1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮及其盐形式的新晶体形式以及获得方法与流程

[0001]
本发明涉及1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮(化合物1)的基本上为晶体形式或无定形形式的固体形式，其药物组合物及使用其的治疗方法。本发明涉及(化合物1)的hcl盐，hbr盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐和甲磺酸盐，以及基本上为结晶形式的所述盐的固体形式，其药物组合物及使用其的治疗方法。


背景技术：

[0002]
蛋白激酶构成人类酶的最大家族之一，并且通过向蛋白质添加磷酸基团来调节许多不同的信号传导过程(t.hunter,cell 1987 50:823-829)。具体而言，酪氨酸激酶在酪氨酸残基的酚部分上使蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长，迁移和分化的成员。异常的激酶活性与多种人类疾病有关，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号转导的关键调节剂，因此它们为用小分子激酶抑制剂调节细胞功能提供了一个靶标，并由此成为好的药物靶点。除了治疗激酶介导的疾病过程外，有选择性且有效的激酶活性抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程以及鉴定具有治疗意义的其他细胞靶点。
[0003]
有充分的证据表明b细胞在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗b细胞的基于蛋白的疗法(例如rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病(如类风湿关节炎)(rastetter et al.annu rev med 2004 55:477)。因此，在b细胞活化中起作用的蛋白激酶抑制剂可成为b细胞介导的疾病病理(例如自身抗体产生)的有用治疗剂。
[0004]
经由b细胞受体(bcr)的信号传导控制一系列b细胞反应，包括增殖和分化为成熟的抗体产生细胞。bcr是b细胞活性的关键调控点，异常的信号传导会导致b细胞增殖失控以及致病性的自身抗体形成，从而导致多种自身免疫和/或炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激酶(btk)是一种非bcr相关的激酶，其靠近膜，并且就在bcr的下游。已经证明缺乏btk会阻断bcr信号传导，因此抑制btk可能是阻断b细胞介导的疾病进程的有用治疗方法。而且，据报道，btk在细胞凋亡中起作用(islam和smith immunol.rev.2000 178:49)，因此btk抑制剂可用于治疗某些b细胞淋巴瘤和白血病(feldhahn等.j.exp.med.2005 201:1837)。
[0005]
btk是酪氨酸激酶的tec家族的成员，并且已被证明是早期b细胞发育以及成熟的b细胞活化和存活的关键调节剂(khan等.immunity1995 3:283；ellmeier等.j.exp.med.2000 192:1611)。在人类中btk的突变会导致x连锁无丙种球蛋白血症(xla)(在rosen等.new eng.j.med.1995 333:431和lindvall等.immunol.rev.2005 203:200中有综述)。这些患者免疫功能低下，并表现出b细胞成熟受损，免疫球蛋白和外周b细胞水平降低，非t细胞依赖性免疫反应减弱以及bcr刺激后钙动员减弱。
[0006]
btk缺陷型小鼠模型也为btk在自身免疫和炎性疾病中的作用提供了证据。在系统性红斑狼疮(sle)的临床前小鼠模型中，btk缺陷型小鼠显示出疾病进展的明显改善。另外，
btk缺陷型小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎具有抗性(jansson and holmdahl clin.exp.immunol.1993 94:459)。选择性btk抑制剂已在小鼠关节炎模型中显示出剂量依赖性功效(z.pan等,chem.med chem.2007 2:58-61)。
[0007]
btk还由可能参与疾病进程的、除b细胞以外的细胞表达。btk是骨髓细胞中fc-γ信号传导的关键成分。例如，btk由肥大细胞表达，而缺乏btk的骨髓衍生的肥大细胞显示出由抗原诱导的脱粒受损(iwaki等.j.biol.chem.2005 280:40261)。这表明btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应，例如变态反应和哮喘。来自xla患者的、没有btk活性的单核细胞也表现出刺激后tnfα产生的减少(horwood等.j exp med 197:1603,2003)。因此，tnfα介导的炎症可由小分子btk抑制剂调节。


技术实现要素：

[0008]
现已发现1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮(化合物1)的固体形式及其药学上可接受的组合物可有效用作btk抑制剂。
[0009]
一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式a2。一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式a1。一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式hcl-nf1。一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式hcl-nf2。一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式hcl-nf3。一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式hbr-nf1。一方面，基本上为晶体且无盐形式的化合物1被称为本文中所描述和表征的形式hbr-nf2。在一些方面，化合物1是草酸盐形式草酸-nf1。在一些方面，化合物1是马来酸盐形式马来酸-nf1。在一些方面，化合物1是马来酸盐形式马来酸-nf2。在一些方面，化合物1是富马酸盐形式富马酸-nf1。在一些方面，化合物1是富马酸盐形式富马酸-nf2。在一些方面，化合物1是富马酸盐形式富马酸-nf3。在一些方面，化合物1是富马酸盐形式富马酸-nf4。在一些方面，化合物1是富马酸盐形式富马酸-nf5。在一些方面，化合物1是甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1。
[0010]
与作为药物的功效有关的固体特性可以取决于固体的形式。例如，在原料药中，固体形式的变化可导致性质上的差异，例如熔点，溶出速率，口服吸收，生物利用度，毒理学结果和临床试验结果。
[0011]
以下固体形式的某些优点包括：
[0012]
a1：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp～160℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性。
[0013]
a2：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp～168℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性。
[0014]
盐酸盐形式hcl-nf1：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～200℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：1的盐化学计量；与纯结晶形式a1相比，在生物相关的肠道介质中溶出水平更高(2h)；fassif比a1高约4倍。
[0015]
盐酸盐形式hcl-nf2：结晶形态；高热稳定性(mp/dec～192℃)；1：1的盐化学计量。
[0016]
盐酸盐形式hcl-nf3：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～200
℃)；1：1的盐化学计量。
[0017]
氢溴酸盐形式hbr-nf1：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～230℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：1的盐化学计量；与纯结晶形式a1相比，在生物相关的肠道介质中溶出水平更高(2h)；fassif比a1高约3倍。
[0018]
氢溴酸盐形式hbr-nf2：结晶形态；高热稳定性(mp/dec～173℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：1的盐化学计量。
[0019]
草酸盐形式nf1：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～173℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：0.5的盐化学计量；与纯结晶形式a1相比，在生物相关的肠道介质中溶出水平更高(2h)；fassif比a1高约4倍。
[0020]
马来酸盐形式nf1：具有非常好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～139℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：1的盐化学计量。
[0021]
马来酸盐形式nf2：具有非常好的结晶度的结晶形态；1：1的盐化学计量。
[0022]
富马酸盐形式nf1：结晶形态；高热稳定性(mp/dec～173℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：1的盐化学计量；与纯结晶形式a1相比，在生物相关的肠道介质中溶出水平更高(2h)；fassif比a1高约2倍。
[0023]
富马酸盐形式nf2：具有好的结晶度的结晶形态；热稳定性(相变～90℃；转变为nf-1)；1：1的盐化学计量；
[0024]
富马酸盐形式nf3：具有非常好的结晶度的结晶形态；热稳定性(相变～70℃；转变为nf-1)；1：1的盐化学计量。
[0025]
富马酸盐形式nf4：具有好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～140℃)。
[0026]
富马酸盐形式nf5：结晶形态；高热稳定性(mp/dec～158℃)；1：1的盐化学计量。
[0027]
甲磺酸盐形式nf1：具有好的结晶度的结晶形态；高热稳定性(mp/dec～196℃)；根据欧洲药典(ph.eur)(第5.11节)略有吸湿性；1：1的盐化学计量。
[0028]
化合物1的固体形式，及其药学上可接受的组合物可用于治疗与btk相关的各种疾病，障碍或病症。这样的疾病，障碍或病症包括本文中描述的那些。
附图说明
[0029]
图1：形式a1的粉末x射线衍射图。
[0030]
图2：大约沿a轴观察到的游离碱形式a1的单晶结构。
[0031]
图3：游离碱形式a1的dsc扫描(5k/min)。
[0032]
图4：游离碱形式a1的tga扫描(5k/min)。
[0033]
图5：游离碱形式a1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0034]
图6：游离碱形式a2的粉末x射线衍射图。
[0035]
图7：大约沿a轴观察到的游离碱形式a2的单晶结构。
[0036]
图8：游离碱形式a2的dsc扫描(5k/min)。
[0037]
图9：游离碱形式a2的tga扫描(5k/min)。
[0038]
图10：游离碱形式a2的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0039]
图11：盐酸盐形式hcl-nf1的粉末x射线衍射图。
[0040]
图12：盐酸盐形式hcl-nf1的dsc扫描(5k/min)。
[0041]
图13：盐酸盐形式hcl-nf1的tga扫描(5k/min)。
[0042]
图14：盐酸盐形式hlc-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0043]
图15：盐酸盐形式hcl-nf2的粉末x射线衍射图。
[0044]
图16：盐酸盐形式hcl-nf2的dsc扫描(5k/min)。
[0045]
图17：盐酸盐形式hcl-nf2的tga扫描(5k/min)。
[0046]
图18：盐酸盐形式hcl-nf3的粉末x射线衍射图。
[0047]
图19：盐酸盐形式hcl-nf3的dsc扫描(5k/min)。
[0048]
图20：盐酸盐形式hcl-nf3的tga扫描(5k/min)。
[0049]
图21：氢溴酸盐形式hbr-nf1的粉末x射线衍射图。
[0050]
图22：氢溴酸盐形式hbr-nf1的dsc扫描(5k/min)。
[0051]
图23：氢溴酸盐形式hbr-nf1的tga扫描(5k/min)。
[0052]
图24：氢溴酸盐形式hbr-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0053]
图25：氢溴酸盐形式hbr-nf2的粉末x射线衍射图。
[0054]
图26：氢溴酸盐形式hbr-nf2的dsc扫描(5k/min)。
[0055]
图27：氢溴酸盐形式hbr-nf2的tga扫描(5k/min)。
[0056]
图28：氢溴酸盐形式hbr-nf2的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0057]
图29：草酸盐形式草酸-nf1的粉末x射线衍射图。
[0058]
图30：草酸盐形式草酸-nf1的dsc扫描(5k/min)。
[0059]
图31：草酸盐形式草酸-nf1的tga扫描(5k/min)。
[0060]
图32：草酸盐形式草酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0061]
图33：马来酸盐形式马来酸-nf1的粉末x射线衍射图。
[0062]
图34：马来酸盐形式马来酸-nf1的dsc扫描(5k/min)。
[0063]
图35：马来酸盐形式马来酸-nf1的tga扫描(5k/min)。
[0064]
图36：马来酸盐形式马来酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0065]
图37：马来酸盐形式马来酸-nf2的粉末x射线衍射图。
[0066]
图38：富马酸盐形式富马酸-nf1的粉末x射线衍射图。
[0067]
图39：富马酸盐形式富马酸-nf1的dsc扫描(5k/min)。
[0068]
图40：富马酸盐形式富马酸-nf1的tga扫描(5k/min)。
[0069]
图41：富马酸盐形式富马酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
[0070]
图42：富马酸盐形式富马酸-nf2的粉末x射线衍射图。
[0071]
图43：富马酸盐形式富马酸-nf2的dsc扫描(5k/min)。
[0072]
图44：富马酸盐形式富马酸-nf2的tga扫描(5k/min)。
[0073]
图45：富马酸盐形式富马酸-nf3的粉末x射线衍射图。
[0074]
图46：富马酸盐形式富马酸-nf3的dsc扫描(5k/min)。
[0075]
图47：富马酸盐形式富马酸-nf3的tga扫描(5k/min)。
[0076]
图48：富马酸盐形式富马酸-nf4的粉末x射线衍射图。
[0077]
图49：富马酸盐形式富马酸-nf4的dsc扫描(5k/min)。
[0078]
图50：富马酸盐形式富马酸-nf4的tga扫描(5k/min)。
[0079]
图51：富马酸盐形式富马酸-nf5的粉末x射线衍射图。
[0080]
图52：富马酸盐形式富马酸-nf5的dsc扫描(5k/min)。
[0081]
图53：富马酸盐形式富马酸-nf5的tga扫描(5k/min)。
[0082]
图54：甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的粉末x射线衍射图。
[0083]
图55：甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的dsc扫描(5k/min)。
[0084]
图56：甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的tga扫描(5k/min)。
[0085]
图57：甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。
具体实施方式
[0086]
1.本发明化合物的一般描述
[0087]
在某些方面，本发明提供了btk的抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括本文描述的式的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
[0088]
2.化合物和定义
[0089]
如本文所用，术语“无定形”是指由分子无序排列构成并且不具有可区分的晶格的固体形式。
[0090]
如本文所用，“晶体”是指化合物或组合物，其中结构单元以固定的几何图案或晶格排列，使得结晶固体具有严格的长程有序。构成晶体结构的结构单元可以是原子，分子或离子。结晶固体表现出确定的熔点。
[0091]
如本文所用，术语“化学上稳定的”是指化合物1的固体形式在指定条件下(例如40℃/75％相对湿度)处理一段时间(例如1天，2天，3天，1周，2周或更长时间)时不分解成一种或多种不同的化合物。在一些实施方案中，少于25％的化合物1的固体形式分解，在一些实施方案中，少于约20％，少于约15％，少于约10％，少于约5％，少于约3％，少于约1％，少于约0.5％的该形式的化合物1在指定条件下分解。在一些实施方案中，没有可检测量的化合物1的固体形式分解。
[0092]
如本文所用，术语“物理上稳定的”是指化合物1的固体形式在指定条件下(例如40℃/75％相对湿度)处理一段时间(例如1天，2天，3天，1周，2周或更长时间)时不变成化合物1的一种或多种不同物理形式(例如，通过xrpd，dsc等测量的不同的固体形式)。在一些实施方案中，少于25％的化合物1的固体形式在指定条件下分解成一种或多种不同的物理形式。在一些实施方案中，少于约20％，少于约15％，少于约10％，少于约5％，少于约3％，少于约1％，少于约0.5％的固体形式的化合物1在指定条件下分解成一种或多种不同的物理形式。在一些实施方案中，没有可检测量的化合物1的固体形式分解成化合物1的一种或多种不同的物理形式。
[0093]
如本文所用，短语“基本上无定形的化合物1”与短语“无定形化合物1”，“基本上不含结晶化合物1的无定形化合物1”和“基本上无定形的1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮”互换使用。在一些实施方案中，基本上无定形的化合物1具有少于约30％的结晶化合物1，例如，少于约30％的结晶化合物1，例如，少于约25％的结晶化合物1，少于约20％的结晶化合物1。小于约15％的结晶化合物1，小于约10％的结晶化合物1，小于约5％的结晶化合物1，小于约2％的结晶化合物1。
[0094]
如本文所用，短语“基本上结晶的化合物1”与短语“化合物1”和“基本上不含无定形化合物1的结晶化合物1”可互换使用。在一些实施方案中，基本上结晶的化合物1具有小
于约30％的无定形化合物1或其他固体形式，例如，小于约30％的无定形化合物1或其他固体形式，例如小于约25％的无定形化合物1或其他固体形式，少于约20％的无定形化合物1或其他固体形式，少于约15％的无定形化合物1或其他固体形式，少于约10％的无定形化合物1或其他固体形式，少于约5％的无定形化合物1或其他固体形式，少于约2％的无定形化合物1或其他固体形式。在一些实施方案中，基本上结晶的化合物1具有小于约1％的无定形化合物1或其他固体形式。
[0095]
当提及化合物1的指定固体形式(例如本文所述的无定形或结晶形式)时，术语“基本上不含”(如在短语“基本上不含形式x”中)意指存在少于20％(重量)的一种或多种指定形式或一种或多种共形式(co-form)(例如化合物1的结晶或无定形形式)，更优选地，存在少于10％(重量)的一种或多种指定形式，更优选存在少于5％(重量)的一种或多种指定形式，最优选存在少于1％(重量)的一种或多种指定形式。
[0096]
当提及化合物1的指定固体形式(例如本文所述的无定形或结晶固体形式)时，术语“基本上纯的”是指指定固体形式包含小于20％(重量)的残留组分，例如化合物1的其他一种或多种多晶形(polymorphic)或类质同晶(isomorphic)形式或共形式(co-form)。优选地，化合物1的基本上纯的固体形式包含小于10％(重量)的化合物1的其他多晶形或类质同晶形式，更优选地，小于5％(重量)的化合物1的其他多晶形或类质同晶形式，最优选地，小于1％(重量)的化合物1的其他多晶形或类质同晶形式，
[0097]
