系的体外磷酸化分析中，基因组富集分析通路激活的结果。63a显示从n87细胞获得的结果，63b显示从a549细胞获得的结果，63c显示从ovcar8细胞获得的结果，而63d显示从fadu细胞获得的结果。图64.图像显示在指定的时间点通过磷酸化印迹分析，抗her3抗体处理对a549细胞中her3介导的信号传导的影响的结果。图65.该图显示了通过pathhunter帕妥珠单抗生物测定确定的10d1f.fca或帕妥珠单抗抑制her2：her3相互作用的结果。ic50(m)值如图显示。图66a至66c.直方图显示了(66a)bcpap(66b)bht101和(66c)sw1736细胞的egfr、her2和her3表达的分析结果。1＝未染色的细胞，2＝同型对照，3＝西妥昔单抗，4＝曲妥珠单抗，5＝10d1f.fca。图67a至67c.图表显示了分析不同抗erbb抗体体外抑制brafv600e突变型甲状腺癌细胞系增殖的能力的结果。67a显示从bht101细胞获得的结果，687显示从bcpap细胞获得的结果，而67c显示从sw1736细胞获得的结果。图68a至68c.图形显示了单独的10d1f.fca或与维拉非尼联合使用在体外抑制brafv600e突变型甲状腺癌细胞系增殖的能力的分析结果。68a显示从bht101细胞获得的结果，68b显示从sw1736细胞获得的结果，而68c显示从bcpap细胞获得的结果。图69a至69c.表格显示了在施用10mg/kg、25mg/kg、100mg/kg或250mg/kg的10d1f.fca或等体积的pbs后，balb/c小鼠的代表性血液学特征。69a显示分析红细胞的结果，69b显示分析白细胞的结果，69c显示分析肝、肾、胰腺功能以及电解质水平的相关结果。rbc＝红细胞，mvc＝平均红细胞体积，mch＝平均红细胞血红蛋白，mchc＝平均红细胞血红蛋白浓度，wbc＝白细胞，alt＝丙氨酸氨基转移酶，alp＝碱性磷酸酶，crea＝肌酐，bun＝血尿素氮，glu＝胰高血糖素，amy＝淀粉酶，na＝钠，k＝钾，p＝磷，ca＝钙。图70a至70c.表格显示了在施用250mg/kg10d1f.fca或等体积的pbs后，在指定时间点sd大鼠的代表性血液学特征。70a显示分析红细胞的结果，70b显示分析白细胞的结果，70c显示分析肝、肾、胰腺功能以及电解质水平的相关结果。rbc＝红细胞，mvc＝平均红细胞体积，mch＝平均红细胞血红蛋白，mchc＝平均红细胞血红蛋白浓度，wbc＝白细胞，alt＝丙氨酸氨基转移酶，alp＝碱性磷酸酶，crea＝肌酐，bun＝血尿素氮，glu＝胰高血糖素，amy＝淀粉酶，na＝钠，k＝钾，p＝磷，ca＝钙。图71.图像显示通过磷酸化western印迹测定，10d1f.fca处理对fadu或ovcar8细胞来源的肿瘤细胞中her3介导的体内信号转导的影响的分析结果。图72.盒式印迹显示了指定细胞系对不同抗erbb抗体内在化的分析结果。图73a和73b.直方图和表格显示了通过流式细胞术测定的不同时间点所指示的细胞系对10d1f.fca或曲妥珠单抗内在化的分析结果。73b显示了从73a中显示的直方图确定的中值荧光强度和pe阳性细胞的百分比。图74.该图显示了用指示浓度的所示抗erbb抗体每两周治疗六周(n＝6)后，在n87细胞系衍生的胃癌小鼠模型中随时间推移的肿瘤体积分析结果。沿x轴的三角形表示抗体施用。图75a和75b.图像显示了使用10d1f.fca对恶性和正常人体组织进行的免疫组织化学染色情况。75a和75b显示不同组织的染色情况。图76.图像显示在指定的放大倍数下，10d1f或兔多抗her3抗体对a549肿瘤异种移植物切片的免疫组织化学染色情况。仅显示了二抗对照染色。图77a和77b.条形图显示以25mg/kg给小鼠腹腔注射，抗体血清浓度达到cmax时，所示抗erbb抗体抑制所示癌细胞系体外增殖的能力的分析结果。77a和77b显示了使用不同细胞系获得的结果。实施例在以下实施例中，发明人描述了靶向her3分子中特定目标区域的新型抗her3抗体克隆的产生，以及这些抗原结合分子的生物物理和功能表征以及治疗评估。实施例1：her3靶标设计和抗her3抗体杂交瘤生产发明人在人her3的细胞外区域(seqidno：9)中选择了两个区域用于生产结合her3的单克隆抗体。1.1杂交瘤的产生从invivos(新加坡)获得约6周龄的雌性balb/c小鼠。将动物在无特定病原体的条件下圈养，并按照机构动物护理和使用委员会(iacuc)指南进行培养。为了产生杂交瘤，用抗原肽、重组靶蛋白或表达靶蛋白的细胞的专有混合物免疫小鼠。在收获脾脏进行融合之前，小鼠通过抗原混合物进行连续三天或仅一天的加强免疫。在最后一次加强免疫后24小时，按照制造商的说明(干细胞技术，加拿大)，使用clonacell-hy杂交瘤克隆试剂盒分离总脾细胞，并与peg与骨髓瘤细胞系p3x63.ag8.653(atcc，美国)融合。在clonacell-hy培养基c(干细胞技术，加拿大)，5％co2培养箱中，37℃过夜培养融合细胞。次日，将融合细胞离心并重悬于10ml的clonacell-hy培养基c中，然后与90ml含hat成分的半固体甲基纤维素的clonacell-hy培养基d(干细胞技术，加拿大)轻轻混合，杂交瘤筛选和克隆结合为一个步骤。然后将融合的细胞接种到96孔板中，在5％co2培养箱中，37℃下生长。7-10天后，分离出单个杂交瘤克隆，并通过酶联免疫吸附测定(elisa)和荧光激活细胞分选(fac)筛选上清液，从而选择产生抗体的杂交瘤。1.2抗体可变区扩增和测序按照制造商的实验步骤，使用trizol试剂(生命技术有限公司，美国)从杂交瘤细胞中提取总rna。按照制造商的说明，使用smarterrace5'/3’试剂盒(clontechtm，美国)合成双链cdna。简而言之，使用5'-racecds引物(试剂盒中提供)将1μg总rna用于生成全长cdna，然后按照制造商的说明将5'衔接子(smarteriia引物)掺入每个cdna中。cdna合成反应体系包括：5x第一链缓冲液，dtt(20mm)，dntpmix(10mm)，rnase抑制剂(40u/μl)和smartscribe逆转录酶(100u/μl)。使用seqampdna聚合酶(clontechtm，美国)扩增种族专用的cdna。扩增反应体系包含seqampdna聚合酶，2xseqamp缓冲液，5'smarterrace试剂盒中提供的5'通用引物(与衔接子序列互补)，以及与相应的重链或轻链恒定区引物退火的3'引物。根据下述先前报道的引物混合物设计5'恒定区：krebber等，免疫方法杂志1997；201:35-55,wang等，免疫方法杂志2000,233；167–177或tiller等，免疫方法杂志2009；350:183–193。使用以下加热方法：变性前循环，94℃，1分钟；94℃，30s，55℃，30s和72℃，45s，35个循环；终延伸，72℃，3分钟。使用clonejetpcr克隆试剂盒(赛默飞科技，美国)将所得的大约550bp的vh和vlpcr产物克隆到pjet1.2/钝载体中，用于转化高感受态的大肠杆菌dh5α。使用miniprep试剂盒(凯杰公司，德国)从所得的转化体中制备质粒dna，并进行测序。dna测序由aitbiotech进行。使用国际imgt(免疫遗传学，immunogenetics)信息系统(lefranc等，核酸研究(2015)43(数据库专辑)：d413-22)来分析这些测序数据，以表征各个cdr和框架序列。通过signalp鉴定vh和vl的5’端的信号肽(v4.1；nielsen,刊于kihara,d(编):“蛋白质功能预测”(proteinfunctionprediction)(《分子生物学方法》(methodsinmolecularbiology)1611卷)59-73,springer2017)。选择了四个单克隆抗her3抗体克隆进行进一步开发：10d1、10a6、4-35-b2和4-35-b4。通过将互补决定区(cdr)移植到包含人抗体框架区的vh和vl中，电脑设计了10d1的人源化版本，并通过酵母展示方法进一步优化了抗原结合。对于酵母展示，通过聚合酶链反应(pcr)将人源化序列转换为单链片段可变(scfv)格式，并用作模板通过随机诱变生成突变体文库。然后将突变的pcr文库与线性化的pctcon2载体一起电穿孔到酵母中，以生成酵母文库。文库用人her3抗原染色，并为最主要的结合物作分类。经过4-5轮排序后，对单个酵母克隆进行测序以鉴定独特的抗体序列。实施例2：抗体生产与纯化2.1将vh和vl克隆到表达载体中：将编码抗-her3抗体克隆的重链和轻链可变区的dna序列亚克隆到pmabdz_igg1_ch和pmabdz_igg1_cl(英基公司，美国)真核表达载体中，以构建人-鼠嵌合抗体。或者，将编码抗-her3抗体克隆的重链和轻链可变区的dna序列亚克隆到pfuse-chig-hg1和pfuse2ss-clig-hk(美国，英基公司)真核表达载体中，以构建人-鼠嵌合抗体。相对于人igg1恒定区(ighg1；uniprot：p01857-1，v1；seqidno：176)，由pfuse-chig-hg1编码的人igg1恒定区在ch3区中包含取代d356e、l358m(位置编号按照eu编号)。pfuse2ss-clig-hk编码人igg1轻链κ恒定区(igck；uniprot：p01834-1，v2)。按照制造商的实验方法，使用seqamp酶(clontechtm，美国)从克隆载体中扩增出可变区以及信号肽。使用与vh或vl中的适当区域有15-20bp重叠的正向和反向引物，并在5’端加上6bp作为限制位点。用制造商推荐的限制酶消化dna插入片段和载体，以确保不引入移码，并使用t4连接酶(赛默飞科技，美国)将其插入各自的质粒中。以dna插入物与载体的摩尔比为3∶1用于连接。