如本文所用，“分散体”是指一种分散体系，其中一种物质，即分散相，以离散单元的形式分布在第二种物质(连续相或媒介物)中。分散相的尺寸可以有很大的变化(例如，纳米尺寸至多微米尺寸的胶体颗粒)。通常，分散相可以是固体，液体或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相均为固体。在药物应用中，固体分散体可包括在无定形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)，或者包括在无定形聚合物(连续相)中的无定形药物(分散相)。在一些实施方案中，无定形固体分散体包括构成分散相的聚合物，并且药物构成连续相。在一些实施方案中，分散体包括无定形化合物1或基本上无定形的化合物1。
[0098]
术语“固体无定形分散体”通常是指两种或多种组分的固体分散体，通常是药物和聚合物，但可能包含其他组分，例如表面活性剂或其他药物赋形剂，其中化合物1是无定形的或基本上无定形的(例如，基本上不含结晶化合物1)，并且无定形药物的物理稳定性和/或溶出和/或溶解度通过其他组分增强。
[0099]
如本文所用，在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”是指本领域普通技术人员所认可的、提供的药理作用等同于由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用的剂量、量或重量百分比。具体地，术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的30％，25％，20％，15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，0.1％或0.05％之内。
[0100]
缩写“xrpd”代表x射线粉末衍射。术语xrpd与pxrd可互换使用。
[0101]
缩写“dsc”代表差示扫描量热法。
[0102]
缩写“tga”代表热重分析。
[0103]
本发明的化合物包括以上概括描述的那些，并且通过本文公开的类别，亚类和具
体物质进一步说明。除非另有说明，否则如本文所用的以下定义是适用的。为了本发明的目的，根据元素周期表(cas版本，handbook of chemistry and physics，第75版标识化学元素。另外，有机化学的一般原理记载于“organic chemistry”,thomas sorrell,university science books,sausalito:1999和“march’s advanced organic chemistry”,5
th ed.,ed.:smith,m.b.and march,j.,john wiley&sons,new york:2001中，它们的全部内容通过引用并入本文中。
[0104]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性，刺激性，过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸酯，双羟萘酸盐(pamoate)，果胶酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。
[0105]
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐，碱土金属盐，铵盐和n
+
(c1–4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐等。其他药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵，季铵和使用抗衡离子例如卤离子，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
[0106]
除非另有说明，否则本文所描述的结构还意在包括该结构的所有异构形式(例如，对映异构，非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的r和s构型，z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体，非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。
[0107]
如本文所用，术语“调节剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶标的化合物。在某些实施方案中，调节剂的ic
50
和/或结合常数小于约50μm，小于约1μm，小于约500nm，小于约100nm，或小于约10nm。
[0108]
如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指包含本发明的化合物或其组合物以及btk的样品与包含btk而不包含所述化合物或其组合物的等价样品之间btk活性的可测量的变化。
[0109]
3.示例化合物的描述
[0110]
根据一个方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式，
[0111][0112]
在某些方面，本发明提供化合物1的固体形式a2，化合物1的固体形式a1，化合物1的hcl盐hcl-nf1，化合物1的hcl盐hcl-nf2，化合物1的hcl盐hcl-nf3，化合物1的hbr盐hbr-nf1，化合物1的hbr盐hbr-nf2，化合物1的草酸盐形式草酸-nf1，化合物1的马来酸盐形式马来酸-nf1，化合物1的马来酸盐形式马来酸-nf2，化合物1的富马酸盐形式富马酸-nf1，化合物1的富马酸盐形式富马酸盐-nf2，化合物1的富马酸盐形式富马酸-nf3，化合物1的富马酸盐形式富马酸-nf4，化合物1的富马酸盐形式富马酸-nf5，或化合物1的甲磺酸盐形成甲磺酸盐-nf1。
[0113]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为结晶形式a1的化合物1。
[0114]
在某些实施方案中，形式a1的特征在于在17.4度和20.0度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a1的特征在于在17.1、17.4、18.8、20.0和21.1度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a1的特征在于在17.1、17.4、18.8、20.0和21.1度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a1的特征在于在17.1、17.4、18.8、20.0和21.1度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a1的特征在于在17.1，17.4，18.8，20.0和21.1度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在17.1，17.4，18.8，20.0和21.1度处的2θ峰。
[0115]
在某些实施方案中，形式a1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0116][0117]
[0118]
在另一个实施方案中，形式a1的特征在于与图1的衍射图基本相似的衍射图。
[0119]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式a1的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0120]
在某些实施方案中，形式a1的特征在于具有晶格参数如下的单斜晶空间群p21/n的晶型(298k下)：的晶型(298k下)：β＝97.950(3)
°
(且α＝γ＝90
°
)。在合理的范围内，上述参数为β＝98.0
±
0.1
°
(且α＝γ＝90
°
)。从单晶结构可以清楚地看出，形式a1代表无水形式。单晶x射线结构数据也可以由游离碱形式a1获得(安捷伦的supernova衍射仪，配备ccd检测器，在298k下使用cukα辐射)。
[0121]
在某些实施方案中，形式a1是无水形式。
[0122]
形式a1的其他物理性质包括以下：形式a1的热行为显示出在大约160℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失较低，为约0.2％m/m。下面示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc1上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取形式a1的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取形式a1的tga扫描。形式a1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度范围(rh)0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤2％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)形式a1可归类为轻微吸湿的。图中提供了形式a1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。经测定，在37℃下，形式a1在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中的热力学溶解度(24小时)约为17μg/ml，在usp磷酸盐缓冲液[ph 7.4]中约为1μg/ml(参见实施例6)。经测定，在37℃下，形式a1在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中2小时候后的溶出水平约为17μg/ml(参见实施例7)。总的来说，游离碱形式a1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)，良好的大规模可制造性。
[0123]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为结晶形式a2的化合物1。
[0124]
在某些实施方案中，形式a2的特征在于在17.0，18.7和21.7度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在17.0，18.7和21.7度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在17.0，18.7和21.7度处的2θ峰。
[0125]
在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的七个或更多个2θ峰。在某些实
施方案中，形式a2的特征在于在7.5，10.8，17.0，17.5，18.7，20.5，21.7，22.3，23.6和24.0度处的2θ峰。
[0126]
在某些实施方案中，形式a2的特征在于在以下处的2θ峰：
[0127]
[0128][0129]
在另一个实施方案中，形式a2的特征在于与图6的衍射图基本相似的衍射图。
[0130]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式a2的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0131]
在某些实施方案中，形式a2以以下形式结晶：晶格参数如下的三斜晶空间群p-1(200k下)：(200k下)：α＝70.960(12)
°
，β＝68.852(11)
°
，γ＝71.900(11)
°
。在合理的范围内，上述参数为并且α＝71.0
±
0.1
°
，β＝68.9
±
0.1
°
，γ＝71.9
±
0.1
°
。从单晶结构可以清楚地看出，形式a2代表无水形式。
[0132]
在某些实施方案中，形式a2是无水形式。在某些实施方案中，游离碱形式a2是结晶无水形式。
[0133]
形式a2的其他物理性质包括以下：形式a2的热行为显示出在大约168℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失较低，为约0.2％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取形式a2的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取形式a2的tga扫描。形式a2的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤2％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)形式a2可归类为轻微吸湿的。下面显示了形式a2的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。经测定，在37℃下，形式a2在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中的热力学溶解度(24小时)约为10μg/ml，在usp磷酸盐缓冲液[ph 7.4]中为约2μg/ml(参见实施例6)。经测定，在37℃下，形式a2在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中2小时候后的溶出水平约为8μg/ml(参见实施例7)。总的来说，游离碱形式a2表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)，良好的大规模可制造性。
[0134]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为盐酸盐形式hcl-nf1的化合物1。
[0135]
在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在15.7，19.1，20.3和20.8度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在15.7，19.1，20.3和20.8度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在15.7，19.1，20.3和20.8度处的2θ峰。
[0136]
在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，20.3，20.8和21.9度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，20.3，20.8和21.9度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，20.3，20.8和21.9度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，20.3，20.8和21.9度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，
20.3，20.8和21.9度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，20.3，20.8和21.9度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在10.3，13.7，15.7，19.1，20.3，20.8和21.9度处的2θ峰。
[0137]
在某些实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0138]
[0139][0140]
在另一个实施方案中，形式hcl-nf1的特征在于与图11的衍射图基本相似的衍射图。
[0141]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得形式hcl-nf1粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0142]
在另一个实施方案中，形式hcl-nf1表征为结晶无水形式。
[0143]
形式hcl-nf1的其他物理性质包括以下：盐酸盐形式hcl-nf1的热行为显示出在大
约200℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失较低，为约0.7％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取盐酸盐形式hcl-nf1的dsc扫描。在mettler-toledo tga851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取盐酸盐形式hcl-nf1的tga扫描。盐酸盐形式hcl-nf1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)盐酸盐形式hcl-nf1可归类为轻微吸湿的。图中显示了盐酸盐形式hcl-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。经测定，在37℃下，盐酸盐形式hcl-nf1在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中2小时候后的溶出水平约为46μg/ml(参见实施例7)。总的来说，盐酸盐形式hcl-nf1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0144]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为盐酸盐形式hcl-nf2的化合物1。
[0145]
在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在7.8，13.0和15.6度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在7.8，13.0和15.6度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在7.8，13.0和15.6度处的2θ峰。
[0146]
在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在6.5，7.8，9.1，13.0和22.0度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在6.5，7.8，9.1，13.0和22.0度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在6.5，7.8，9.1，13.0和22.0度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在6.5，7.8，9.1，13.0和22.0度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在6.5，7.8，9.1，13.0和22.0度处的2θ峰。
[0147]
在某些实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于在以下处的2θ峰：
[0148]
no.
°
2θ(cu-kα1辐射)
±
0.2
°
16.527.838.249.1510.0613.0715.6816.4917.31017.61118.21221.21322.01423.01526.21631.7
[0149]
在另一个实施方案中，形式hcl-nf2的特征在于与图15的衍射图基本相似的衍射图。
[0150]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得形式hcl-nf2粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0151]
在另一个实施方案中，形式hcl-nf2表征为结晶无水形式。
[0152]
形式hcl-nf2的其他物理性质包括以下：盐酸盐形式hcl-nf2的热行为显示出在大约192℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失较低，为约0.6％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取盐酸盐形式hcl-nf2的dsc扫描。在mettler-toledo tga/dsc1上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取盐酸盐形式hcl-nf2的tga扫描。总的来说，盐酸盐形式hcl-nf2表现出良好的固态性能(结晶度，高热稳定性)。
[0153]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为盐酸盐形式hcl-nf3的化合物1。
[0154]
在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在14.8，16.8，20.1和20.4度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在14.8，16.8，20.1和20.4度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在14.8，16.8，20.1和20.4度处的2θ峰。
[0155]
在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在9.7，13.5，14.8，16.8，20.1，20.4和23.0度处的2θ峰。
[0156]
在某些实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于在以下处的2θ峰：
[0157]
no.