2.2在哺乳动物细胞中表达抗体按照制造商的说明，使用1)expi293瞬时表达系统试剂盒(生命技术公司，美国)，或2)hek293-6e瞬时表达系统(cnrc-nrc，加拿大)来表达抗体。1)expi293瞬时表达系统：细胞系维护：hek293f细胞(expi293f)获自生命技术公司(美国)。37℃下，在补充了50iu/ml青霉素和50μg/ml链霉素(吉可公司，美国)的无血清、无蛋白、化学成分确定的培养基(expi293表达培养基,赛默飞世尔公司,美国)中，在带有振荡平台的8％co2和80％加湿培养箱中培养细胞。转染：按照制造商的方案，利用expifectamine293试剂盒(吉可公司，美国)，用表达质粒转染expi293f细胞。简而言之，在转染前1天，通过离心培养物对维持的细胞进行培养基交换以去除抗生素，将细胞沉淀重悬在没有抗生素的新鲜培养基中。转染当天，每次转染将2.5×106/ml的活细胞接种在摇瓶中。室温下，在减血清培养基opti-mem(吉可公司，美国)中形成dna-expifectamine复合物，25分钟，然后添加入细胞。在转染后16-18小时，将增强剂加入转染的细胞中。在转染后第4天，将等量的培养基添加至转染子，以防止细胞聚集。在第7天通过4000×g离心15分钟收获转染子，并通过0.22μm无菌过滤器过滤。2)hek293-6e瞬时表达系统细胞系维持：hek293-6e细胞获自加拿大国家研究委员会。37℃下，在补充了0.1％kolliphor-p188和4mml-谷氨酰胺(吉可公司，美国)和25μg/mlg-418的无血清、无蛋白、化学成分确定的freestylef17培养基(英杰公司,美国)中，在带有振荡平台的5％co2和80％加湿培养箱中培养细胞。转染：根据其制造商的方案，使用peiprotm(美国，polyplus)用表达质粒转染hek293-6e细胞。简而言之，在转染前1天，通过离心对维持的细胞进行培养基交换以去除抗生素，将细胞沉淀重悬在没有抗生素的新鲜培养基中。转染当天，每次转染均需将1.5-2×106细胞/ml活细胞接种在摇瓶中。将dna和peiprotm以1:1的比例混合，然后在室温下，复合物在f17培养基中形成，5分钟，然后添加入细胞。在转染后24-48小时，将0.5％(w/v)的胰蛋白n1加入转染物。在第6-7天通过4000×g离心15分钟收获转染物，并通过0.22μm无菌过滤器过滤上清液。利用编码以下多肽组合的载体转染细胞：2.3抗体纯化亲和纯化、缓冲液交换和储存：使用液相色谱系统aktastart(ge保健公司，英国)纯化由转染细胞分泌到培养上清液中的抗体。具体而言，将上清液以5ml/min的结合速率加载到hitrapg蛋白色谱柱(ge保健公司,英国)上，然后用10柱体积的洗涤缓冲液(20mm磷酸钠，ph7.0)洗涤。用洗脱缓冲液(0.1m甘氨酸，ph2.7)洗脱结合的单克隆抗体，并将洗脱液分部至收集管中，该管中装有适量的中和缓冲液(1mtris，ph9)。使用30kmwco蛋白浓缩器(赛默飞世尔公司，美国)或3.5kmwco透析盒(赛默飞世尔公司，美国)将含有纯化mab的中和洗脱缓冲液交换为pbs。通过0.22μm过滤器对单克隆抗体进行灭菌，将其等分并在-80℃速冻保存。2.4抗体纯度分析尺寸排阻色谱法(sec)：在aktaexplorer液相色谱系统(ge保健公司,英国)上使用superdex20010/30gl色谱柱(ge保健公司,英国)，在pbs运行缓冲液中，通过尺寸排阻色谱法(sec)分析抗体纯度。在室温下，以0.75ml/min的流速，将溶于ph7.2的500μlpbs中的150μg抗体注入色谱柱。根据蛋白质的分子量洗脱蛋白质。抗her3抗体克隆10d1(实施例2.2的[1])的结果如图12所示。从不同的10d1变体克隆获得的结果如图34所示。十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds-page)：还根据标准方法，在还原和非还原条件下通过sds-page分析抗体纯度。简而言之，使用mini-protean电泳系统(bio-rad，美国)，使用4％-20％tgx蛋白凝胶(美国，bio-rad)来解析蛋白质。对于非还原条件，通过将蛋白样品与2xlaemmli样品缓冲液(伯乐公司，美国)混合，并在上样至凝胶之前于95℃煮沸5-10分钟使其变性。对于还原条件，使用含有5％β-巯基乙醇(βme)或40mmdtt(二硫苏糖醇)的2x样品缓冲液。在sds运行缓冲液(25mmtris,192mm甘氨酸,1％sds,ph8.3)中，在150v的恒定电压下电泳1h。蛋白质印迹：如上所述，通过sds-page分离蛋白质样品(30μg)，并转移到硝酸纤维素膜上。然后将膜封闭，4℃下用抗体作免疫印迹过夜。在pbs-吐温中洗涤3次后，然后将膜与辣根过氧化物酶(hrp)缀合的二抗在室温下孵育1小时。通过化学发光的皮尔斯公司ecl底物western印迹检测系统(美国赛默飞科技)和放射自显影胶片(柯达xar胶片)对结果进行可视化。用于检测的一抗是山羊抗人igg-hrp(genscript目录号a00166)和山羊抗人kappa-hrp(souterhnbiotech目录号2060-05)。抗her3抗体克隆10d1(实施例2.2的[1])的结果如图13所示。10d1易于在高浓度下表达、纯化和加工。实施例3：生物物理表征3.1流式细胞术分析细胞表面抗原结合4℃下，将野生型hek293细胞(不表达高水平的her3)和编码人her3的运载体转染的hek293细胞(即hek293hero/e细胞)与20μg/ml抗-her3抗体或同种型对照抗体孵育1.5小时。分析中包括抗her3抗体克隆ljm716(例如garner等，癌症研究(2013)73：6024-6035中所述)作为阳性对照。2-8℃下，将细胞用facs缓冲液(含5mmedta和0.5％bsa的pbs)洗涤三次，并重悬于fitc偶联的抗fc抗体(英杰公司，美国)中，40分钟。再次洗涤细胞，并重悬于200μlfacs流动缓冲液(含5mmedta的pbs)中，使用macsquant10(美天旎生物技术公司，德国)进行流式细胞术分析。采集后，使用flowlogic软件分析所有原始数据。使用前向和侧面散射曲线对细胞进行门控，确定天然细胞和过表达细胞群体中阳性细胞的百分比。结果示于图1至4和30至32。显示抗her3抗体以高特异性结合人her3。已显示10d1和ljm716与表达人her3的细胞结合的程度相似。3.2用于确定抗体特异性和交叉反应性的elisaelisa用于确定抗体的结合特异性。分析了抗体与人her3多肽以及her3的小鼠、大鼠和猴子同源物的结合情况(sino生物股份有限公司，中国)。还分析了抗体结合人egfr和人her2的能力(sino生物股份有限公司，中国)。根据标准方案进行elisa。简而言之，用磷酸盐缓冲液(pbs)配制的0.1μg/ml的目标多肽包被96孔板(农克公司，丹麦)，在4℃下孵育16小时。在室温下用含1％bsa的tris缓冲盐水(tbs)封闭1小时后，将抗her3抗体进行系列稀释，最高浓度为10μg/ml，并添加到平板中。在室温下孵育1小时后，用含有0.05％吐温20的tbs(tbs-t)洗涤平板3次，然后与hrp偶联的抗his抗体(生命科技有限公司，美国)在室温下孵育1h。洗涤后，用比色检测底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(turbo-tmb；皮尔斯公司，美国)显影平板10分钟。用2mh2so4终止反应，在450nm下测定od。elisa的结果如图5至7和图33所示。结果表明即使在高浓度抗体下，抗her3抗体克隆10d1也不与人her2或人egfr结合(图5a)。还发现抗-her3抗体克隆10d1与小鼠her3、大鼠her3和食蟹猕猴her3表现出显著的交叉反应性(图5b)。结果表明抗her3抗体克隆4-35-b2与人her2和人egfr结合(图6a)。抗-her3抗体克隆4-35-b2也显示出与小鼠her3、大鼠her3和食蟹猕猴her3的显著交叉反应(图6b)。结果表明抗her3抗体克隆4-35-b4结合人her2和人egfr(图7a)。抗-her3抗体克隆4-35-b4也显示出与小鼠her3，大鼠her3和食蟹猕猴her3的显著交叉反应(图7b)。已证明所有10d1变体都与人her3结合(图33a和33b)。3.3使用octetqk384系统进行整体亲和力研究分析了igg1形式的抗her3抗体克隆与人her3的结合亲和力。使用octetqk384系统(佛特生物公司)进行了生物层干涉(bli)实验。使用抗人igg捕获(ahc)八隅体传感器探针(颇尔佛特生物公司，美国)捕获抗her3抗体(25nm)。所有测量均在25℃下以1000rpm的转速进行。通过将不同浓度的带his标签的人her3抗原加载120s，然后通过将生物传感器转移到含有孔的测定缓冲液中，进行120s解离时间来进行抗原结合的动力学测量。参考缓冲液效果的传感图，然后使用octetqk384用户软件(颇尔佛特生物公司，美国)进行拟合。使用一个位点结合模型对动力学响应进行整体拟合，以获得缔合值(kon)、解离率(koff)速率常数和平衡解离常数(kd)。只有能够可靠地被软件(r2>0.90)拟合的曲线才被纳入分析。图8显示了用于分析克隆10d1的代表性传感图。发现克隆10d1结合人her3的亲和力kd＝9.58nm。人源化/优化的10d1变体以非常高的亲和力结合人her3。代表性的传感图在图36a至36m中示出。