°
2θ(cu-kα1辐射)
±
0.2
°
19.7210.9313.5413.9514.8616.8718.3819.4919.71020.1
1120.41222.213231424.11527.51627.9
[0158]
在另一个实施方案中，形式hcl-nf3的特征在于与图18的衍射图基本相似的衍射图。
[0159]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得形式hcl-nf3粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0160]
在另一个实施方案中，形式hcl-nf3表征为结晶溶剂化物形式。
[0161]
形式hcl-nf3的其他物理性质包括以下：盐酸盐形式hcl-nf3的热行为显示出在大约200℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失为约7％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取盐酸盐形式hcl-nf3的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取盐酸盐形式hcl-nf3的tga扫描。总的来说，盐酸盐形式hcl-nf3表现出良好的固态性能(良好的结晶度，高热稳定性)。
[0162]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为氢溴酸盐形式hbr-nf1的化合物1。
[0163]
在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，19.1，20.4，20.8和21.9度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，19.1，20.4，20.8和21.9度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，19.1，20.4，20.8和21.9度处的2θ峰。
[0164]
在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处有七个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在6.9，13.6，15.5，16.5，19.1，20.4，20.8，21.9和23.5度处的2θ峰。
[0165]
在某些实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0166][0167]
[0168]
在另一个实施方案中，形式hbr-nf1的特征在于与图21的衍射图基本相似的衍射图。
[0169]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得形式hbr-nf1粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0170]
在另一个实施方案中，形式hbr-nf1被表征为结晶无水形式。
[0171]
形式hbr-nf1的其他物理性质包括以下：氢溴酸盐形式hbr-nf1的热行为显示出在大约203℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失较低，为约0.8％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取氢溴酸盐形式hbr-nf1的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取氢溴酸盐形式hbr-nf1的tga扫描。氢溴酸盐形式hbr-nf1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)氢溴酸盐形式hbr-nf1可归类为轻微吸湿的。图中显示了氢溴酸盐形式hbr-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。经测定，在37℃下，氢溴酸盐形式hbr-nf1在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中2小时候后的溶出水平约为35μg/ml(参见实施例7)。总的来说，氢溴酸盐形式hbr-nf1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0172]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为氢溴酸盐形式hbr-nf2的化合物1。
[0173]
在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，13.2和20.0度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，13.2和20.0度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，13.2和20.0度处的2θ峰。
[0174]
在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，7.5，13.2，20.0和20.6度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，7.5，13.2，20.0和20.6度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，7.5，13.2，20.0和20.6度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，7.5，13.2，20.0和20.6度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在4.9，7.5，13.2，20.0和20.6度处的2θ峰。
[0175]
在某些实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于在以下处的2θ峰：
[0176]
no.
°
2θ(cu-kα1辐射)
±
0.2
°
14.927.5313.2419.6520.0620.6
[0177]
在另一个实施方案中，形式hbr-nf2的特征在于与图25的衍射图基本相似的衍射图。
[0178]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式hbr-nf2的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0179]
在另一个实施方案中，形式hbr-nf2被表征为结晶无水形式。
[0180]
形式hbr-nf2的其他物理性质包括以下：氢溴酸盐形式hbr-nf2的热行为显示出在大约173℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失为约1.3％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取氢溴酸盐形式hbr-nf2的dsc扫描。在mettler-toledo tga/dsc 1上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取氢溴酸盐形式hbr-nf2的tga扫描。氢溴酸盐形式hbr-nf2的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的升高的吸水率，为≥5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)氢溴酸盐形式hbr-nf2可归类为轻微吸湿的。图中显示了氢溴酸盐形式hbr-nf2的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。总的来说，氢溴酸盐形式hbr-nf2表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0181]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为草酸盐形式草酸-nf1的化合物1。
[0182]
在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在16.2，17.7，18.6，21.1和21.3度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在16.2，17.7，18.6，21.1和21.3度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在16.2，17.7，18.6，21.1和21.3度处的2θ峰。
[0183]
在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的七个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在8.2，10.4，13.0，16.2，17.7，18.6，21.1，21.3和23.2度处的2θ峰。
[0184]
在某些实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0185][0186]
[0187]
在另一个实施方案中，形式草酸-nf1的特征在于与图29的衍射图基本相似的衍射图。
[0188]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式草酸-nf1的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0189]
在另一个实施方案中，形式草酸-nf1被表征为结晶无水形式。
[0190]
形式草酸-nf1的其他物理性质包括以下：草酸盐形式草酸-nf1的热行为显示出在大约173℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失为约1.2％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取草酸盐形式草酸-nf1的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取草酸盐形式草酸-nf1的tga扫描。草酸盐形式草酸-nf1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)草酸盐形式草酸-nf1可归类为轻微吸湿的。图中显示了草酸盐形式草酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。经测定，在37℃下，草酸盐形式草酸-nf1在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中2小时候后的溶出水平约为53μg/ml(参见实施例7)。总的来说，草酸盐形式草酸-nf1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0191]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为马来酸盐形式马来酸-nf1的化合物1。
[0192]
在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在18.1，19.1，20.8和24.8度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在18.1，19.1，20.8和24.8度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在18.1，19.1，20.8和24.8度处的2θ峰。
[0193]
在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的七个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在6.5，10.3，11.5，12.8，18.1，18.7，19.1，20.8和24.8度处的2θ峰。
[0194]
在某些实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0195][0196]
[0197]
在另一个实施方案中，形式马来酸-nf1的特征在于与图33的衍射图基本相似的衍射图。
[0198]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式马来酸-nf1粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0199]
在另一个实施方案中，形式马来酸-nf1被表征为结晶无水形式。
[0200]
形式马来酸-nf1的其他物理性质包括以下：马来酸盐形式马来酸-nf1的热行为显示出在大约139℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失小，为约0.7％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取马来酸盐形式马来酸-nf1的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取马来酸盐形式马来酸-nf1的tga扫描。马来酸盐形式马来酸-nf1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)马来酸盐形式马来酸-nf1可归类为轻微吸湿的。图中显示了马来酸盐形式马来酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。总的来说，马来酸盐形式马来酸-nf1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0201]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为马来酸盐形式马来酸-nf2的化合物1。
[0202]
在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在10.8，17.1，19.2和20.7度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在10.8，17.1，19.2和20.7度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在10.8，17.1，19.2和20.7度处的2θ峰。
[0203]
在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的六个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的七个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在8.5，10.8，17.1，18.1，18.5，19.2，20.7，21.7和23.2度处的2θ峰。
[0204]
在某些实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于在以下处的2θ峰：
[0205][0206]
[0207]
在另一个实施方案中，形式马来酸-nf2的特征在于与图37的衍射图基本相似的衍射图。
[0208]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式马来酸-nf2粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0209]
在另一个实施方案中，形式马来酸-nf2被表征为结晶形式。
[0210]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为富马酸盐形式富马酸-nf1的化合物1。
[0211]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，17.0，18.4和22.1度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，17.0，18.4和22.1度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，17.0，18.4和22.1度处的2θ峰。
[0212]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，16.7，17.0，18.4，18.7，20.9和22.1度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，16.7，17.0，18.4，18.7，20.9和22.1度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，16.7，17.0，18.4，18.7，20.9和22.1度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，16.7，17.0，18.4，18.7，20.9和22.1度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，16.7，17.0，18.4，18.7，20.9和22.1度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在9.0，16.7，17.0，18.4，18.7，20.9和22.1度处的2θ峰。
[0213]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0214][0215]
[0216]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf1的特征在于与图38的衍射图基本相似的衍射图。
[0217]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式富马酸-nf1粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0218]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf1被表征为结晶无水形式。
[0219]
形式富马酸-nf1的其他物理性质包括以下：富马酸盐形式富马酸-nf1的热行为显示出在大约173℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失小，为约0.3％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf1的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf1的tga扫描。富马酸盐形式富马酸-nf1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的升高的吸水率，为≥5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)富马酸盐形式富马酸-nf1可归类为轻微吸湿的。图中显示了富马酸盐形式富马酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。经测定，在37℃下，富马酸盐形式富马酸-nf1在禁食状态模拟肠液[fassif，ph 6.5]中2小时候后的溶出水平约为27μg/ml(参见实施例7)。总的来说，富马酸盐形式富马酸-nf1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0220]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为富马酸盐形式富马酸-nf2的化合物1。
[0221]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在18.4，19.2和20.3度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在18.4，19.2和20.3度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在18.4，19.2和20.3度处的2θ峰。
[0222]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在9.6，10.6，13.9，14.9，18.4，19.2和20.3度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在9.6，10.6，13.9，14.9，18.4，19.2和20.3度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在9.6，10.6，13.9，14.9，18.4，19.2和20.3度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在9.6，10.6，13.9，14.9，18.4，19.2和20.3度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在9.6，10.6，13.9，14.9，18.4，19.2和20.3度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在9.6，10.6，13.9，14.9，18.4，19.2和20.3度处的2θ峰。
[0223]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于在以下处的2θ峰：
[0224][0225][0226]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf2的特征在于与图42的衍射图基本相似的衍射图。
[0227]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式富马酸-nf2的
粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0228]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf2被描述为结晶溶剂化物形式。
[0229]
形式富马酸-nf2的其他物理性质包括以下：富马酸盐形式富马酸-nf2的热行为显示在约90℃下相变为富马酸盐形式富马酸-nf1，以及在大约172℃处开始的富马酸盐形式富马酸-nf1的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失为约6％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf2的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf2的tga扫描。总的来说，富马酸盐形式富马酸-nf2表现出良好的固态性能(良好的结晶度，热稳定性)。
[0230]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为富马酸盐形式富马酸-nf3的化合物1。
[0231]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4和21.1度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4和21.1度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4和21.1度处的2θ峰。
[0232]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4，21.1，21.4和25.7度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4，21.1，21.4和25.7度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4，21.1，21.4和25.7度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4，21.1，21.4和25.7度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4，21.1，21.4和25.7度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在6.9，10.3，17.4，21.1，21.4和25.7度处的2θ峰。
[0233]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于在以下处的2θ峰：
[0234]
[0235][0236]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf3的特征在于与图45的衍射图基本相似的衍射图。
[0237]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式富马酸-nf3的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0238]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf3被表征为结晶溶剂化物形式。
[0239]
形式富马酸-nf3的其他物理性质包括以下：富马酸盐形式富马酸-nf3的热行为显示在约70℃下相变为富马酸盐形式富马酸-nf1，以及在大约170℃处开始的富马酸盐形式富马酸-nf1的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失为约14％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf3的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升
温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf3的tga扫描。总的来说，富马酸盐形式富马酸-nf3表现出良好的固态性能(良好的结晶度，热稳定性)。
[0240]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为富马酸盐形式富马酸-nf4的化合物1。
[0241]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，15.8，18.4和19.4度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，15.8，18.4和19.4度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，15.8，18.4和19.4度处的2θ峰。
[0242]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，8.9，11.7，12.9，15.8，18.4，19.4和21.8度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，8.9，11.7，12.9，15.8，18.4，19.4和21.8度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，8.9，11.7，12.9，15.8，18.4，19.4和21.8度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，8.9，11.7，12.9，15.8，18.4，19.4和21.8度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，8.9，11.7，12.9，15.8，18.4，19.4和21.8度处的五个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在7.9，8.9，11.7，12.9，15.8，18.4，19.4和21.8度处的2θ峰。
[0243]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于在以下处的2θ峰：
[0244]
no.