10d1克隆变体确定的亲和力如下所示：抗体克隆亲和力(kd)10d1_c8972.6pm10d1_c90<1pm10d1_c91176pm10d1_11b0.41nm10d1_c85o17.3nm10d1_c87<1pm10d1_c93<1pm10d1_c76<1pm10d1_c771.93nm10d1_c78<1pm10d1_c75<1pm10d1_c857.58nm10d1_c85o118.2nm结果发现克隆4-35-b2以kd＝80.9nm的亲和力与人her3结合(图9)，克隆4-35-b4以kd＝50.3nm的亲和力与人her3结合(图10)。3.4通过差示扫描荧光法分析热稳定性简而言之，在25μlpbs中制备三份0.2mg/ml的抗体和宝石橙染料(赛默飞世尔)的反应混合物，转移到微安光学96孔板(赛默飞世尔)的反应孔中，并用微安光学胶膜(赛默飞世尔)密封。在7500快速实时pcr系统(应用生物系统公司)中运行熔解曲线，选择tamra作为报告基因，rox作为参比荧光。热曲线包括在25℃下2分钟的初始步骤和在99℃下2分钟的最终步骤，其升温速率为1.2％。将原始数据的一阶导数绘制为温度的函数，以获得导数熔解曲线。从导数曲线的峰中提取抗体的解链温度(tm)。通过差示扫描荧光法分析抗体克隆10d1的热稳定性获得原始数据的一阶导数如图11所示。分析了抗体的三种不同样品。测定的tm为70.3℃。还对10d1变体克隆和ljm716.进行了分析。原始数据的一阶导数和确定的tm如图35a至35c所示。3.5抗her3抗体10d1表位分析分析抗her3抗体10d1，以确定其是否与抗her3抗体mm-121和/或ljm-716竞争结合her3。mm-121的表位已定位到her3的结构域i中；它阻断了nrg配体结合位点。ljm-716的表位已定位到结构域ii和iv中分布的构象表位，并且将her3锁定在非活性构象中。使用octetqk384系统(佛特生物公司)进行生物层干涉(bli)实验。使用抗五his(his1k)涂层的生物传感器探头(佛特生物公司，美国)捕获带有his标记的人her3(75nm；300s)。检测与饱和抗体的结合情况(400nm；600s)，然后进行解离步骤(120s)，接着检测与竞争抗体结合情况(300nm；300s)，然后进行解离步骤(120s)。将mm-121抗体的可变区克隆到具有人igg2和igκfc骨架的pdz载体中。将ljm-716抗体的可变区克隆到具有人igg1和igκfc骨架的pdz运载体中。分析结果示于图14a和14b。发现抗her3抗体不与mm-121和/或ljm-716竞争结合her3。发现和mm-121和/或ljm-716相比，10d1结合her3的一个独特且在拓扑上相距遥远的表位。使用重叠的15-聚体氨基酸定位10d1的表位，以覆盖整个her3细胞外结构域。每个独特的15-聚体通过gs接头在c和n端延伸，并与384孔板中的独特孔偶联，然后在0.1、1、10和100ug/ml的10d1抗体中于4℃孵育16小时。洗涤板，然后在20℃下与pod缀合的山羊抗人igg孵育1小时。最后，将pod底物溶液添加到孔中20分钟。在结合之前，通过在425nm处使用li-corodyssey成像系统测量化学发光来评估，然后使用pepslide分析软件包进行定量和分析。实验一式两份地进行。发现10d1表位不是直接在位于结构域ii的her3二聚化臂的β-发夹结构上，而是在β-发夹的n-末端的二聚化界面处。测定到与10d1和10d1衍生克隆结合的her3位点对应结合于人her3的氨基酸序列的218至235位(例如，如seqidno：1所示)；her3此区域的氨基酸序列示于seqidno：229。在该区域内，鉴定了两个共有结合位点基序，并示于seqidno：230和231中。结合到her3的该位置，起到阻碍her家族异二聚化和随后的下游信号传导途径的作用(参见实施例4)。结合不依赖于配体(nrg)。在开放和封闭的her3构象中，10d1结合位点都是溶剂可及的，在her3和其他her家族成员之间不保守，并且在人、小鼠、大鼠和猴子her3直系同源物中是100％保守的。实施例4：功能表征4.1抑制her2和her3的二聚化分析了抗her3抗体抑制her3和her2异源二聚化的能力。简而言之，4℃下，用pbs中的0.1μg/mlhis标签的her2蛋白包被96孔板(农克公司，丹麦)16h。在室温下用1％bsa的pbs封闭1小时后，在存在不同浓度的抗her3抗体克隆10d1的情况下添加重组生物素化的人her3蛋白，并将板在室温下孵育1小时。随后将板洗涤3次，然后在室温下与缀合有hrp的二抗孵育1小时。洗涤后，用比色检测底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(turbo-tmb；皮尔斯公司，美国)显影平板10分钟。用2mh2so4终止反应，在450nm下测定od。结果如图15所示。发现抗her3抗体克隆10d1以剂量依赖性方式抑制her2和her3之间的相互作用。在进一步的实验中，分析了her2：her3二聚化的抑制作用在进一步的实验中，根据制造商的说明书，使用pathhunter帕妥珠单抗生物测定试剂盒(discoverx)评估了her2：her3二聚化的抑制作用。简而言之，使用1ml预热的cp5培养基融化her2和her3过表达的u2os细胞，每孔接种5,000个细胞，并在5％co2气氛中于37℃培养4小时。然后从25μg/ml开始，用10d1f.fca或帕妥珠单抗的8点系列稀释液处理细胞。温育4小时后，将30ng/ml的调蛋白-β2添加到每个孔中，并将细胞再温育16小时。将10μlpathhunter生物测定检测试剂1添加到孔中，并在黑暗中于室温孵育15分钟。随后加入40μlpathhunter生物测定检测试剂2，并在黑暗中于室温下孵育60分钟。然后通过synergy4biotek在1秒后读取板。结果如图65所示。发现10d1f.fca比帕妥珠单抗具有更高的抑制her2：her3二聚作用的能力，如其较低的ic50所反映的。4.2鉴定癌细胞系以进行分析发明人表征了癌细胞系中egfr蛋白家族成员的表达，以鉴定合适的细胞以研究her3的抑制。图16a显示了n87、snu16、ht29、fadu、a549、hcc95、ovcar8和ahcn细胞对egfr家族成员和配体的mrna表达数据，根据《癌细胞系百科全书》(ccle；barretina等，自然(2012)483：603-607。和《癌细胞系百科全书联盟》以及癌症联盟中药物敏感性的基因组学，自然(2015)528：84-87中述及)。图16a还显示了由flowlogic确定的egfr、her2和her3的蛋白表达数据。实验中使用的细胞系购自atcc，并按建议进行培养。简而言之，将细胞系维持在指定的细胞培养基中，并补充有10％fbs和1％pen/strep。在37℃，5％co2培养箱中培养细胞。将培养的细胞以合适的接种密度接种在96孔板中：ht29、hcc95、fadu和ovcar8细胞以2000个细胞/孔接种，ncl-n87细胞以5000个细胞/孔接种，snu-16、achn和细胞以1500细胞/孔接种，a549细胞以1200细胞/孔接种。图16b显示通过流式细胞术确定的egfr、her2和her3的表面表达。简而言之，4℃下，将500,000个细胞在含有0.5％bsa和2mmedta的染色缓冲液中以一抗(20μg/ml)染色1.5h。使用抗人alexafluor488为二抗，在10μg/ml下，4℃下处理20分钟。4.3抑制her3介导的信号传导分析了抗her3抗体10d1在体外抑制her-3介导的信号传导的能力。简而言之，在37℃，5％co2下将n87和fadu细胞接种到含有10％血清的6孔板的孔中。16小时后，在含有1％fbs的细胞培养基中过夜饥饿培养细胞(以减少血清中生长因子引发的信号传导)。在第二天，将细胞用50μg/ml抗her3抗体10d1处理4小时，然后用nrg(100ng/ml)刺激15分钟。然后提取蛋白质，使用标准bradford蛋白质测定法定量，通过sds-page分离，然后转移至硝酸纤维素膜上。然后封闭膜并在4℃下用抗pher3、抗pakt、泛抗her3、泛抗akt和抗β-肌动蛋白抗体免疫印迹过夜。通过bio-radclaritywesternecl底物观察印迹，并使用光密度分析法对条带进行定量；将数据根据β肌动蛋白对照标准化。结果如图17所示。发现抗her3抗体10d1抑制her3磷酸化和下游信号传导。在进一步的实验中，发明人研究了抗her3抗体介导的her3抑制作用影响的细胞内信号传导途径。将fadu细胞在37℃、5％co2下接种到6孔板的孔中，其中血清浓度为10％。16小时后，通过在1％fbs细胞培养基中过夜饥饿培养细胞。在第二天，将细胞用50μg/ml抗her3抗体10d1处理4小时，然后用nrg(100ng/ml)刺激15分钟。然后提取蛋白质，使用标准bradford蛋白质测定法定量，并与预先封闭的磷酸蛋白抗体阵列膜(雷生物技术公司)在4℃孵育过夜。然后将膜用洗涤缓冲液洗涤，并与检测抗体混合物在室温下孵育2小时，然后洗涤并与hrp缀合的抗igg一起孵育。2小时后，洗涤膜并使用试剂盒检测缓冲液探测。用syngenegbox成像系统捕获图像，测量每个点/磷酸蛋白的强度，并通过与在没有抗体的情况下以相同方式处理的细胞的强度进行比较来计算抑制百分比。结果如图18所示。发现抗her3抗体10d1抑制pi3k/akt/mtor和mapk信号传导。在进一步的实验中，发明人研究了抗her3抗体10d1处理对表达her3细胞增殖的影响。简而言之，从100μg/ml开始，用连续稀释浓度的抗her3抗体10d1，以9点半对数稀释法处理n87和fadu细胞。5天后，根据制造商的说明，使用cck-8增殖测定法(同仁化学，日本)测量细胞增殖。简要地，将1xcck-8溶液添加到每个孔中，然后在37℃下孵育2小时。然后在450nm下测量od。图19a和19b显示了相对于未处理的对照细胞的细胞融合百分数(数据点是三个重复的平均值)。