°
2θ(cu-kα1辐射)
±
0.2
°
17.928.9311.7412.9514.8615.8716.9817.9918.41019.41120.41220.91321.81422.21522.71623.41726.218281928.8
[0245]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf4的特征在于与图48的衍射图基本相似的衍射图。
[0246]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式富马酸-nf4的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0247]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf4被描述为结晶溶剂化物形式。
[0248]
形式富马酸-nf4的其他物理性质包括以下：富马酸盐形式富马酸-nf4的热行为显示在大约140℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失小，为约3％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf4的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf4的tga扫描。总的来说，富马酸盐形式富马酸-nf4表现出良好的固态性能(良好的结晶度，高热稳定性)。
[0249]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为富马酸盐形式富马酸-nf5的化合物1。
[0250]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf5的特征在于在16.0，19.8，22.2和23.4度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf5的特征在于在16.0，19.8，22.2和23.4度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式富马酸-nf5的特征在于在16.0，19.8，22.2和23.4度处的2θ峰。
[0251]
在某些实施方案中，形式富马酸-nf5的特征在于在以下处的2θ峰：
[0252][0253][0254]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf5的特征在于与图51的衍射图基本相似的衍射图。
[0255]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式富马酸-nf5的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，
stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0256]
在另一个实施方案中，形式富马酸-nf5表征为结晶形式。
[0257]
形式富马酸-nf5的其他物理性质包括以下：富马酸盐形式富马酸-nf5的热行为显示在大约158℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失小，为约3％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf5的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取富马酸盐形式富马酸-nf5的tga扫描。总的来说，富马酸盐形式富马酸-nf5表现出良好的固态性能(结晶度，高热稳定性)。
[0258]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的化合物1。
[0259]
在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在18.7，19.5和21.1度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在18.7，19.5和21.1度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在18.7，19.5和21.1度处的2θ峰。
[0260]
在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在11.2，12.4，13.1，18.7，19.5和21.1度处的一个或多个2θ峰。在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在11.2，12.4，13.1，18.7，19.5和21.1度处的两个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在11.2，12.4，13.1，18.7，19.5和21.1度处的三个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在11.2，12.4，13.1，18.7，19.5和21.1度处的四个或更多个2θ峰。在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在11.2，12.4，13.1，18.7，19.5和21.1度处的2θ峰。
[0261]
在某些实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于在以下处的2θ峰：
[0262][0263]
[0264]
在另一个实施方案中，形式甲磺酸-nf1的特征在于与图54的衍射图基本相似的衍射图。
[0265]
通过如欧洲药典第6版第2.9.33章所述的标准技术获得游离碱形式甲磺酸-nf1的粉末x射线衍射图，其特征在于以下x射线粉末衍射图样(单色cu-kα1辐射，stoe stadip 611 kl透射衍射仪)。
[0266]
在另一个实施方案中，形式甲磺酸-nf1被表征为结晶无水形式。
[0267]
形式甲磺酸-nf1的其他物理性质包括以下：甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的热行为显示出在大约196℃处开始的熔化峰。热重分析表明到该温度时，重量损失小，为约0.6％m/m。图中示出了dsc和tga曲线。在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的dsc扫描。在mettler-toledo tga 851上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体，获取甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的tga扫描。甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的水蒸气吸附行为表明，在相对湿度(rh)范围0-80％rh内的小的吸水率，为≤1％m/m，在相对湿度(rh)范围90-98％rh内的略有升高的吸水率，为≤5％m/m。根据欧洲药典标准(第5.11节)甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1可归类为轻微吸湿的。图中显示了甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)。水蒸汽吸附等温线是在sms的dvs-intrinsic system上获得的。总的来说，甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1表现出良好的固态性能(良好的结晶度，微吸湿性，高热稳定性)。
[0268]
在一个实施方案中，本发明提供了表征为结晶形式a1和a2的混合物的化合物1。
[0269]
固态制备路线的发展主要基于溶剂结晶方法，以实现大规模的可扩展性并提供具有良好的可制造性的粉末。
[0270]
从监管和质量的角度来看，多种形态形式的混合物是不利的，因为难以控制批次间混合物的相组成。相组成的可变性需要广泛的表征以评估对关键质量属性(例如口服吸收行为，稳定性行为)的影响，并且如果不同形式以及其混合物的参数(例如，颗粒习性)是不同的，那么相组成的可变性也可能危害强的dp可制造性。
[0271]
令人惊讶地，本发明提供了化合物1的热力学稳定的纯相结晶形式a2的制备路径，其提供具有良好的大规模可制造性的粉末。
[0272]
另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含上述形式和盐中的任一种，以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，药物组合物还包含另外的治疗剂。
[0273]
另一方面，本发明的特征在于制备形式a1或a2的方法，所述方法包括将化合物1溶解在有机溶剂，水或它们的混合物中。在某些实施方案中，溶剂是乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，1,4-二噁烷，二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，甲苯或吡啶或它们的混合物。在某些实施方案中，溶剂是乙醇，1-丙醇，1-丁醇，异丁醇，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，1,4-二噁烷，二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，n,n-二甲基甲酰胺，甲苯，邻二甲苯，对二甲苯或吡啶或它们的混合物。
[0274]
在某些实施方案中，溶剂是乙醇，2-丙醇，丙酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙腈或甲苯，或它们的混合物。
[0275]
在某些实施方案中，化合物1在约20℃至75℃下溶解在有机溶剂中。在某些实施方案中，化合物1在约25℃下溶解在有机溶剂中。在某些实施方案中，化合物1在约50℃下溶解
在有机溶剂中。
[0276]
在某些实施方案中，本发明的特征在于制备形式a2的方法，所述方法包括将化合物1或化合物1的形式a1溶解在醇，水或它们的混合物中。
[0277]
在某些实施方案中，所述方法包括醇和水的混合物。在某些实施方案中，所述醇是甲醇，乙醇或2-丙醇。
[0278]
在某些实施方案中，根据以下实施例中提供的方案合成了本发明的化合物和固体形式。
[0279]
4.用途，制剂和用法
[0280]
药学上可接受的组合物
[0281]
根据另一个实施方案，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的化合物1或其药学上可接受的衍生物的固体形式以及药学上可接受的载体，佐剂或媒介物。在本发明的组合物中，化合物1的固体形式的量使得可有效的可测量地抑制生物样品或患者中的btk或其突变体。在某些实施方案中，在本发明的组合物中，化合物1的固体形式的量使得可有效的可测量地抑制生物样品或患者中的btk或其突变体。在某些实施方案中，配制本发明的组合物以施用于需要这种组合物的患者。
[0282]
如本文所用，术语“患者”或“个体”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
[0283]
术语“药学上可接受的载体，佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的固体形式的药理活性的无毒载体，佐剂或媒介物。用于本发明组合物中的药学上可接受的载体，佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
[0284]“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何无毒的盐，酯，酯的盐或其他衍生物，它们在施用于接受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余产物。
[0285]
本发明的组合物经口服，肠胃外，通过吸入喷雾，经局部，经直肠，经鼻，经颊，经阴道或经植入的储库施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病变内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口服，腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。使用的可接受的媒介物和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。
[0286]
为此，可使用的任何温和的不挥发性油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的类似分散剂。为了配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温，span和通
常用于制造药学上可接受的固体，液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂。
[0287]
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服施用。示例性的口服剂型是胶囊剂，片剂，水性混悬剂或溶液剂。对于口服片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性混悬剂需要口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要，还任选地添加某些甜味剂，调味剂或着色剂。
[0288]
可替代地，本发明的药学上可接受的组合物以用于直肠给药的栓剂形式施用。它们可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这类材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
[0289]
本发明的药学上可接受的组合物也局部施用，尤其是当治疗的目标包括局部施用容易达到的区域或器官时，包括眼，皮肤或下肠道疾病。针对这些区域或器官中的每一个容易制备合适的局部制剂。
[0290]
下肠道的局部施用可以以直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂形式进行。还可以使用局部透皮贴剂。
[0291]
对于局部应用，将提供的药学上可接受的组合物配制成合适的软膏，所述软膏包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用该化合物的示例性载体是矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适洗剂或乳剂中。合适的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
[0292]
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入剂施用。此类组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂制备，并制备为在盐水中的溶液。
[0293]
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这样的制剂可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
[0294]
本发明化合物(任选地与载体材料组合以产生单一剂型组合物)的量将根据所治疗的宿主，具体的给药方式而变化。优选地，应配制所提供的组合物，以使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的化合物剂量施用给接受这些组合物的患者。
[0295]
还应理解，针对任何具体患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄速率，药物组合，治疗医师的判断以及所治疗的具体疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的具体化合物。
[0296]
化合物和药学上可接受的组合物的用途
[0297]
在某些实施方案中，本发明提供了抑制患者或生物样品中的btk或其突变体的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用根据本发明的化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式，或使所述生物样品与根据本发明的化合物1或其药学上可接受的盐的固体形
式接触。
[0298]
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式用于调节或抑制btk酶的用途。术语“调节”表示btk介导的信号转导中的任何改变，所述改变基于特定本发明化合物的作用，所述本发明化合物以使识别，结合和激活成为可能的方式与btk靶标相互作用。所述化合物的特征在于对btk的亲和力如此之高，从而确保了btk的可靠结合。在某些实施方案中，所述物质对btk具有相较于大多数其他激酶更高的选择性，以保证与单个btk靶标的排他性和定向识别。在本发明的上下文中，术语“识别”涉及特定化合物与靶标之间的任何类型的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键，疏水/亲水相互作用，范德华力，离子对，氢键，配体-受体(酶-抑制剂)相互作用等，但不限于此。这种缔合也可以涵盖其他分子例如肽，蛋白质或核苷酸序列的存在。本发明的蛋白质/配体(酶-抑制剂)-相互作用的特征在于高亲和力，高选择性以及与其他靶分子的交叉反应性最小或甚至缺乏与其他靶分子的交叉反应性，以排除对治疗个体的不健康和有害影响。
[0299]
在某些实施方案中，本发明涉及一种在抑制btk酶的条件下用化合物1或其药学上可接受的盐的至少一种固体形式抑制所述btk酶的方法。在某些实施方案中，系统是细胞系统。在其他实施方案中，系统是体外翻译，其基于无需活细胞的蛋白质合成。细胞系统被定义为任何个体，只要该个体包括细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞，细胞培养物，组织，器官和动物。在某些实施方案中，用于调节btk酶的方法是体外进行的。当用于抑制btk的方法中时，本说明书关于化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式的在先教导(包括其任何实施方案)是有效且适用的，不受化合物的限制。当用于抑制btk的方法中时，本说明书关于化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式的在先教导是有效且适用的，不受化合物的限制。
[0300]
btk突变患者的b细胞发育的受到极大阻断，导致几乎完全不存在成熟的b淋巴细胞和浆细胞，严重降低了ig水平，并且显著抑制了对召回抗原的体液应答(综述于vihinen等frontiers in bioscience 5:d917-928)。btk缺陷小鼠的外周b细胞数量减少，igm和igg3血清水平大大降低。小鼠中btk的缺失对由抗igm抗体诱导的b细胞增殖具有深远的影响，并抑制了对非胸腺依赖性ii型抗原的免疫反应(ellmeier等,j exp med 192:1611-1623(2000))。btk在通过高亲和力ige受体(fcεri)在激活肥大细胞中也起着至关重要的作用。在fcεriri交联后，btk缺陷型鼠肥大细胞具有降低的脱粒和减少的促炎细胞因子产生(kawakami等.journal of leukocyte biology 65:286-290)。
[0301]
提供的化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式是btk的抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与btk活性相关的疾病。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗btk介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式的步骤。
[0302]
如本文所用，本文所用的术语“btk介导的”疾病或病症是指其中已知btk或其突变体起作用的任何疾病或其他有害病症。因此，本发明的另一个实施方案涉及治疗其中已知btk或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。具体而言，本发明涉及一种治疗疾病或病症或减轻其严重程度的方法，所述疾病或病症选自增生性疾病或自身免疫性疾病，其中所述方法包括向有需要的患者施用根据本发明的化合物或组合物。
[0303]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或减轻与btk有关的一种或多种
疾病和病症的严重程度的方法，其中所述疾病或病症选自癌症。在一个实施方案中，癌症是b细胞增殖性疾病，例如弥漫性大b细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，b细胞幼淋巴细胞性白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤/waldenstrom巨球蛋白血症，脾脏边缘区淋巴瘤，多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，浆细胞瘤，结外边缘区b细胞淋巴瘤，淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤，血管内大b细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，前列腺癌或肥大细胞的癌症(例如，肥大细胞瘤，肥大细胞白血病，肥大细胞肉瘤，全身性肥大细胞增多症)。在一个实施方案中，癌症是骨癌。在另一个实施方案中，癌症具有其他原始来源，并且转移到骨骼。在某些实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌或胰腺癌。
[0304]
在某些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤套细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤弥散性大b细胞淋巴瘤，包括abc亚型。
[0305]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与btk相关的一种或多种疾病和病症或减轻其严重程度的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫疾病，例如炎性肠病，关节炎，系统性红斑狼疮(sle或狼疮)，狼疮肾炎，血管炎，特发性血小板减少性紫癜(itp)，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯提耳氏病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎(ord's thyroiditis)，格雷夫斯氏病，自身免疫性甲状腺炎，干燥综合征，多发性硬化症，全身性硬化症，神经莱姆病(lyme neuroborreliosis)，格林-巴利综合征，急性播散性脑脊髓炎，爱迪生氏病，视阵挛肌阵挛综合征，强直性脊柱病，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性胃炎，恶性贫血，乳糜泻，古德帕斯彻氏综合征(goodpasture's syndrome)，特发性血小板减少性紫癜，视神经炎，硬皮病，原发性胆汁性肝硬化，莱特尔氏综合征，takayasu动脉炎，颞动脉炎，温抗体型自身免疫性溶血性贫血，韦格纳氏肉芽肿病，牛皮癣，普秃，白塞氏病，慢性疲劳，家族性自主神经异常，膜性肾小球肾病，子宫内膜异位症，间质性膀胱炎，寻常型天疱疮，大疱性类天疱疮，神经性肌强直，硬皮病或外阴痛。在某些实施方案中，所述疾病或病症是系统性红斑狼疮(sle或狼疮)或狼疮肾炎。
[0306]
在一些实施方案中，所述疾病或病症是过度增生性疾病或免疫介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合症(aids，也称为hiv)。
[0307]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与btk有关的一种或多种疾病和病症或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病症选自异种免疫疾病或病症，包括但不限于移植物抗宿主病，移植，输血，过敏性反应，过敏(例如对植物花粉，乳胶，药物，食物，昆虫毒物，动物毛发，动物皮屑，尘螨或蟑螂萼过敏)，i型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎和特应性皮炎。
[0308]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与btk有关的一种或多种疾病和病症或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病症选自炎性疾病，例如哮喘，阑尾炎，特应性皮炎，哮喘，变态反应，睑炎，细支气管炎，支气管炎，粘液囊炎，子宫颈炎，胆管炎，胆囊炎，慢性移植排斥反应，结肠炎，结膜炎，克罗恩病，膀胱炎，泪腺炎，皮肤炎，皮肌炎，脑炎，心内膜炎，子宫内膜炎，肠炎，小肠结肠炎，上髁炎，附睾炎，筋膜炎，纤维组织炎，胃炎，胃肠炎，亨-舍二氏紫癜，肝炎，化脓性汗腺炎，免疫球蛋白a肾病，间质性肺疾病，喉炎，乳腺炎，
脑膜炎，脊髓炎，心肌炎，肌炎，肾炎，卵巢炎，睾丸炎，骨炎，耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，静脉炎，肺炎，肺炎，多肌炎，直肠炎，前列腺炎，肾盂肾炎，鼻炎，输卵管炎，窦炎，口腔炎，滑膜炎，肌腱炎，扁桃体炎，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，阴道炎，血管炎或外阴炎。
[0309]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与btk有关的一种或多种疾病或病症或减轻其严重程度的方法，所述疾病或病症包括骨骼和关节疾病，包括但不限于类风湿性关节炎，血清阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎，银屑病性关节炎和莱尔特氏病)，白塞氏病，干燥综合征，全身性硬化症，骨质疏松症，骨癌和骨转移。
[0310]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与btk有关的一种或多种疾病或病症或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病症选自血栓栓塞性疾病或心血管疾病，例如心肌梗塞，心绞痛，血管成形术后的再闭塞，血管成形术后的再狭窄，主动脉冠状动分流术后的再闭塞，主动脉冠状动分流术后的再狭窄，中风，短暂性缺血，周围动脉闭塞性疾病，肺栓塞或深静脉血栓形成。在某些实施方案中，本发明提供了抗血栓形成剂，因为btk也参与血小板的活化。
[0311]
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与btk有关的一种或多种疾病或病症或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病症包括感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫性疾病和其他炎症性疾病。这些自身免疫和炎性疾病，病症和综合征包括炎性骨盆疾病，尿道炎，皮肤晒伤，窦炎，肺炎，脑炎，脑膜炎，心肌炎，肾炎，骨髓炎，肌炎，肝炎，胃炎，肠炎，皮炎，牙龈炎，阑尾炎，胰腺炎，胆囊炎(cholocystitus)，无丙种球蛋白血症，银屑病，过敏，克罗恩病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，干燥综合征，组织移植排斥，移植器官的超急性排斥，哮喘，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(copd)，自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)，自身免疫性脱发，恶性贫血，肾小球肾炎，皮肌炎，多发性硬化症，硬皮病，血管炎，自身免疫性溶血和血小板减少症，古德帕斯彻氏综合征，动脉粥样硬化，艾迪生氏病，帕金森病，阿尔茨海默氏病，糖尿病，败血性休克，全身性红斑狼疮(sle)，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，青少年关节炎，骨关节炎，慢性特发性血小板减少性紫癜，waldenstrom巨球蛋白血症，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，特应性皮炎，退行性关节病，白癜风，自身免疫性垂体机能减退，格林-巴利综合征，白塞氏病，硬皮症(scleraderma)，蕈样真菌病，急性炎症反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏病。在某些实施方案中，糖尿病是i型糖尿病。
[0312]
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与btk有关的一种或多种疾病和病症或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病症选自类风湿性关节炎，多发性硬化症，b细胞慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，毛细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，骨癌，骨转移，骨质疏松，糖尿病(例如i型糖尿病)，肠易激综合症，克罗恩病，狼疮和肾移植。
[0313]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防多发性硬化症(ms)的方法，所述多发性硬化症包括复发型ms(rms)，复发-缓解型ms(rrms)，进展型ms(pms)，继发-进展型ms(spms)，原发-进展型ms(ppms)和进展-复发型ms(prms)，所述方法包括向个体施用化合物1的固体形式。
[0314]
本发明的另一个目的是提供一种治疗由btk活性引起，介导和/或传播的疾病的方
法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式施用于有治疗需要的哺乳动物。在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗狼疮的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式施用于有治疗需要的哺乳动物。在某些实施方案中，化合物以如上定义的有效量施用。在某些实施方案中，治疗是口服给药。
[0315]
本发明的方法可以在体外或体内进行。无论是在研究过程中还是在临床应用过程中，具体细胞对用根据本发明的化合物进行的处理的敏感性可以通过体外测试来具体确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的根据本发明的化合物混合一段时间，该时间通常足以使活性剂抑制btk活性，并通常在约一小时至一周之间。可以使用来自活检样本或细胞系的培养细胞进行体外处理。
[0316]
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠，大鼠和仓鼠；兔子；马，牛，狗，猫等。动物模型对实验研究而言非常有用，其为人类疾病的治疗提供模型。
[0317]
为了鉴定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，各科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物来调节信号。根据本发明的化合物还可用作在动物和/或细胞培养模型中或在本申请中提及的临床疾病中测试btk依赖性信号转导途径的试剂。
[0318]
此外，本说明书后续关于化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式用于制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测的药物的用途的教导本被认为是有效且适用的，如果合适的话，不限于使用该化合物抑制btk活性。
[0319]
本发明还涉及化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式在预防性或治疗性治疗和/或监测由btk活性引起，介导和/或传播的疾病中的用途。此外，本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由btk活性引起，介导和/或传播的疾病的药物中的用途。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式在制备用于预防性或治疗性治疗btk介导的疾病的药物中的用途。
[0320]
本发明的另一个目的是化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式用于预防性或治疗性治疗和/或监测由btk活性引起，介导和/或传播的疾病。本发明的另一优选目的涉及化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式用于预防性或治疗性治疗和/或监测狼疮。
[0321]
因此，可以在疾病发作之前或之后施用化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式一次或数次作为治疗。本发明用途的上述化合物和医疗产品特别用于治疗性治疗。与治疗相关的作用在某种程度上减轻了疾病的一种或多种症状，或使与疾病或病理状况相关的或引起疾病或病理状况的一种或多种生理或生化参数部分或全部恢复至正常。如果将化合物以不同的时间间隔给药例如以增强反应并彻底根除病原体和/或疾病症状，则监测被视为是一种治疗。可以使用相同的化合物或不同的化合物。本发明的方法还可以用于减少患上疾病的可能性，或者甚至预先阻止与btk活性有关的疾病的启动，或者用于治疗正在出现和持续的症状。
[0322]
在本发明的含义中，如果个体具有上述生理或病理状况的任何先决条件，例如家族素因(familial disposition)，遗传缺陷或之前患过疾病，则建议进行预防性治疗。
[0323]
本发明还涉及包含至少一种化合物1或其药学上可接受的盐的固体形式的药物。
[0324]
在本发明的含义中，“药物”是医学领域中的任何试剂，其包含一种或多种式(i)的化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，并且可以以至少暂时性建立生物体的整体状况或特定区域的状况的致病性改善的方式用于对患有与btk活性有关的疾病的患者的预防，治疗，随访或后续护理。
[0325]
在各种实施方案中，活性成分可以单独施用或与其他治疗组合施用。可以通过在药物组合物中使用一种以上的化合物来实现协同作用，即，式(i)的化合物与至少另一种作为活性成分的试剂组合，所述另一种试剂可以是式(i)的另一种化合物或具有不同结构骨架的化合物。活性成分可以同时或顺序使用。
[0326]
本文包括治疗方法，其中将本文提供的至少一种化学实体与抗炎剂组合施用。抗炎剂包括但不限于nsaid，非特异性和cox-2特异性环氧合酶抑制剂，金化合物，皮质类固醇，氨甲蝶呤，肿瘤坏死因子(tnf)拮抗剂，免疫抑制剂和氨甲蝶呤。
[0327]
nsaid的实例包括但不限于布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林酸，奥沙普嗪，二氟尼柳，吡罗昔康，吲哚美辛，依托度酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺胺吡啶，托美汀钠和羟氯喹。nsaid的实例还包括cox-2特异性抑制剂，例如塞来昔布，伐地昔布，鲁米昔布和/或依托昔布。
[0328]
在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林，水杨酸钠，胆碱和水杨酸镁。
[0329]
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松，地塞米松，甲基泼尼松龙，泼尼松龙，泼尼松龙磷酸钠或泼尼松。
[0330]
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
[0331]
本发明还包括其中抗炎剂是代谢抑制剂(例如二氢叶酸还原酶抑制剂如氨甲蝶呤，或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特)的实施方案。
[0332]
本发明的其他实施方案涉及组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(例如依库珠单抗(eculizumab)或培昔珠单抗(pexelizumab))，tnf拮抗剂例如为抗-tnfα单克隆抗体的依那西普(entanercept)或英夫利昔单抗(infliximab)。
[0333]
本发明的其他实施方案涉及组合，其中至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物，例如选自氨甲蝶呤，来氟米特，环孢霉素，他克莫司，咪唑硫嘌呤和霉酚酸酯的免疫抑制化合物。
[0334]
表达btk的b细胞和b细胞前体已卷入b细胞恶性肿瘤的病理学中，b细胞恶性肿瘤包括但不限于b细胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，毛细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，慢性和急性骨髓性白血病以及慢性和急性淋巴细胞性白血病。
[0335]
已经证明btk是b系淋巴样细胞中fas/apo-1(cd-95)死亡诱导信号复合物(disc)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能取决于由disc激活的半胱天冬酶的相反的促凋亡作用与涉及btk和/或其底物的上游抗凋亡调节机制之间的平衡(vassilev等,j.biol.chem.1998,274,1646-1656)。
[0336]
还发现btk抑制剂可用作化学增敏剂，因此可与其他化疗药物特别是诱导细胞凋亡的药物组合使用。可与化学增敏btk抑制剂组合使用的其他化疗药物的实例包括拓扑异构酶i抑制剂(喜树碱或拓扑替康)，拓扑异构酶ii抑制剂(例如道诺霉素和依托泊苷)，烷基
化剂(例如环磷酰胺，美法仑和bcnu)，微管蛋白定向剂(例如紫杉醇和长春花碱)，以及生物剂(例如抗体，如抗cd20抗体，idec 8，免疫毒素和细胞因子)。
[0337]
所公开的式i的化合物可以与其他已知的治疗剂(包括抗癌剂)组合施用。如本文所用，术语“抗癌剂”是指为了治疗癌症而施用于癌症患者的任何试剂。
[0338]
上文定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除本文公开的式i的化合物外，还可以包括常规手术或放射疗法或药物疗法。这样的药物治疗，例如化学疗法或靶向疗法可包括一种或多种以下的抗肿瘤剂，优选一种以下的抗肿瘤剂：
[0339]
烷基化剂：如六甲蜜胺，苯达莫司汀，白消安，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氮芥，环磷酰胺，达卡巴嗪，异环磷酰胺，英丙舒凡(improsulfan)，甲苯磺酸盐，罗氮芥，美法仑，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，尼莫司汀，雷莫司汀，替莫唑胺，塞替派，苏消安(treosulfan)，mechloretamine、卡波醌、阿帕齐醌(apaziquone)、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷、曲洛磷胺，乌拉莫司汀，th-3024，val-0834；
[0340]
铂化合物：如卡铂，顺铂，依铂，米铂水合物(miriplatine hydrate)，奥沙利铂，洛巴铂(lobaplatin)，奈达铂，吡铂，赛特铂(satraplatin)，洛巴铂，奈达铂，吡铂，赛特铂；
[0341]
dna改变剂：如氨柔比星，比生群(bisantrene)，地西他滨，米托蒽醌，甲基苄肼，曲贝替定，氯法拉滨，安丫啶，brostallicin，匹杉琼(pixantrone)，laromustine
1,3
；
[0342]