抗her3抗体10d1对n87细胞和fadu细胞显示出剂量依赖性的细胞增殖抑制作用。实施例5：体内分析5.1药代动力学分析将大约6-8周龄的雌性ncr裸鼠饲养在无特定病原体的条件下，并按照机构动物护理和使用委员会(iacuc)指南进行处理。施用500μg抗her3抗体，并在施用后在基线(-2小时)，0.5小时，6小时，24小时，96小时，168小时和336小时通过心脏穿刺从3只小鼠获得血液。血清中的抗体通过elisa定量。结果如图50所示。在ncr裸鼠中发现抗her3抗体克隆10d1的半衰期为16.3天。5.2安全免疫毒性使用imgtdomaingapalign(ehrenmann等，核酸研究，38，d301-307(2010))和iedb脱免疫工具(dhanda等，免疫学(2018)153(1)：118-132)，对her3抗体克隆10d1进行计算机分析，以分析安全性和免疫原性。抗her3抗体克隆10d1的潜在免疫原性肽数量很少，不足以被认为是安全的，并且不具有任何其他可能导致潜在的可开发性问题的特性。图37的表格概述了与安全性和可开发性有关的10d1变体克隆的特性。监测在实施例5.3中描述的实验中用抗her3抗体处理的小鼠的体重和大体解剖的变化。与仅用赋形剂处理的小鼠相比，在这些小鼠中未检测到差异。在一项实验中研究了血液毒性，在该实验中，在6-8周龄的雌性balb/c小鼠(20-25g)的腹膜内注射了单剂量的1000μg抗-her310d1抗体或等体积的pbs。在注射后96小时获得血液样品，并通过流式细胞术和na+、k+和cl-的电解质指数分析不同类型白细胞的数量。图51a和51b表明，发现不同细胞类型的数量和电解质指数在查尔斯河参考范围内(3只小鼠)，与pbs处理组(3只小鼠)没有显著差异。左柱代表载体，右柱代表10d1处理，用虚线表示查尔斯河参考范围的终点。在不同组之间没有发现临床体征、大体解剖或体重差异。还分析了小鼠在注射后96小时的肝毒性、肾毒性和胰腺毒性的相关性。在给予单一剂量的1000μg抗her3抗体后，与pbs处理组相比，发现检测的丙氨酸转氨酶(alt)、天冬氨酸转氨酶(ast)、血尿素氮(bun)、肌酐(crea)、碱性磷酸酶(alp)、葡萄糖(glu)、钙(cal)、总胆红素(bil)、总蛋白(tpr)和白蛋白(alb)在查尔斯河参考范围内，这些标志物的水平没有显著差异。这些示于图51c至51f。左柱代表载体，右柱代表10d1处理，用虚线表示查尔斯河参考范围的终点。10d1治疗对肾脏、肝脏或胰腺指数没有影响，因此不会影响正常的肾脏、肝脏或胰腺功能。5.3体内治疗癌症的疗效分析从invivos(新加坡)购买大约6-8周龄的雌性ncr裸鼠。将动物圈养在无特定病原体的条件下，并按照机构动物护理和使用委员会(iacuc)指南进行处理。使用的细胞系包括n87细胞(胃癌)、fadu细胞(头颈癌)、ovcar8细胞(卵巢癌)、snu16细胞(胃癌)、ht29细胞(结肠直肠癌)、a549细胞(肺癌)、hcc95细胞(肺癌)和ahcn细胞(肾脏)。使用数字卡尺每周测量3次肿瘤体积，并使用公式[l×w2/2]计算。一旦对照臂的肿瘤长度>1.5cm，就认为已经达到研究终点。5.3.1n87模型图20显示了在n87细胞系衍生的小鼠胃癌模型中研究抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106n87细胞皮下注射到右胁腹(每个治疗组n＝6只小鼠)来建立模型。每两周一次，每剂500μg(共10剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现在此模型中，抗her3抗体克隆10d1具有很高的效力，并能够将肿瘤的生长抑制约76％。图21显示了在类似实验中获得的结果，其中每周以11mg/kg的剂量(总共4剂)，腹膜内注射抗her3抗体克隆4-35-b4。类似地，在该模型中发现抗-her3抗体克隆4-35-b4具有很高的效力，并且能够将肿瘤的生长抑制约60％。5.3.2snu16模型图22显示了在snu16细胞系衍生的小鼠胃癌模型中研究抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过向右胁腹皮下注射1×106snu16细胞建立模型(每个治疗组n＝6只小鼠)。每两周一次，每剂500μg(共9剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现在此模型中，抗-her3抗体克隆10d1非常有效，并且能够将肿瘤生长抑制约68％。5.3.3fadu模型图23显示了fadu细胞系细胞系衍生的头颈部鳞状细胞癌的小鼠模型中研究抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106fadu细胞皮下注射到雌性npg小鼠的右侧腹中来建立模型(nodscidγ表型；每个治疗组n＝6只小鼠)。腹膜内注射10d1，每剂量每周500μg(共4剂)。对照治疗组接受等体积的pbs或相同剂量的同型对照抗体。发现在此模型中，抗her3抗体克隆10d1非常有效，并且能够将肿瘤的生长抑制约85％。图24显示了fadu细胞系细胞系衍生的头颈部鳞状细胞癌的小鼠模型中研究抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106fadu细胞皮下注射到雌性ncr裸鼠的右侧腹中(每个治疗组n＝6只小鼠)来建立模型。每两周一次，每剂500μg(共8剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现抗her3抗体克隆10d1在此模型中非常有效，并且能够将肿瘤生长抑制约86％。5.3.4ovcar8模型图25显示了在源自ovcar8细胞系的卵巢癌小鼠模型中研究抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106ovcar8细胞皮下注射到雌性ncr裸鼠的右侧腹中建立模型(每个治疗组n＝6只小鼠)。每两周一次，每剂500μg(共9剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现抗her3抗体克隆10d1在此模型中非常有效，并且能够将肿瘤生长抑制约74％。5.3.5hcc-95模型图26显示在hcc-95细胞系衍生的鳞状细胞肺癌小鼠模型中研究了抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106hcc-95细胞皮下注射到雌性ncr裸鼠的右侧腹中建立模型(每个治疗组n＝6只小鼠)。每两周一次，每剂500μg(共4剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现抗her3抗体克隆10d1在该模型中具有很高的效力，并且能够将肿瘤的生长抑制约90％。5.3.6a549型号图27显示在源自a549细胞系的肺腺癌小鼠模型中研究了抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106a549细胞皮下注射到雌性ncr裸鼠的右侧腹中建立模型(每个治疗组n＝6只小鼠)。每两周一次，每剂500μg(共10剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现抗-her3抗体克隆10d1在此模型中非常有效，并且能够将肿瘤生长抑制约91％。图28显示了在类似实验中获得的结果，其中在通过向npg雌性小鼠(nodscidγ表型)的右腹侧注射1×106a549细胞建立的a549细胞系衍生模型中，研究了抗her3抗体克隆4-35-b2的抗癌作用。每周通过腹腔注射施用抗her3抗体克隆4-35-b2，每剂量500μg(共4剂)。对照治疗组接受等体积的pbs(每个治疗组6只小鼠)。同样，在该模型中发现抗her3抗体克隆4-35-b2具有很高的效力，并且能够将肿瘤的生长抑制约63％。5.3.6achn模型图29显示了在achn细胞系衍生的肾细胞癌小鼠模型中研究了抗her3抗体10d1(实施例2.2的[1])的抗癌作用的实验结果。通过将1×106achn细胞皮下注射到雌性ncr裸鼠的右侧腹中建立模型(每处理组n＝6只小鼠)。每两周一次，每剂500μg(共7剂)，腹腔注射给予10d1；对照治疗组接受等体积的pbs。发现抗her3抗体克隆10d1在此模型中非常有效，并且能够将肿瘤生长抑制约61％。5.4胃癌的治疗第一人失败或无法接受曲妥珠单抗治疗的her2+晚期胃癌患者可以通过静脉注射选自以下的抗her3抗体进行治疗：10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b、10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c92和10d1_c93，按照安全调整的“预期最低生物效应水平”(mabel)方法计算的剂量。给药后28天监测患者。然后，根据不良事件通用术语标准(ctcae)对患者进行评估，以确定治疗的安全性和耐受性，以及确定分子的药代动力学。发现用抗her3抗体治疗是安全且可耐受的。剂量递增–单一疗法通过静脉注射选自以下的抗her3抗体治疗12-48例失败或无法接受曲妥珠单抗的her2+晚期胃癌患者：10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b、10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c92和10d1_c93(例如10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91；例如10d1_c89)，基于3+3模型的剂量递增设计(ewoc)控制剂量递增。