拓扑异构酶抑制剂：如依托泊苷(etoposide)，伊立替康(irinotecan)，雷佐生(razoxane)，索布佐生(sobuzoxane)，替尼泊苷(teniposide)，拓扑替康(topotecan)；氨萘非特(amonafide)，贝洛替康(belotecan)，依利醋铵(elliptinium acetate)，voreloxin；
[0343]
微管调节剂：如卡巴他赛(cabazitaxel)，多西他赛(docetaxel)，艾日布林(eribulin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，紫杉醇(paclitaxel)，长春花碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，长春地辛(vindesine)，长春氟宁(vinflunine)；fosbretabulin，tesetaxel；
[0344]
抗代谢剂：如天冬酰胺酶3，阿扎胞苷(azacitidine)，左亚叶酸钙(calcium levofolinate)，卡培他滨(capecitabine)，克拉屈滨(cladribine)，阿糖孢苷(cytarabine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)，氟达拉滨(fludarabine)，氟脲嘧啶(fluorouracil)，吉西他滨(gemcitabine)，巯嘌呤(mercaptopurine)，氨甲蝶呤，奈拉滨(nelarabine)，培美曲塞(pemetrexed)，普拉曲沙(pralatrexate)，咪唑硫嘌呤，硫鸟嘌呤(thioguanine)，卡莫氟(carmofur)；去氧氟尿苷(doxifluridine)，艾西拉滨(elacytarabine)，雷替曲塞(raltitrexed)，sapacitabine，喃氟啶
2,3
，三甲曲沙(trimetrexate)；
[0345]
抗癌抗生素：如博莱霉素(bleomycin)，放线菌素d(dactinomycin)，阿霉素(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，伊达比星(idarubicin)，左旋咪唑(levamisole)，米替福新(miltefosine)，丝裂霉素c(mitomycin c)，罗米地辛(romidepsin)，链脲佐菌素(streptozocin)，戊柔比星(valrubicin)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)，道诺霉素(daunurobicin)，普卡霉素(plicamycin)；阿柔比星(aclarubicin)，培洛霉素(peplomycin)，吡柔比星(pirarubicin)；
[0346]
激素/拮抗剂：如阿巴瑞克(abarelix)，阿比特龙(abiraterone)，比卡鲁胺(bicalutamide)，布舍瑞林(buserelin)，卡普睾酮(calusterone)，氯烯雌醚
(chlorotrianisene)，地加瑞克(degarelix)，地塞米松(dexamethasone)，雌二醇(estradiol)，氟考龙(fluocortolone)，氟甲睾酮(fluoxymesterone)，氟他胺(flutamide)，氟维司群(fulvestrant)，戈舍瑞林(goserelin)，组氨瑞林(histrelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)，甲地孕酮(megestrol)，米托坦(mitotane)，那法瑞林(nafarelin)，诺龙(nandrolone)，尼鲁米特(nilutamide)，奥曲肽(octreotide)，强的松(prednisolone)，雷洛昔芬(raloxifene)，他莫昔芬(tamoxifen)，促甲状腺素α(thyrotropin alfa)，托瑞米芬(toremifene)，曲洛司坦(trilostane)，曲普瑞林(triptorelin)，己烯雌酚(diethylstilbestrol)；阿考比芬(acolbifene)，达那唑(danazol)，地洛瑞林(deslorelin)，环硫雄醇(epitiostanol)，orteronel，恩杂鲁胺(enzalutamide)
1,3
；
[0347]
芳香化酶抑制剂：如氨鲁米特(aminoglutethimide)，阿那曲唑(anastrozole)，依西美坦(exemestane)，法倔唑(fadrozole)，来曲唑(letrozole)，睾内酯(testolactone)；福美斯坦(formestane)；
[0348]
小分子激酶抑制剂：如克唑替尼(crizotinib)，达沙替尼(dasatinib)，厄洛替尼(erlotinib)，伊马替尼(imatinib)，拉帕替尼(lapatinib)，尼洛替尼(nilotinib)，帕唑帕尼(pazopanib)，瑞格非尼(regorafenib)，鲁索替尼(ruxolitinib)，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，凡德他尼(vandetanib)，维罗非尼(vemurafenib)，博舒替尼(bosutinib)，吉非替尼(gefitinib)，阿西替尼(axitinib)；阿法替尼(afatinib)，alisertib，达拉菲尼(dabrafenib)，达克替尼(dacomitinib)，dinaciclib，多韦替尼(dovitinib)，enzastaurin，尼达尼布(nintedanib)，乐伐替尼(lenvatinib)，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，米哚妥林(midostaurin)，莫特塞尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，orantinib，哌立福辛(perifosine)，帕纳替尼(ponatinib)，radotinib，rigosertib，替吡法尼(tipifarnib)，tivantinib，tivozanib，曲美替尼(trametinib)，pimasertib，丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate)，西地尼布(cediranib)，阿帕替尼(apatinib)4，苹果酸卡博替尼(cabozantinib s-malate)
1,3
，依鲁替尼(ibrutinib)
1,3
，埃克替尼(icotinib)4，buparlisib2，cipatinib4，考比替尼(cobimetinib)
1,3
，艾代拉里斯(idelalisib)
1,3
，fedratinib1，xl-6474；
[0349]
光敏剂：如甲氧沙林(methoxsalen)3；卟吩姆钠(porfimer sodium)，他拉泊芬(talaporfin)，替莫卟吩(temoporfin)；
[0350]
抗体：如阿仑单抗(alemtuzumab)，贝索单抗(besilesomab)，本妥昔单抗(brentuximab vedotin)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，易普利姆玛(ipilimumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，帕妥珠单抗(pertuzumab)
2,3
；卡妥索单抗(catumaxomab)，埃罗妥珠单抗(elotuzumab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，farletuzumab，mogamulizumab，necitumumab，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，obinutuzumab，ocaratuzumab，奥戈伏单抗(oregovomab)，雷莫芦单抗(ramucirumab)，rilotumumab，司妥昔单抗(siltuximab)，托珠单抗(tocilizumab)，扎鲁木单抗(zalutumumab)，zanolimumab，马妥珠单抗(matuzumab)，dalotuzumab
1,2,3
，onartuzumab
1,3
，racotumomab1，tabalumab
1,3
，emd-5257974，纳武单抗(nivolumab)
1,3
；
[0351]
细胞因子：如阿地白介素(aldesleukin)，干扰素α2，干扰素α2a3，干扰素α2b
2,3
；西莫白介素(celmoleukin)，他索纳明(tasonermin)，替西白介素(teceleukin)，奥普瑞白介素(oprelvekin)
1,3
，重组干扰素β-1a4；
[0352]
药物缀合物：如地尼白介素(denileukin diftitox)，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，碘苄胍i123(iobenguane i123)，泼尼氮芥(prednimustine)，trastuzumab emtansine，雌莫司汀(estramustine)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，奥佐米星(ozogamicin)，阿柏西普(aflibercept)；cintredekin besudotox，edotreotide，奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)，naptumomab estafenatox，oportuzumab monatox，technetium(99mtc)arcitumomab
1,3
，vintafolide
1,3
；
[0353]
疫苗：如西普鲁塞(sipuleucel)3；vitespen3，emepepimut-s3，oncovax4，rindopepimut3，trovax4，mgn-16014，mgn-17034；以及
[0354]
其他：阿利维a酸(alitretinoin)，贝沙罗汀(bexarotene)，硼替佐米(bortezomib)，依维莫司(everolimus)，伊班膦酸(ibandronic acid)，咪喹莫特(imiquimod)，来那度胺(lenalidomide)，蘑菇多糖(lentinan)，甲酪氨酸(metirosine)，米伐木肽(mifamurtide)，帕米膦酸(pamidronic acid)，培门冬酶(pegaspargase)，喷司他丁(pentostatin)，西普鲁塞(sipuleucel)3，西佐喃(sizofiran)，他米巴罗汀(tamibarotene)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，沙利度胺(thalidomide)，维甲酸(tretinoin)，维莫德吉(vismodegib)，唑来膦酸(zoledronic acid)，伏立诺他(vorinostat)；塞来昔布(celecoxib)，西仑吉肽(cilengitide)，恩替诺特(entinostat)，依他硝唑(etanidazole)，ganetespib，伊屈诺昔(idronoxil)，iniparib，伊沙佐米(ixazomib)，氯尼达明(lonidamine)，尼莫拉唑(nimorazole)，帕比司他(panobinostat)，peretinoin，plitidepsin，泊马度胺(pomalidomide)，procodazol，地磷莫司(ridaforolimus)，他喹莫德(tasquinimod)，telotristat，胸腺法新(thymalfasin)，替拉扎明(tirapazamine)，托舍多特(tosedostat)，trabedersen，乌苯美司(ubenimex)，戊司泊达(valspodar)，今又生(gendicine)4，沙培林(picibanil)4，reolysin4，瑞他霉素盐酸盐(retaspimycin hydrochloride)
1,3
，trebananib
2,3
，维如利金(virulizin)4，卡非佐米(carfilzomib)
1,3
，内皮细胞抑制素(endostatin)4，immucothel4，贝利司他(belinostat)3，mgn-17034。
[0355]
(1prop.inn(提议的国际非专属名称)；2rec.inn(推荐的国际非专属名称)；3usan(美国采用的名称)；4无inn)。
[0356]
在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其由以下组成：独立包装的有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐，衍生物，溶剂化物和立体异构体(包括它们的所有比例的混合物)；以及任选的，有效量的其他活性成分。试剂盒包括合适的容器，例如盒子，单个瓶子，袋或安瓿。例如，试剂盒可以包括单独的安瓿，每个安瓿包含有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐，衍生物，溶剂化物和立体异构体(包括它们的所有比例的混合物)；以及有效量的溶解或冻干形式的其他活性成分。
[0357]
如本文所用，术语“治疗”，是指逆转，减轻如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的进展。在一些实施方案中，在一种或多种症状发生后给予
治疗。在其他实施方案中，在没有症状的情况下进行治疗。例如，在症状发作之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状消退后也可以继续治疗，例如预防或延迟其复发。
[0358]
根据本发明的方法，使用有效治疗以上提供的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物。所需的确切量将因个体而异，取决于个体的物种、年龄和总体状况，感染的严重程度，具体药剂，其给药方式等。为了易于施用并使剂量均匀，本发明的化合物优选配制成剂量单位形式。本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的、药剂的物理上离散的单位。然而，应该理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和以及疾病的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；施用时间，施用途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体合物组合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。
[0359]
本发明的药学上可接受的组合物经口服，直肠，肠胃外，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(如通过粉剂，软膏或滴剂)，经颊，作为口或鼻喷雾剂等施用于人和其他动物，这取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物以每天约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选约1mg/kg至约50mg/kg个体体重的剂量，每天一次或多次，口服或胃肠外施用以获得所需的治疗效果。
[0360]
用于口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还任选地包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
[0361]
使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射制剂还是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液，悬浮液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水，林格氏液，u.s.p.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射剂的制备中使用脂肪酸例如油酸。
[0362]
可注射制剂可被灭菌，例如，通过用细菌保留过滤器进行过滤，或将灭菌剂掺入无菌固体组合物形式，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
[0363]
为了延长本发明化合物的作用，通常期望减慢化合物从皮下或肌内注射的吸收。这是通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现的。然后，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体尺寸和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油载体中来实现肠胃外给药的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他可
生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将化合物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射储库的制剂。
[0364]
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，所述赋形剂或栓剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
[0365]
用于口服的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉末剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的，药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂(solution retarding agents)，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠及它们的混合物。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还任选地包含缓冲剂。
[0366]
相似类型的固体组合物还用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和衣壳，如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣)。它们任选地包含遮光剂，并且也可以具有如下的组成：仅或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。
[0367]
活性化合物也可以与一种或多种如上所述的赋形剂呈微囊形式。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和衣壳，如肠溶衣，控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖，乳糖或淀粉混合。按照惯例，这种剂型还包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型任选地还包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂，并且还可以具有如下组成：仅或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0368]
用于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。另外，本发明考虑使用透皮贴剂，所述透皮贴剂具有提供向身体的受控地递送化合物的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0369]
根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中的btk活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0370]
根据另一个实施方案，本发明涉及一种以积极的(positive)方式抑制生物样品中