然后，根据不良事件通用术语标准(ctcae)对患者进行评估，以确定治疗的安全性和耐受性，并评估分子的药代动力学和治疗功效。还确定了最大耐受剂量(mtd)和最大给药剂量(mad)。剂量递增–联合治疗通过静脉注射选自以下的抗her3抗体治疗9-18例失败或曲妥珠单抗的her2+晚期胃癌患者：10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b、10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c92和10d1_c93(例如10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91；例如10d1_c89)与曲妥珠单抗的组合，与抗pd-l1抗体(3mg/kg)符合3+3模型递增。然后，根据不良事件通用术语标准(ctcae)对患者进行评估，以确定治疗的安全性和耐受性，并评估分子的药代动力学和治疗功效。剂量扩大近期曲妥珠单抗治疗失败的her2+晚期胃癌患者，其肿瘤在遗传学和组织学上已被很好地表征，可以使用选自以下的抗her3抗体进行治疗：10d1、10d1_c75、10d1_c76、10d1_c77、10d1_c78v1、10d1_c78v2、10d1_11b、10d1_c85v1、10d1_c85v2、10d1_c85o1、10d1_c85o2、10d1_c87、10d1_c89、10d1_c90、10d1_c91、10d1_c92、10d1_c93(例如10d1_c89，例如10d1_c89、10d1_c90或10d1_c91)，与曲妥珠单抗、顺铂，以及5-fu或卡培他滨(capecitabine)组合。发现抗her3抗体是安全和可耐受的，能够减少癌细胞的数量/比例，减少肿瘤细胞标志物的表达，增加无进展生存期并增加总体生存期。实施例6：亲和力成熟和人源化克隆亲本小鼠抗体10d1p可变区的人源化是通过cdr嫁接完成的。通过将亲本氨基酸序列与人v结构域数据库进行比对来鉴定用于嫁接的人框架序列，并选择与亲本序列具有最高相同性基因。将小鼠cdr移植到选定的人框架中后，该框架规范位置的残基被重新突变为亲本小鼠序列，以保留抗原结合力。设计了10d1p的9种人源化变体。使用酵母展示，通过两轮亲和力成熟来提高对人her3的亲和力。在第一轮中，通过随机诱变构建了9个设计变体的混合文库，并使用生物素化抗原通过流式细胞术进行了筛选。在第二轮中，将在第一轮中分离的一个重链和一个轻链克隆用作模板，以生成和筛选第二个文库。总共分离出10个人源化和亲和力成熟的克隆。使用计算机模拟预测工具评估了设计和分离的10d1p人源化变体的可变区中的潜在特点(免疫原性、糖基化位点、暴露的反应性残基、聚集潜力)。使用iedb去免疫工具将序列去免疫。10d1f的最终序列是根据其可开发性特征以及体外理化和功能特性从优化的变体中选择的。克隆10d1f包含seqidno：36的vh和seqidno：83的vl。10d1f与人的重链显示89.9％的同源性，与人的轻链显示85.3％的同源性。包含10d1f可变区和人igg1恒定区的抗原结合分子，其由seqidno:206和207所示的多肽组成，标记为10d1f.fca(有时在本文中也称为“10d1f.a”或“抗-her3克隆10d1_c89igg1”–例如参见实施例2.2的[16])。实施例7：fc工程改造工程改造10d1和10d1变体以在ch2和/或ch3区域中包含突变以增加抗体的效价，例如优化fc效应子功能，增强抗体-依赖性的细胞毒性(adcc)和/或抗体-依赖性的细胞吞噬作用(adcp)和改善半衰期。通过修饰克隆10d1和10d1f.fca的fc区，使ch2区中包含“gasdalie”(g236a、s239d、a330l、i332e)和“lckc”(l242c、k334c)。实验发现通过gasdalie的取代增加了对fcγriia(ga)和fcγriiia(sdalie)受体的亲和力，并增强了adcp和nk介导的adcc(参见实施例8.8)，同时降低了对c1q(al)的亲和力并降低了cdc。实验发现lckc的取代通过产生新的分子内二硫键而增加了fc区的热稳定性。包含gasdalie和lckc突变的10d1f.fca重链多肽改良版如seqidno：225所示。由seqidno:225和207所示的多肽组成的抗原结合分子标记为10d1f.fcb(有时在本文中也称为“10d1f.b”)。制备在ch2区中包含gasdalie和lckc取代的10d1改良版，通过生物层干涉分析法分析了其与fc受体fcγriiia的结合能力。10d1vh-ch1-ch2-ch3的序列如seqidno：227中所示，其中包含对应于g236a、s239d、a330l、i332e和l242c、k334c的gasdalie和lckc取代。简而言之，使用抗五-his(his1k)涂层的生物传感器探头(颇尔佛特生物公司，美国)来捕获his标记的fcγriiia(v158)(270nm)，持续120s。所有测量均在25℃下以1000rpm的转速进行。通过将抗her3抗体在不同浓度(500nm至15.6nm)孵育60s，然后将生物传感器转移到含ph7.2的实验缓冲液中，解离时间为120s，对抗原结合的缔合动力学进行测量。传感图参考缓冲液效果，然后使用octetqk384用户软件(颇尔佛特生物公司，美国)进行拟合。使用一个位点结合模型对动力学响应进行整体拟合，以获得缔合值(kon)，解离率(koff)速率常数和平衡解离常数(kd)。分析中仅包含可通过软件可靠拟合的曲线(r2>0.90)。如实施例3.4中所述，还通过差示扫描荧光法分析来分析变体的热稳定性。图38a和38b分别显示了bli分析和热稳定性分析，包含gasdalie和lckcfc取代的10d1的。与非fc工程改造的10d1(参见图39a)相比，fc改造的10d1变体与fcγriiia的结合表现出显著改善(亲和力增加了9倍)(见图39a)，并且在60℃以上维持热稳定性。还制备了在ch2区域中包含gasd取代的10d1构建体。包含对应于g236a和s239d的取代的10d1vh-ch1-ch2-ch3的序列示于seqidno：228。通过生物层干涉术分析抗her3抗体克隆10d1(实施例2.2的[1])及其gasd变体与fcγriiia的结合亲和力。如上所述进行bli。图39a和39b显示了代表性的传感图，kon、koff和kd值。如预期的那样，与10d1(39a)相比，10d1gasd变体(39b)对fcγriiia的亲和力大大提高。如实施例3.4中所述，还通过差示扫描荧光法分析来分析10d1gasd变体的热稳定性。结果如图40所示。其他10d1ffc变体创建了另一个抗体变体，其在ch2区域中包含n297q取代。包含n297q取代的10d1fvh-ch1-ch2-ch3的代表性序列示于seqidno：226。这种沉默形式既防止了fc区的n-联糖基化，又阻止了fc与fcγ受体的结合，并被用作阴性对照。图41a和41b显示了如上所述测定的10d1fhigg1fc变体10d1f.fca和10d1f.fcb与人和小鼠fc受体的结合亲和力。与未修饰的10d1f.fca或市售抗体相比，发现10d1f.fcb与人和小鼠fcγ和fcrn受体的结合显著改善。nd＝由于低结合亲和力未确定的kd。实施例8：人源化和修饰克隆的表征8.1通过流式细胞术分析细胞表面抗原结合将野生型(wt)hek293细胞(不表达高水平的her3)和用编码人her3的运载体转染的hek293细胞(即hek293hero/e细胞)与10μg/ml的人源化抗her3抗体10d1f.fca(10d1f)、抗her3抗体10d1(10d1p)，或同种型对照抗体在4℃孵育1.5小时。分析中包括抗her3抗体克隆ljm716(例如garner等，癌症研究(2013)73：6024-6035，和实施例3.5)作为阳性对照。在4℃下，将细胞用缓冲液(含2mmedta和0.5％bsa的pbs)洗涤，并在10μg/ml的浓度的fitc偶联的抗fc抗体(英杰公司，美国)中重悬20分钟。再次洗涤细胞，并重悬于200μl的facs流动缓冲液(含5mmedta的pbs)中，使用macsquant10(美天旎生物技术公司，德国)进行流式细胞术分析。分析中包括未染色的wt和转染的hek293细胞作为阴性对照。采集后，使用flowlogic软件分析所有原始数据。使用正向和侧向散射曲线对细胞进行门控，确定天然细胞和过表达细胞群体中阳性细胞的百分比。结果显示在图42a和42b中。抗her3抗体10d1f.fca已显示出与人her3的高特异性结合(42a)。10d1f.fca，10d1p和ljm716与人her3表达细胞的结合程度相似(42b)。8.2用于确定抗体特异性和交叉反应性的elisa实验通过elisa来确认10d1f.fca抗体的结合特异性。分析了抗体与人her3多肽以及人her1(egfr)和人her2(sino生物股份有限公司，中国)结合的能力。人igg同种型和无关抗原被包括作为阴性对照。根据标准方案进行elisa。在4℃下，用磷酸盐缓冲液(pbs)配置的0.1μg/ml的目标多肽包被板16h。在室温下用1％bsa的tris缓冲盐水(tbs)封闭1小时后，将抗her3抗体进行系列稀释，最高浓度为10μg/ml，并添加到平板中。在室温下孵育1小时后，将用含有0.05％吐温20的tbs(tbs-t)洗涤平板3次，然后与hrp偶联的抗his抗体(生命科技有限公司，美国)在室温下孵育1h。洗涤后，用比色检测底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(turbo-tmb；皮尔斯公司，美国)显影平板10分钟。