btk或其突变体活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0371]
本发明化合物可在体外用作独特工具以理解btk的生物学作用，包括评估被认为影响btk的产生和btk相互作用以及受btk的产生和btk相互作用影响的许多因素。本发明化合物还可用于开发与btk相互作用的其他化合物，因为本发明化合物提供了有利于所述开发的重要构效关系(sar)信息。可以将与btk结合的本发明化合物用作检测活细胞，经固定细胞，生物液，组织匀浆，纯化的天然生物材料等中的btk的试剂。例如，通过标记此类化合物，可以识别表达btk的细胞。另外，基于本发明化合物结合btk的能力，本发明化合物可用于原位染色，facs(荧光激活细胞分选)，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds-page)，elisa(酶联免疫吸附测定)等，酶纯化，或用于纯化透性化细胞内表达btk的细胞。本发明化合物也可用作商业研究试剂，用于各种医学研究和诊断用途。这些用途可以包括但不限于：在各种功能测定中用作定量候选btk抑制剂活性的校准标准物；在随机化合物筛选中用作封闭剂，即，在寻找新的btk配体家族时，该化合物可用于阻断目前所要求保护的btk化合物的回收；用于与btk酶共结晶，即本发明化合物将允许形成与btk结合的化合物的晶体，从而能够通过x射线晶体学确定酶/化合物的结构；其他研究和诊断应用，其中优选激活btk或方便地针对已知量的btk抑制剂对此类激活进行校准，等等；在测定中用作探针，用于检测细胞中的btk表达；以及开发用于检测与btk结合配体结合相同位点的化合物的测定法。
[0372]
本发明的化合物可以自身和/或与物理测量结合地用于诊断治疗效果。对于无论是在人类还是动物中都会导致健康状况的直接和立即改善的广泛疗法而言，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗btk介导的病状是一种有前景的新颖方法。本发明的口服生物利用度和活性新化学实体改善了患者的便利性和对医师的依从性。
[0373]
式(i)的化合物，其盐，异构体，互变异构体，对映体形式，非对映异构体，外消旋体，衍生物，前药和/或代谢物的特征在于高特异性和稳定性，低制造成本和处理方便。这些特征构成了可重复的作用的基础，其中包括缺乏交叉反应在内，并且这些特征构成了与目标结构的可靠和安全的相互作用的基础。
[0374]
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；取自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪或其他体液或其提取物。
[0375]
调节生物样品中btk或其突变体的活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于输血，器官移植，生物样本储存和生物测定。
[0376]
范例
[0377]
如以下实施例中所述，在某些示例性实施方案中，根据以下通用方法制备化合物。应当理解，尽管通用方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是以下通用方法以及本领域普通技术人员已知的其他方法可以应用于本文所描述的所有化合物和以及这些化合物中每一种化合物的亚类和种类。
[0378]
在以下对方法，方案和实例的描述中使用的符号和惯例与同时期科学文献中使用的符号和惯例一致，例如，《美国化学学会杂志》(journal of the american chemical society)或《生物化学杂志》(journal of biological chemistry)。
[0379]
所有形式均根据标准方法表征，所述标准方法见于例如rolf hilfiker,
‘
polymorphism in the pharmaceutical industry’,wiley-vch.weinheim 2006(第6章:x
射线衍射，第6章：振动光谱，第3章：热分析，第9章：水蒸气吸附以及其中的引用文献)；以及h.g.brittain,
‘
polymorphism in pharmaceutical solids,vol.95,marcel dekker inc.,new york 1999(第6章以及其中的引用文献)。
[0380]
除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。通过发明人开发的方法合成了本发明的所有化合物。
[0381]1h-nmr光谱在bruker avance iii 400mhz上记录。化学位移以百万分之几(ppm，δ单位)表示。耦合常数以赫兹(hz)为单位。裂分模式描述了明显的多重性，并命名为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)或br(宽峰)。
[0382]
使用大气化学电离(apci)或电喷雾电离(esi)在来自安捷伦技术的agilent 1200系列质谱仪上获得质谱。色谱柱：xbridge c8，3.5μm，4.6x 50mm；溶剂a：水+0.1％tfa；溶剂b：can；流速：2ml/min；梯度：0分钟：5％b，8分钟：100％b，8.1分钟：100％b，8.5分钟：5％b，10分钟5％b。
[0383]
hplc数据是使用来自agilent技术的agilent 1100系列hplc获得的，使用xbridge柱(c8，3.5μm，4.6x 50mm)。溶剂a：水+0.1％tfa；溶剂b：acn；流速：2ml/min；梯度：0分钟：5％b，8分钟：100％b，8.1分钟：100％b，8.5分钟：5％b，10分钟5％b。
[0384]
使用本领域已知的标准方案，使用biotage initiator microwave synthesizer进行微波反应。
[0385]
在本申请中可能出现的一些缩写如下：
[0386]
[0387][0388]
在以下实施例中使用的化合物编号对应于上文所示的化合物编号。
[0389]
实施例1：从0.1％tfa-h2o/acn混合物的冻干实验(按照wo2012/170976中所描述的变化形式，方法s4a)：
[0390]
a)从0.1％tfa-h 2o：acn 90:10(v：v)的冻干：
[0391]
将约200mg纯化的游离碱在室温(约22℃)下溶于0.1％tfa-h2o：acn 90:10(v：v)
的50ml混合物。物质几乎完全溶解。为了获得澄清溶液，通过0.45μm注射过滤器进行过滤。将该溶液在100ml圆底烧瓶中在液氮中快速冷冻，并将冷冻的样品连接至在约0.8毫巴下操作的冷冻干燥器(steris，lyovac gt2)。1天后，收集到白色固体残余物。
[0392]
nmr：化学计量api：tfa约1：1.1
[0393]1h nmr(400mhz,dmso-d6)d 8.36(s,1h),7.48
–
7.41(m,2h),7.32
–
7.25(m,2h),7.23
–
7.07(m,7h),6.87(t,j＝6.5hz,1h),6.80(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.09(dd,j＝16.8,2.4hz,1h),5.67(dd,j＝10.4,2.4hz,1h),4.28
–
4.18(m,1h),3.97
–
3.87(m,1h),3.64(dd,j＝20.6,6.5hz,2h),3.24(t,j＝12.7hz,1h),2.88(t,j＝12.6hz,1h),1.78
–
1.68(m,2h),1.68
–
1.44(m,2h)
[0394]
b)从0.1％tfa-h2o：acn 50:50(v：v)的冻干：
[0395]
将约200mg纯化的游离碱在室温(约22℃)下溶于0.1％tfa-h2o：acn 50:50(v：v)的15ml混合物。物质几乎完全溶解。为了获得澄清溶液，通过0.45μm注射过滤器进行过滤。将该溶液在100ml圆底烧瓶中在液氮中快速冷冻，并将冷冻的样品连接至在约0.8毫巴下操作的冷冻干燥器(steris，lyovac gt2)。1天后，收集到白色固体残余物。
[0396]
nmr：化学计量api：tfa约1：0.3
[0397]1h nmr(400mhz,dmso-d6)d 8.06(s,1h),7.46
–
7.39(m,2h),7.27
–
7.22(m,2h),7.21
–
7.15(m,1h),7.15
–
7.09(m,4h),6.80(dd,j＝16.7,10.4hz,1h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),6.01
–
5.90(m,2h),5.71
–
5.62(m,1h),5.66(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),4.25
–
4.14(m,1h),3.95
–
3.85(m,1h),3.60(dd,j＝20.8,6.4hz,2h),2.94
–
2.85(m,1h),1.76
–
1.66(m,2h),1.66
–
1.45(m,2h)
[0398]
c)从0.1％tfa-h2o：acn 10:90(v：v)的冻干：
[0399]
将约200mg纯化的游离碱在室温(约22℃)下溶于0.1％tfa-h2o：acn 10:90(v：v)的8ml混合物。物质几乎完全溶解。为了获得澄清溶液，通过0.45μm注射过滤器进行过滤。将该溶液在100ml圆底烧瓶中在液氮中快速冷冻，并将冷冻的样品连接至在约0.8毫巴下操作的冷冻干燥器(steris，lyovac gt2)。1天后，收集到白色固体残余物。
[0400]
nmr：化学计量api：tfa约1：0.02
[0401]1h nmr(400mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.46
–
7.38(m,2h),7.27
–
7.21(m,2h),7.20
–
7.14(m,1h),7.14
–
7.08(m,4h),6.80(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.09(dd,j＝16.6,2.4hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.60
–
5.51(m,2h),5.20(t,j＝6.4hz,1h),4.24
–
4.13(m,1h),3.95
–
3.85(m,1h),3.58(dd,j＝20.9,6.4hz,2h),3.28
–
3.19(m,1h),2.90(t,j＝12.7hz,1h),1.76
–
1.66(m,2h),1.65
–
1.45(m,2h)
[0402]
实施例2：游离碱的结晶方法以获得纯形式a1
[0403]
a)小规模：通过等温溶剂蒸发从若干溶剂中结晶
[0404]
在室温或50℃下，将约10mg游离碱分散或溶解在500μl至最多4ml(取决于溶解度)的若干种溶剂中。所有悬浮液/溶液均使用0.2μm注射器过滤器过滤。将装有澄清滤液的小瓶敞开放置在回火(tempered)铝架中以进行等温溶剂蒸发，直到获得干燥的固体残留物为止。在以下溶剂中获得形式a1：25℃：乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，1,4-二噁烷，二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，甲苯，吡啶；50℃：乙醇，1-丙醇，1-丁醇，异丁醇，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，1,
4-二噁烷，二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，n,n-二甲基甲酰胺，甲苯，邻二甲苯，对二甲苯，吡啶。
[0405]
b)小规模：从若干种溶剂中冷却结晶
[0406]
在50℃下，将约14mg游离碱分散或溶解在200μl至最大1ml(取决于溶解度)的若干种溶剂中。所有悬浮液/溶液均使用0.2μm注射器过滤器过滤。将装有澄清滤液的小瓶密闭放置在回火铝架中，以0.1k/min的速度冷却至5℃。通过使用pe离心瓶进行离心，将所获得的固体进行固/液分离。在下列溶剂中，获得形式a1：
[0407]
乙醇，2-丙醇，丙酮，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙腈，甲苯。
[0408]
c)大规模：蒸发和冷却结晶的组合
[0409]
用氮气使65升搪瓷反应器惰性化。使用进料容器，将25l无水乙醇填充到反应器中。开始搅拌，冷凝器0℃，夹套温度30℃。然后填充产物(3980g几个批次的游离碱)。夹套温度升高到95℃。30分钟后，反应温度为78℃(回流条件)，形成浑浊溶液。将热的混合物通过压力过滤器过滤，并用2l乙醇冲洗。在容器中和过滤器上检测到少量棕色残留物。将滤液转移到旋转蒸发仪中。到开始结晶为止，蒸出约13l乙醇。将混合物填充到钢罐中，并在冰冷却下搅拌2小时，同时形成沉淀。抽滤沉淀物并用1l乙醇冲洗。然后将其在真空干燥机中在51℃和30mbar下干燥2天。将产物在comil u5(筛孔尺寸1mm)中研磨。
[0410]1h nmr(400mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.46
–
7.39(m,2h),7.27
–
7.21(m,2h),7.20
–
7.14(m,1h),7.14
–
7.09(m,4h),6.79(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.62
–
5.50(m,2h),5.20(t,j＝6.4hz,1h),4.24
–
4.13(m,1h),3.95
–
3.84(m,1h),3.59(dd,j＝20.9,6.4hz,2h),3.24(t,j＝12.9hz,1h),2.91(t,j＝12.2hz,1h),1.77
–
1.65(m,2h),1.67
–
1.45(m,2h)。
[0411]
实施例3：游离碱的结晶方法以获得纯形式a2
[0412]
a)小规模：从2-丙醇冷却结晶
[0413]
将约14mg游离碱完全溶解在200μl 2-丙醇中。使用0.2μm注射器过滤器过滤溶液。将装有澄清滤液的小瓶密闭放置在回火铝架中，并以0.1k/min的速度冷却至5℃。通过使用pe离心瓶进行离心，将获得的固体进行固/液分离。
[0414]
b)小规模：在乙醇中的浆料转化形式a1
[0415]
将约2.5g游离碱形式a1和25ml乙醇添加到50ml锥形瓶中。将获得的悬浮液加热至50℃，并搅拌约3小时。将约50mg形式a2的晶种添加到悬浮液中。在20小时后，通过pxrd进行的过程控制(ipc1)显示出a1形式。再将约100mg额外量的形式a2的晶种加入至悬浮液。在50℃下搅拌30小时后，第二次ipc仍显示形式a1。再搅拌10小时后，材料完全转化为形式a2(ipc3)。在旋转蒸发仪中在真空下将乙醇蒸发至干。将材料在干燥氮气流中于80℃下最终干燥。
[0416]
c)大规模：在乙醇中的浆料转化形式a1
[0417]
将3.2kg的多个批次的原料药和9l分析用优级醇无水乙醇添加至化合物1在25l搪瓷反应器(25l搪瓷反应器(pos 1065))中的反应混合物，获得白色悬浮液。取样(ipc1，0h)，pxrd定量显示13％形式a1与87％形式a2的混合物。将悬浮液加热至35℃(反应器)并搅拌过夜。取样(ipc2，18h)，pxrd定量显示11％a1形式与89％形式a2的混合物。停止回火(tempering)并将混合物缓慢冷却至室温。在研钵中研磨30g形式a2，并在10分钟内于28℃
下逐步加入(反应器)。将混合物室温搅拌过夜。取样(ipc3，41小时)，pxrd定量显示11％形式a1与89％形式a2的混合物。将4
×
5g形式a2在研钵中研磨，并在4小时内于25℃下逐步加入(反应器)。将悬浮液加热至35℃(反应器)，并于该温度下搅拌整体周末。取样(ipc4，113小时)，pxrd定量显示为10％形式a1与90％形式a2的混合物。5小时后，回火停止。将3
×
8g形式a2在研钵中研磨，并在3小时内于33-35℃下加入(反应器)。将混合物在25℃下搅拌过夜。取样(ipc5，137小时)，pxrd定量显示为7％形式a1与93％形式a2的混合物。将混合物加热至35℃(反应器)。将3
×
8g形式a2在研钵中研磨，并在3小时内于33-35℃下加入(反应器)。停止回火，将混合物缓慢冷却至室温。将混合物在25℃下搅拌过夜(反应器)。取样(ipc5，161小时)，pxrd定量显示为100％形式a2。将悬浮液加热至35℃，然后停止回火。将3
×
8g形式a2在研钵中研磨，并在3小时内于33-35℃下加入(反应器)。将悬浮液缓慢冷却至室温并搅拌过夜。通过在旋转蒸发仪(b
ü
chir220 ex)中蒸馏除去溶剂。将浓缩的悬浮液在室温下储存过夜。将悬浮液抽滤。将滤饼在50℃和20mbar下干燥整个周末至恒定质量。用comil u5(筛孔尺寸1mm)研磨。
[0418]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 8.32(s,1h),7.47
–
7.42(m,2h),7.30
–
7.26(m,2h),7.22
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.11(m,4h),6.96
–
6.85(m,2h),6.83
–
6.76(m,2h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.66(dd,j＝10.4,2.4hz,1h),4.27
–
4.18(m,1h),3.96
–
3.87(m,1h),3.69
–
3.58(m,2h),3.24(t,j＝12.8hz,1h),2.88(t,j＝12.5hz,1h),1.78
–
1.68(m,2h),1.67
–
1.46(m,2h)。
[0419]
d)小规模：通过接种形式a2在甲醇中冷却结晶
[0420]
将30.0g原料药和120g甲醇加入到250ml夹套反应器中。将该悬浮液加热至65℃。在回流条件下经过约45分钟，获得澄清的淡黄色溶液。随后将夹套温度快速冷却至58℃。在冷却的同时，将300mg形式a2的晶种(先前在瓷钵中研磨)加入59℃下的溶液中。将所得悬浮液以-0.23k/min的冷却速率进一步冷却至-28℃，并最终使用漏斗过滤器在真空下过滤。将分离的滤饼用30ml预冷的甲醇(在-30℃下)洗涤两次，并在40℃下真空(＜10mbar)干燥16h，得到27.3g纯的形式a2的晶体(90％收率)。
[0421]
e)小规模：通过接种形式a2在乙醇中冷却结晶
[0422]
将5.0g原料药和66.4g乙醇加入到250ml夹套反应器中。将该悬浮液加热并在76℃下溶解以形成澄清的淡黄色溶液。随后将夹套温度快速冷却至58℃。在冷却的同时，将50mg形式a2的晶种(先前在瓷钵中研磨)加入58℃下的溶液中，并将所得悬浮液以-0.62k/min的冷却速率进一步冷却至-30℃。在最终温度下，将悬浮液进一步搅拌22小时(过夜)，最后使用漏斗过滤器在真空下过滤。将分离的滤饼用5ml预冷的乙醇(在-30℃下)洗涤两次，并在40℃下真空(＜10mbar)干燥24小时，得到4.17g纯的形式a2的晶体(83％收率)。
[0423]
f)大规模：通过接种形式a2在甲醇中冷却结晶
[0424]
将82l甲醇(7体积)装入250l的反应器中，并加热到70℃的外部温度。将11.72千克原料药缓慢加入预热(回流)的甲醇中。在大约15分钟内，固体完全溶解。用0.45μm滤芯过滤热溶液。将滤液加回到清洁的反应器中，在70℃下预热。温度斜坡开始：外部温度在900分钟内从+70℃下降到-20℃。当内部温度达到50℃时，添加晶种(相对于粗api，为1％wt/wt)。当外部温度达到-20℃时，将混合物搅拌30分钟，然后通过过滤分离固体，将滤饼用meoh洗涤并在50℃下干燥12小时。
[0425]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.45
–
7.39(m,2h),7.26
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.15(m,1h),7.14
–
7.09(m,4h),6.79(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.61
–
5.50(m,2h),5.19(t,j＝6.4hz,1h),4.23
–
4.13(m,1h),3.94
–
3.85(m,1h),3.59(dd,j＝21.1,6.7hz,2h),3.24(t,j＝12.9hz,1h),2.90(t,j＝12.3hz,1h),1.77
–
1.67(m,2h),1.67
–
1.47(m,2h).