用2mh2so4终止反应，450nm测定od。结果如图43所示。发现即使在高浓度的抗体下，抗her3抗体10d1f.fca也不结合人her2或人her1(egfr)。使用流式细胞术分析了10d1f.fca结合her4的能力。将野生型(wt)hek293细胞(不表达高水平的her4)和用编码人her4的运载体转染的hek293细胞(即hek293hero/e细胞)与10μg/ml的抗her3抗体10d1f.fca(10d1f)或同型对照抗体(阴性对照)在4℃孵育1.5小时。抗her3抗体克隆ljm716(例如garner等，癌症研究(2013)73：6024-6035中所述)和如实施例3.5中所述的mm-121(塞立单抗)作为分析中的阳性对照。还包括商品化的抗her4抗体(罗福斯，目录号：fab11311p)。分析中包括未染色的hek293细胞作为阴性对照。将hek293细胞与10μg/ml的每种抗体在4℃孵育1小时。如上所述进行流式细胞术。在4℃，将细胞接触fitc偶联的抗fc抗体(英杰公司，美国)30分钟。结果如图44所示。发现抗her3抗体10d1f.fca不结合细胞表面表达的her4。此外，分析了抗体10d1f.fca与小鼠，大鼠和猴的her3多肽同源物结合的能力(中生物股份有限公司，中国)。小鼠(m.musculus)、大鼠(r.norvegicus)和食蟹猴(m.cynomolgus)的her3同源物分别与人her3有91.1、91.0和98.9％的序列同一性，而her3信号通路在这四个物种之间是保守的。elisa如上所述进行。结果如图45所示。发现10d1f.fca抗体与食蟹猴、小鼠、大鼠her3和人类直系同源物具有高亲和力结合，因此在物种之间表现出实质性的交叉反应性。8.3通过octetqk384系统的全亲和力研究分析抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb与人her3的结合亲和力。使用octetqk384系统(佛特生物公司)进行了生物层干涉(bli)实验。将抗体(25nm)涂在抗人igg捕获(ahc)八位位点传感器探针上(颇尔佛特生物公司，美国)。通过滴定的有his标签的人her3，在基线(60s)、负载(120s)、基线2(60s)、缔合(120s)、解离(fca120s，fcb600s)和再生(15秒)检测结合力。抗原浓度示于图46a和46b的表中。如实施例3.3中所述分析传感图。获得了缔合(kon)，解离(koff)速率常数和平衡解离常数(kd)的值。图46a和46b显示了用于分析克隆10d1f.fca和10d1f.fcb的代表性传感图。10d1f.fca以kd＝72.6pm(46a)的高亲和力结合人her3。10d1f.fcb以kd＝22.2pm(46b)的高亲和力结合人her3。8.4通过差示扫描荧光法分析热稳定性如实施例3.4中所述对抗体10d1f.fca和10d1f.fcb进行差示扫描荧光法。通过差示扫描荧光法分析抗体克隆10d1f.fca的热稳定性而获得的原始数据的一阶导数如图47a所示。分析了抗体的三个不同样品，并将tm确定为70.0℃。通过差示扫描荧光法分析抗体克隆10d1f.fcb的热稳定性而获得的原始数据的一阶导数如图47b所示。分析了抗体的三个不同样品，并将tm确定为62.7℃。8.5抗体纯度分析通过尺寸排阻色谱法(sec)分析抗体10d1f.fca和10d1f.fcb的纯度。将溶于500μlpbsph7.2的150μg10d1f.fca或溶于500μlpbsph7.45的150μg10d1f.fcb以0.75min/ml或0.5min/ml的流速分别注入有pbs流动缓冲液的superdex20010/30gl柱中，在室温下记录了a280下的流通量。结果显示在图48a(10d1f.fca)和48b(10d1f.fcb)中。8.6抗her3抗体10d1f.fca表位分析分析抗her3抗体10d1f.fca，以确定其是否与抗her3抗体m-05-74或m-08-11(罗氏)竞争结合her3。m-05-74和m-08-11的表位都映射到位于结构域ii的her3二聚化臂的β-发夹结构上。m-08-11不与her4结合，而m-05-74识别her4二聚臂。m-05-74和m-08-11与her3的结合是独立于配体(nrg)的。如实例3.5中所述进行bli实验，但有一点不同：使用了400nm竞争抗体。将m-05-74和m-08-11抗体的可变区克隆到具有人igg1和igκfc骨架的pdz运载体中。分析结果示于图49a和49b。发现抗her310d1f.fca抗体不与m-05-74或m-08-11竞争与her3的结合。与m-05-74和m-08-11相比，发现10d1f.fca结合her3的一个独特且在拓扑上相距遥远的表位。10d1f.fca与her3的结合不依赖于配体(nrg)。结论：10d1f.fca与人her3的结合可以以不依赖配体的方式实现。10d1f.fca结合表位与m-05-74和m-08-11的表位不同且在拓扑上相距较远。8.7抑制her2-her3和egfr-her3的二聚化分析了抗her3抗体10d1f.fca抑制her3和her2异源二聚化的能力。根据标准方案进行基于板的elisa二聚化测定。用1μg/mlher2-fc蛋白包被平板。封闭并洗涤后，将板与不同浓度的候选抗体10d1f.fca、mm-121、ljm716、帕妥珠单抗、罗氏m05、罗氏m08或同种型对照以及恒定的her3his2μg/ml和nrg0.1μg/ml孵育1小时。然后洗涤板，并与抗hishrp二抗一起孵育1小时。洗涤板，用tmb处理10分钟，并使用2mh2so4终止溶液终止反应。在450nm读取吸光度。结果如图52所示。发现抗her3抗体克隆10d1f.fca以剂量依赖性方式直接抑制her2和her3之间的相互作用。在另一试验中，使用帕妥珠单抗检测到二聚化抑制生物测定试剂盒(discoverx，美国旧金山)。使用1ml预热的cp5培养基融化her2和her3过表达的u20s细胞，并在37℃，5％co2中分别接种5k细胞4小时。用连续稀释的10d1f.fca，塞立单抗或帕妥珠单抗浓度从25μg/ml开始，以8点系列稀释液处理细胞。孵育4小时后，将30ng/ml的调蛋白-β2添加至每个孔，并将板进一步温育16小时。孵育后，添加10μlpathhunter生物测定检测试剂1并在黑暗中于室温下孵育15分钟，然后添加40μlpathhunter生物测定检测试剂2，然后将其在室温下于黑暗中孵育60分钟。使用synergy4biotek延迟1秒读取板。发现10d1f.fca抑制her2-her3异二聚化的ec50值为3.715e-11。在同一试验中，发现塞立单抗/mm-121的ec50相对值是6.788e-10，而帕妥珠单抗的ec50相对值是2.481e-10。分析抗her3抗体10d1f.fca抑制egfr和her3异源二聚化的能力。根据标准方案进行基于板的elisa二聚化测定。用1μg/ml人egfr-his包被板。封闭并洗涤后，将板与不同浓度的候选抗体10d1f.fca、mm-121、ljm716、帕妥珠单抗或同种型对照以及恒定的her3-生物素4μg/ml和nrg0.1μg/ml孵育1小时。然后洗涤板，并与抗亲和素hrp二抗孵育1小时。洗涤板，用tmb处理10分钟，并使用2mh2so4终止溶液终止反应。在450nm读取吸光度。结果如图53所示。发现抗her3抗体克隆10d1f.fca以剂量依赖性方式直接抑制egfr和her3之间的相互作用。8.8诱导adcc的能力分析分析抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)的能力。将靶细胞(过表达her3的hek293)以20,000个细胞/孔的密度接种在u型底96孔板中。通过下述系列稀释之一(50,000ng/ml–0.18ng/ml)处理细胞：10d1f.fca、10d1f.fcb、10d1f.fca_n297q(沉默形式)、ljm-716、塞立单抗(mm-121)或不经处理，然后在37℃和5％co2中孵育30分钟。将效应细胞(人类自然杀伤细胞系no-gfp-cd16.nk-92；176v)以60,000细胞/孔的密度添加至含有靶细胞的平板中。包括以下对照：靶细胞的最大ldh释放量(仅靶细胞)、自发释放(无抗体的靶细胞和效应细胞)、背景(仅培养基)。离心板，并在37℃和5％co2下温育21小时。ldh释放测定法(皮尔斯公司ldh细胞毒性测定试剂盒)：在测定之前，将10μl裂解缓冲液(10x)加入目标细胞的最大ldh释放对照中，并在37℃和5％co2中孵育20分钟。孵育后，将板离心，并将50μl上清液转移至透明的平底96孔板中。通过向上清液中加入50μl含底物的ldh分析混合物开始反应，并在37℃下孵育30分钟。加入50μl终止液终止反应，并用bioteksynergyht酶标仪记录490nm和680nm的吸光度。为了进行数据分析，将测试样品的吸光度校正为背景，并自靶细胞和效应细胞自发释放。计算相对于靶细胞最大ldh释放对照的测试样品的细胞毒性百分比，并作为抗体浓度的函数作图。结果如图54所示。发现抗her3抗体10d1f.fcb以剂量依赖性方式诱导针对过表达her3的细胞的有效adcc活性。8.9抑制her3介导的信号传导分析了抗her3抗体10d1f.fca在癌细胞系中体外抑制her-3介导信号的能力。将n87、fadu或ovcar8细胞接种在6％孔板中的孔中，在10％血清中于37℃用5％co2过夜。用0.2％fbs培养基使细胞饥饿16小时，然后在对应于细胞系ic50，用不同抗体处理0.5小时。测试的抗体是：10d1f.fca(10d1)、塞立单抗(sbt)、埃格曼图姆单抗(ljm)、帕妥珠单抗(ptm)、西妥昔单抗(ctx)和曲妥珠单抗(tz)。收获前，用100ng/mlnrg1刺激细胞。使用标准的bradford蛋白质测定法对从细胞系提取的蛋白质进行定量。通过sds-page分离蛋白质样品(50μg)，并转移到硝酸纤维素膜上。然后将膜封闭，并用所示抗体进行免疫印迹。结果通过bio-radclaritywesternecl底物可视化。使用密度分析对印迹进行定量，并且将数据标准化为β肌动蛋白。结果显示在图55a至55c中。发现抗her3抗体10d1f.fca在n87(55a)、fadu(55b)、ovcar8(55c)和a549(55d)细胞系中抑制her3磷酸化和下游信号传导。对于使用n87细胞、a549细胞、ovcar8细胞和fadu细胞的实验，分析了抗体处理后16小时的总rna，并通过基因集富集分析基于关键信号转导途径蛋白的表达水平来确定途径激活。分析结果示于图63a至63d中。10d1f.fca是下游信号传导的最有效抑制剂。在使用a549细胞的进一步实验中，按上述方法进行体外磷酸化测定，不同的是，将细胞用不同的抗体处理0.5小时或4小时。结果如图64所示。实施例9：人源化和经修饰克隆的体外和体内分析9.1药代动力学分析小鼠将大约6-8周龄的雌性ncr裸鼠饲养在无特定病原体的条件下，并按照机构动物护理和使用委员会(iacuc)指南进行处理。施用500μg抗her3抗体10d1f.fca或10d1f.fcb，并在施用后在基线(-2小时)、6小时、24小时、96小时、168小时和336小时通过心脏穿刺从4只小鼠获得血液。血清中的抗体通过elisa定量。药代动力学分析的参数来源于非房室模型：最大浓度(cmax)、auc(0-336hr)、auc(0-无穷大)、半衰期(t1/2)、清除率(cl)、稳态下的分配量(vss)。结果显示在图56a和56b中。在ncr裸鼠中发现抗her3抗体克隆10d1f.fca的半衰期为253小时(56a)，发现抗her3抗体克隆10d1f.fcb的半衰期为273小时(56b)。大鼠分析10d1f变体以确定雌性spraguedawley大鼠的单剂量药代动力学特征，平均体重为320g。通过尾静脉缓慢静脉注射，抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb以4mg(～10mg/kg)、10mg(～25mg/kg)、40mg(～100mg/kg)或100mg(～250mg/kg)的单剂量给药。载体作为阴性对照。给药后在基线(-24小时)，6小时，24小时，96小时，168小时和336小时从每个处理中获得2只大鼠的血液。血清中的抗体通过elisa定量。药代动力学分析的参数来源于非房室模型：最大浓度(cmax)、auc(0-336hr)、auc(0-无穷大)、半衰期(t1/2)、清除率(cl)、稳态下的分配量(vss)。结果显示在图57a(10mg/kg)、57b(25mg/kg)、57c(100mg/kg)和57d(250mg/kg)中。9.2安全性免疫毒性分析了10d1f.fca和10d1f.fcb的毒理作用。小鼠向6-8周龄的雌性balb/c小鼠(20-25g)腹膜内注射以下剂量之一的单剂量10d1f.fca和10d1f.fcb：200ug(～10mg/kg)、500ug(～25mg/kg)、2mg(～100mg/kg)或5mg(～250mg/kg)或等体积的pbs。每种处理注射3只小鼠，注射pbs对照4只小鼠。注射后96小时采集血样并分析rbc指数(rbc总数、血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度)和wbc指数(wbc总数、淋巴细胞总数、中性粒细胞计数、单核细胞计数)。使用hm5血液分析仪进行分析。结果显示在图58a、58b(rbc指数)和58c(wbc指数)中。抗her3抗体10d1f.fca和10d1f.fcb对rbc指数无影响，但发现在较高剂量下(10d1f.fca250mg/kg、10d1f.fcb100mg/kg、10d1f.fcb250mg/kg)对wbc指数有影响。注射后96小时后，还分析了肝毒性、肾毒性和胰腺毒性。10d1f.fca和10d1f.fcb对丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、总蛋白(肝指数；图58d)、肌酸、血尿素氮、葡萄糖或淀粉酶(肾脏和胰腺指数；图58e)的水平没有影响。10d1f.fca和10d1f.fcb也不会对电解质指数钠、钾、钙或磷酸盐产生影响(图58f)。用10d1f.fca或10d1f.fcb处理的小鼠在体重、行为、皮肤状况、口腔检查、粪便和尿液检查或眼睛检查96小时后未显示异常。在用较高剂量治疗的小鼠中，脾脏增大(脾肿大)约为正常大小的1.5倍：10d1f.fca250mg/kg，10d1f.fcb100mg/kg，10d1f.fcb250mg/kg。在balb/c小鼠中进行了进一步的研究，以评估重复剂量500μg(～25mg/kg)10d1f.fca或10d1f.fcb的毒理作用。抗体每周施用一次，持续4周。第一次给药后28天获得血液。没有观察到任何一种抗体对rbc、肝、肾、胰或电解质指数的影响，没有临床异常的迹象，在总的肾镜检查中没有发现差异。在用10d1f.fca或10d1f.fcb处理的小鼠中，观察到总的wbc计数，淋巴细胞计数和中性粒细胞计数降低，但这被认为没有毒性。在另一项研究中，给予balb/c小鼠单剂量的10d1f.fca或等体积的pbs(载体对照)，并在336小时后进行分析。代表性结果示于图69a至69c。大鼠向6-8周龄的spraguedawley雌性大鼠(400-450g)腹膜内注射以下剂量之一的单剂量10d1f.fca或10d1f.fcb抗体：4mg(～10mg/kg)、10mg(～25mg/kg)、40mg(～100mg/kg)、100mg(～250mg/kg)。在-24小时、6小时、24小时、96小时、168小时和336小时获得血液。注射后长达366小时，对rbc指数无影响，对wbc指数无毒性作用，对肝、肾、胰腺或电解质指数无影响。没有临床异常的迹象，整体解剖检查(grossnecroscopy)也没有发现差异。从给予250mg/kg10d1f.fca的大鼠获得的代表性结果显示在图70a至70c中。啮齿动物毒理学模型中没有毒性信号表明10d1及其变体具有优越的临床安全性。9.3体外治疗癌症的疗效分析在多种肿瘤模型中分析了抗her3抗体10d1f.fca在体外抑制肿瘤生长的能力：n87细胞(胃癌)、hcc95细胞(肺癌)、fadu细胞(头颈癌)、snu-16细胞(胃癌)、a549细胞(肺癌)、ovcar8细胞(卵巢癌)、achn细胞(肾脏)癌症)和ht29细胞(大肠癌)。将10d1f.fca的功效与其他抗her3抗体的塞立单抗(mm-121)和ljm-716以及其他egfr家族疗法西妥昔单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行了比较。通过起始浓度为1500ug/ml的9点稀释，以连续稀释浓度的治疗性抗体处理细胞。在处理后3-5天，使用cck-8细胞增殖测定法测量细胞活力。显示的细胞抑制百分比是相对于仅用缓冲液(pbs)处理的细胞而言的。数据点表示三个重复的平均值。结果示于图59a至59d。与其他her3抗体(59a和59b)和egfr家族疗法(59c和59d)相比，抗her3抗体10d1f.fca在多种肿瘤模型中显示出优异的体外肿瘤抑制作用。图77a和77b显示了不同的抗erbb抗体在体外以25mg/kg相关抗体腹膜内给药的小鼠达到的c最大浓度抑制不同癌细胞系增殖的能力。10d1f.fca显示出抑制多种不同癌细胞类型生长的出色能力。9.4体内治疗癌症的疗效分析在体内癌症模型中评估了抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb对肿瘤生长的影响。9.4.1a549模型将肿瘤细胞皮下注入雌性ncr裸鼠的右侧腹。每两周一次给予抗体(25mg/kg10d1f.fca、10d1f.fcb、西妥昔单抗、ljm-716或mm-121；每种治疗n＝6)或赋形剂(n＝8)，每六周一次。结果如图60所示。抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb在肺癌a549模型中均显示出有效的功效。发现10d1f.fcb特别有效并且使肿瘤消退。9.4.2fadu模型用基质胶将肿瘤细胞皮下插入雌性ncr裸鼠的右侧腹中。抗体(10和25mg/kg10d1f.fca和10d1f.fcb、或25mg/kg西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ljm-716或mm-121；每种治疗方法n＝6)或载体(n＝6)每周给予一次，共六周。结果如图61所示。在头颈癌的fadu模型中，发现抗her3抗体克隆10d1f.fca和10d1f.fcb均有效预防肿瘤生长。9.4.3ovcar8模型用基质胶将肿瘤细胞皮下插入雌性ncr裸鼠的右侧腹中。每周一次给予抗体(10和25mg/kg10d1f.fca、或25mg/kg西妥昔单抗、ljm-716或mm-121；n＝6)或赋形剂(n＝6)，连续六周。结果如图62所示。发现抗her3抗体克隆10d1f.fca在高剂量下可有效减少肿瘤体积。9.4.4n87模型用基质胶将肿瘤细胞皮下插入雌性ncr裸鼠的右侧腹中。每两周一次给予抗体(25mg/kg10d1f.fca或50mg/kg曲妥珠单抗、ljm-716或mm-121；每种治疗方法n＝6)或赋形剂(n＝6)，共六周。结果如图74所示。抗her3抗体10d1f.fca在胃癌n87模型中被发现可有效预防肿瘤生长。实施例10：抑制brafv600e突变型甲状腺癌细胞系增殖的分析研究了以下细胞系：细胞系癌症类型突变sw1736间变性甲状腺癌brafv600ebht101间变性甲状腺癌brafv600ebcpap甲状腺乳头状癌brafv600e和p53突变通过流式细胞术研究细胞中egfr家族成员的表面表达。简而言之，将300,000个细胞与20μg/ml的10d1f.fca，西妥昔单抗或曲妥珠单抗在4℃下孵育1小时。使用浓度为10μg/ml的alexafluor488偶联抗人抗体，作为二抗(4℃下40分钟)。结果显示在图66a至66c中。显示sw1736、bht101和bcpap细胞表达egfr、her2和her3。发明人研究了不同的her3结合抗体抑制具有v600ebraf突变的不同甲状腺癌细胞系体外增殖的能力。简而言之，将不同细胞系的细胞以1.5×105细胞/孔的密度接种，并在第二天以10d1f.fca、塞立单抗、ljm-716、帕妥珠单抗或同型对照抗体从1000μg/ml起始的10点系列稀释液处理细胞。3天后，使用cck-8细胞增殖测定法测量增殖。相对于用等体积的pbs代替抗体处理的细胞，计算了增殖抑制百分比。结果显示在图67a至67c中。发现10d1f.fca在抑制携带brafv600e突变的细胞系的增殖方面比分析的任何其他抗her3抗体更有效。在进一步的实验中，研究了10d1f.fca和维罗非尼的组合抑制具有v600ebraf突变的不同甲状腺癌细胞系体外增殖的能力。将细胞以1.5×105细胞/孔的密度接种，并在第二天，在存在或不存在200nm维罗非尼时，以10d1f.fca或同种型对照抗体从1000μg/ml开始的10点系列稀释液的处理细胞。3天后，使用cck-8细胞增殖测定法测量增殖。相对于用等体积的pbs代替抗体处理的细胞，计算了增殖抑制百分比。结果显示在图68a至68c中。发现10d1f.fca增强了维拉非尼抑制易受维拉非尼影响的sw1736和bht101细胞增殖的能力。还发现10d1f.fca是抗维拉非尼bcpap细胞增殖的有效抑制剂。实施例11：抑制her3介导的信号传导的体内分析发明人研究了10d1f.fca体内抑制her3介导的信号传导的能力。将1×106fadu或ovcar8细胞皮下注入ncr裸鼠中，以建立异位异种移植肿瘤。一旦肿瘤的体积超过100mm3，就每两周一次腹膜内注射剂量为25mg/kg的10d1f.fca或等体积的载体(对照)治疗小鼠。4周后，收获肿瘤。从肿瘤制备蛋白提取物，并通过bradford测定法定量，通过sds-page分离50μg样品，并使用抗体通过western印迹分析，以测定her3和akt的体内磷酸化，如实施例4.3中所述。结果如图71所示。发现10d1f.fca在体内抑制肿瘤细胞中her3和akt的磷酸化。实施例12：抗her3抗体内在化分析发明人研究了表达her3的细胞对抗her3抗体的内在化。简而言之，将100,000个经工程改造表达her3、hcc95、n87或ovcar8细胞的hek293细胞接种到96孔组织培养板的孔中，并在37℃，5％co2中培养过夜。然后将细胞用120nm的10d1f.fca、ljm-716、塞立单抗或曲妥珠单抗和360nm的phrodoifl绿色试剂处理，并在37℃，5％co2中孵育。每30分钟将培养的细胞在每个孔的4个不同视野中成像24小时。在24小时内量化每个场的fitc通道中的最大信号强度。结果如图72所示。在ovcar8细胞中观察到ljm-716和塞立单抗的中度内化，而在n87细胞中观察到曲妥珠单抗中度内化。在hcc95，n87或ovcar8细胞中未观察到10d1f.fca的明显内在化。如预期的那样，在过表达her3的hek293细胞中观察到10d1f.fca、ljm-716和塞立单抗的明显内在化。在进一步的实验中，通过流式细胞术研究了抗体的内在化。将n87细胞以50,000个细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板的孔中，并使其粘附过夜(37℃，5％co2)。将10d1f.fca或曲妥珠单抗与标记试剂混合，然后将标记的复合物添加到细胞中。通过抽吸细胞培养基，用pbs洗涤并用细胞消化液(accutase)处理，在0分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时和4.5小时的时间点收集样品。中和accutase的活性，并将细胞重悬于facs缓冲液中，并通过流式细胞术分析。结果显示在图73a和73b中。细胞显示出10d1f.fca的内在化最小。相比之下，观察到抗her2抗体曲妥珠单抗的大量内在化。实施例13：her3结合抗体在免疫组化中的应用评估了migg2a形式的抗her3抗体10d1f在免疫组织化学中用于检测人her3蛋白的能力。使用邦德试剂(徕卡生物系统)进行切片处理。获得了市场上可买到的冷冻组织切片数组。将载玻片在干燥器中干燥10分钟，然后进行以下处理，并在步骤之间进行水洗和/或tbs-t漂洗：(i)通过在室温下用100％丙酮处理10分钟进行固定；(ii)通过在室温下用3％(v/v)h2o2处理15分钟来阻断内源性过氧化物酶；(iii)在室温下用10％山羊血清处理30分钟来封闭，(iv)在6.2mg/ml溶液的1：250稀释下与10d1f-migg2a在4℃下孵育过夜，(v)与hrp孵育-聚合物缀合的山羊抗小鼠抗体在室温下放置30分钟，(vi)在室温下用邦德mixeddabrefine显影5分钟，然后用去离子水和1x邦德洗脱液冲洗以终止反应。然后将玻片脱水，在合成固定介质中固定，并进行高分辨率扫描。结果显示在图75a和75b中。10d1f优先染色恶性人体组织切片，与正常组织的交叉反应性低。在进一步的实验中，在冷pbs中收获a549异种移植肿瘤，将其包埋在oct冷冻嵌入培养基中，在干冰中冷冻并保存在-80℃中。使用低温恒温器获得10μm切片。将载玻片在干燥器中干燥10分钟，然后进行以下处理，并在步骤之间进行水洗和/或tbs-t漂洗：(i)通过在室温下用100％丙酮处理10分钟进行固定；(ii)通过在室温下用3％(v/v)h2o2处理15分钟来阻断内源性过氧化物酶；(iii)在室温下用10％山羊血清处理30分钟来封闭；(iv)4℃下，与1:50稀释到8.8mg/ml溶液的10d1f.fca孵育，或与1：200稀释的sino生物的兔抗her3(货号.10201-t24)孵育过夜，(v)与英杰公司的f(ab')2-山羊抗人igg(h+l)hrp(a24470)(1：500)或hrp-聚合物缀合的山羊抗兔抗体在室温下一起孵育30分钟，(vi)用邦德mixeddabrefine在室温下放置5分钟，然后用去离子水和1x邦德洗脱液冲洗以终止反应。然后将玻片用苏木精复染色，脱水，在合成固定介质中固定，并进行高分辨率扫描。结果在图76中示出。10d1f.fca显示出a549肿瘤异种移植冰冻切片的特异性膜和细胞质染色。序列表<110>蜂鸟生物科技控股私人有限公司(所有指定国)r·克莱格（仅针对卢森堡）<120>her3抗原结合分子<130>007450844<150>pct/ep2018/058259<151>2018-03-29<150>us16/170,370<151>2018-10-25<160>231<170>patentinversion3.5<210>1<211>1342<212>prt<213>智人her3同种型1<400>1metargalaasnaspalaleuglnvalleuglyleuleupheserleu151015alaargglysergluvalglyasnserglnalavalcysproglythr202530leuasnglyleuservalthrglyaspalagluasnglntyrglnthr354045leutyrlysleutyrgluargcysgluvalvalmetglyasnleuglu505560ilevalleuthrglyhisasnalaaspleuserpheleuglntrpile65707580arggluvalthrglytyrvalleuvalalametasnglupheserthr859095leuproleuproasnleuargvalvalargglythrglnvaltyrasp100105110glylysphealailephevalmetleuasntyrasnthrasnserser115120125hisalaleuargglnleuargleuthrglnleuthrgluileleuser130135140glyglyvaltyrileglulysasnasplysleucyshismetaspthr145150155160ileasptrpargaspilevalargaspargaspalagluilevalval165170175lysaspasnglyargsercysproprocyshisgluvalcyslysgly180185190argcystrpglyproglysergluaspcysglnthrleuthrlysthr195200205ilecysalaproglncysasnglyhiscyspheglyproasnproasn210215220glncyscyshisaspglucysalaglyglycysserglyproglnasp225230235240thraspcysphealacysarghispheasnaspserglyalacysval245250255proargcysproglnproleuvaltyrasnlysleuthrpheglnleu260265270gluproasnprohisthrlystyrglntyrglyglyvalcysvalala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