[0426]
g)kilo-lab：在没有接种的情况下在甲醇中冷却结晶，以形成a2
[0427]
将2300ml甲醇(6.5体积)加入到5l油夹套反应器中并温热至et＝70℃。将353.2g粗原料药缓慢加到预热的甲醇中。当it达到58℃时，混合物仍然是浑浊的溶液，存在未溶解的物质。再加入180ml(0.5体积)甲醇，et升至75℃(在it＝62℃下回流)。在大约30分钟内，固体完全溶解，并将热溶液在2.5um滤纸上过滤(whatman 42)。将滤液加回到在70℃下预热的清洁的反应器中。由于在真空过滤过程中，一些产物沉淀出来(观察到浑浊的溶液，因此必须将et升高至75℃以获得澄清溶液。然后将et降低至70℃并开始温度斜坡：et在900分钟内从+70℃下降至-20℃。
[0428]
实施例4：首次设置盐筛的制备方法
[0429]
用硫酸，磷酸，甲苯磺酸和琥珀酸进行首次盐筛设置。
[0430]
在2-丙醇，甲苯和thf/水(0.5：1；v：v)中以化学计量的1：1(碱：酸)的组合开始冷却结晶。在高温下溶解约20mg api，并将酸以各自的量加入溶液中。称重固体酸，并以固体形式添加到api溶液中，并将液体酸溶解在相应的溶剂中，并通过移液管加入至api溶液。在任何情况下，在加入酸后都不会观察到自发的盐沉淀。然后将溶液以缓慢的冷却速率(例如1k/min)冷却至5℃(在用2-proh进行的实验中，进行3个循环的加热
→
冷却)。如果没有结晶发生，将小瓶在冰箱中再放置几天。在室温下，从丙酮中蒸发结晶。
[0431]
通过冷却结晶，没有获得固体残余物，无定形固体残余物或母体形式a1。通过在丙酮中的蒸发结晶，仅获得无定形残余物。这些残余物通过溶解在乙醇中并用乙醚进行蒸汽扩散实验来进行进一步处理。在任何情况下都不会获得结晶残留物。
[0432]
实施例5：新的盐形式的制备方法
[0433]
a)盐酸盐形式hcl-nf1：
[0434]
i)从丙酮进行实验以及随后对从乙醇中得到的无定形物质进行结晶：
[0435]
在室温下，将约49mg的游离碱和108μl盐酸(32％，在丙酮中以1:10稀释)溶解在2ml丙酮中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残留物中加入1ml乙醇，在50℃下获得澄清溶液，并在16小时内将其冷却至5℃。没有结晶发生。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中进行蒸汽扩散过程。再次获得玻璃状残余物。向具有玻璃状残余物的溶液中，加入几毫克盐酸盐形式hcl-nf2的晶种。在一分钟内结晶出白色粉末。将1ml乙醚加入到悬浮液中，并通过使用pe离心瓶离心将其固/液分离。
[0436]
ii)直接从乙醇进行实验：
[0437]
在加热板上的水浴上，在100ml圆底烧瓶中，在回流条件下，将1g游离碱完全溶于10ml乙醇中。加入22μl盐酸(32％)，未观察到自发沉淀。将该溶液分别快速冷却至70℃，60℃，50℃。没在任一步发生沉淀。在50℃和40℃下，分别向溶液中添加了几毫克hcl-nf1晶种。在两个温度下，晶种均溶解。将该溶液快速冷却至20℃，并且没有沉淀发生。在20℃时，
加入几毫克hcl-nf1晶种，并形成了细小的碎屑。将溶液快速冷却至5℃，并再次加入几毫克hcl-nf1晶种。获得浑浊的溶液。向该混浊溶液中加入20ml乙醚，并观察到微细粒悬浮液。再添加20ml乙醚，在玻璃表面产生黄色面团状残留物。然后快速加入45ml乙醚并搅拌过夜。用刮刀将黄色粘性残留物刮入溶液中，并快速加入10ml乙醚。将浴加热至40℃，并将粘性残余物搅拌20分钟。然后将批料在1小时内从40℃冷却至5℃，并在25℃下再添加5ml乙醚。得到细的白色结晶。固/液分离通过使用pe离心瓶进行离心来完成。将获得的粉末在氮气流下于室温干燥约2小时。
[0438]
b)盐酸盐形式hcl-nf2：
[0439]
在室温下，将约20mg游离碱和45μl盐酸(32％，在丙酮中以1:10稀释)溶解在0.8ml丙酮中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残余物中加入0.4ml乙醇，并在50℃下获得澄清溶液，在16小时内将其冷却至5℃。没有发生结晶。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中进行蒸汽扩散过程。得到白色残余物，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0440]
c)盐酸盐形式hcl-nf3：
[0441]
在室温下，将约25mg游离碱和56μl盐酸(32％，在丙酮中以1:10稀释)溶解在0.8ml丙酮中。没有观察到自发沉淀。滴加250μl乙醚，溶液变浑浊。加入几毫克hcl-nf1晶种，再加入250μl乙醚。几分钟后，获得白色残余物，并将其搅拌过夜。通过使用pe离心瓶进行离心，将得到的悬浮液固/液分离。
[0442]
d)氢溴酸盐形式hbr-nf1形式：
[0443]
在室温下，将约51mg的游离碱和133μl氢溴酸(48％，在丙酮中以1:10稀释)溶解在2ml丙酮中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残余物中加入1ml乙醇，获得澄清溶液。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中进行蒸汽扩散过程。再次获得玻璃状残余物。向具有玻璃状残余物的溶液中，加入几毫克氢溴酸盐形式hbr-nf2的晶种。一分钟内结晶出白色粉末。将1ml乙醚加入到悬浮液中，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0444]
e)氢溴酸盐形式hbr-nf2：
[0445]
在室温下，将约20mg的游离碱和50μl的氢溴酸(48％，在丙酮中以1:10稀释)溶解在0.8ml的丙酮中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残余物中加入0.4ml乙醇，并在50℃下获得澄清溶液，在16小时内将其冷却至5℃。没有发生结晶。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中进行蒸汽扩散过程。获得白色残余物，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0446]
f)草酸盐形式草酸-nf1：
[0447]
i)从丙酮进行实验以及随后对从乙醇中得到的无定形物质进行结晶：
[0448]
在室温下，将约19mg的游离碱溶解在0.8ml的丙酮中。将5mg草酸添加至溶液。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残余物中加入0.4ml乙醇，并在50℃下获得澄清溶液，在16小时内将其冷却至5℃。没有发生结晶。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中
进行蒸汽扩散过程。获得白色残余物，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0449]
ii)通过反溶剂沉淀直接从丙酮进行实验：
[0450]
在加热板上的水浴上，在250ml圆底烧瓶中，在回流条件下，将约989mg游离碱完全溶于15ml丙酮中。通过加入溶解在1ml丙酮中的202mg草酸，未观察到自发沉淀。加入几毫克草酸-nf1的晶种，获得浑浊溶液。将水浴的温度设定为60℃，并进一步添加几毫克形式草酸-nf1的晶种。将水浴的温度降低至40℃，并且观察到含有细白色颗粒的澄清溶液。在5℃(水浴)温度下，获得具有白色细颗粒和深色块状物的澄清溶液。向溶液中滴加25ml乙醚，并且在添加过程中溶液显示出局部白色沉淀，然后显示为浑浊溶液，最后在玻璃壁上有黄色粘性残留物。快速加入100ml乙醚后，得到白色混浊溶液，壁上有黄色粘性残留物。再将几毫克形式草酸-nf1的晶种和10ml乙醚加入悬浮液中，加热至室温。将获得的白色悬浮液再次冷却至5℃。在此温度下，通过使用pe离心瓶进行离心进行固/液分离。将获得的粉末在氮气流下于室温干燥2小时。
[0451]
g)马来酸盐形式马来酸-nf1
[0452]
i)从thf/水进行实验以及随后对从2-丙醇中得到的无定形物质进行结晶：
[0453]
将约21mg的游离碱在50℃下溶于500μl thf+1ml水的混合物中，将约6mg马来酸添加到溶液中。没有观察到自发沉淀。将溶液冷却至5℃，并且没有发生结晶。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。获得玻璃状残余物。将该残余物在50℃下溶于2-丙醇中，并再次冷却至5℃。没有发生结晶，并将小瓶放置在冰箱中。几天后，获得白色残余物，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0454]
ii)通过冷却结晶直接从甲苯进行实验：
[0455]
将约19mg的游离碱于80℃溶解于1ml甲苯中，将约5mg马来酸添加到溶液中。没有观察到自发沉淀。将溶液冷却至5℃。获得白色粉末，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0456]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 8.16(s,1h),7.46
–
7.41(m,2h),7.27
–
7.24(m,2h),7.21
–
7.17(m,1h),7.16
–
7.11(m,4h),6.80(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.40
–
6.21(m,2h),6.12(s,2h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.66(dd,j＝10.4,2.4hz,1h),4.25
–
4.16(m,1h),3.96
–
3.86(m,1h),3.61(dd,j＝20.6,6.4hz,2h),3.28
–
3.21(m,1h),2.93
–
2.85(m,1h),1.76
–
1.68(m,2h),1.67
–
1.47(m,2h)
[0457]
h)马来酸盐形式马来酸-nf2：
[0458]
在室温下，将约19mg的游离碱溶解在0.8ml的丙酮中，将约5mg马来酸添加到溶液中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残余物中加入0.4ml乙醇，并在50℃下获得澄清溶液，在16小时内将其冷却至5℃。没有发生结晶。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中进行蒸汽扩散过程。获得白色残余物，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0459]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 8.14
–
8.10(m,1h),7.45
–
7.41(m,2h),7.27
–
7.24(m,2h),7.21
–
7.16(m,1h),7.16
–
7.09(m,4h),6.80(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.10(s,2h),6.11
–
6.07(m,1h),6.30
–
5.76(m,2h),5.66(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),4.23
–
4.16(m,1h),3.94
–
3.86(m,1h),3.60(dd,j＝20.7,6.5hz,2h),3.46
–
3.37(m,1h),2.93
–
2.85(m,1h),
1.75
–
1.67(m,2h),1.67
–
1.46(m,2h)
[0460]
i)富马酸盐形式富马酸盐-nf1：
[0461]
将约6mg的富马酸-nf2称入40μl铝锅中，并在dsc烤箱中加热至约130℃以脱溶剂。dsc运行是在mettler-toledo dsc 821e上以5k/min的升温速率，使用50ml/min的氮吹扫气体进行的。
[0462]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.45
–
7.40(m,2h),7.25
–
7.22(m,2h),7.20
–
7.15(m,1h),7.14
–
7.10(m,4h),6.79(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.58(s,2h),6.09(dd,j＝16.7,2.5hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.59
–
5.52(m,2h),5.20(t,j＝6.4hz,1h),4.21
–
[0463]
4.15(m,1h),3.93
–
3.85(m,1h),3.58(dd,j＝21.0,6.5hz,2h),3.40
–
[0464]
3.18(m,1h),2.94
–
2.86(m,1h),1.74
–
1.67(m,2h),1.65
–
1.48(m,2h)
[0465]
j)富马酸盐形式富马酸-nf 2：
[0466]
在80℃下，将约20mg游离碱溶解于1ml甲苯中，将约5mg富马酸添加至溶液。没有观察到自发沉淀。将该溶液冷却至5℃。获得白色粉末，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0467]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.44
–
7.39(m,2h),7.27
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.10(m,5h),6.79(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.62(s,2h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.60
–
5.51(m,2h),5.20(t,j＝6.4hz,1h),4.22
–
4.15(m,1h),3.93
–
[0468]
3.86(m,1h),3.62
–
3.55(m,2h),3.25(s,1h),2.94
–
2.86(m,1h),1.75
–
1.66(m,2h),1.66
–
1.47(m,2h)
[0469]
k)富马酸盐形式富马酸-nf3：
[0470]
在室温下，将约20mg的游离碱溶解于0.8ml的丙酮中，将约5mg富马酸添加至溶液。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物和一部分灰白色粉末。通过使用pe离心瓶离心进行固/液分离后，提取灰白色粉末。
[0471]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.44
–
7.40(m,2h),7.25
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.15(m,1h),7.14
–
7.10(m,4h),6.79(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.62(s,2h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.58
–
5.54(m,2h),5.20(t,j＝6.4hz,1h),4.22
–
4.15(m,1h),3.93
–
3.86(m,1h),3.64
–
3.55(m,2h),3.27
–
3.19(m,1h),2.95
–
2.86(m,1h),1.75
–
1.67(m,2h),1.66
–
1.47(m,2h)
[0472]
l)富马酸盐形式富马酸-nf4：
[0473]
在室温下，将约50mg的游离碱溶解于2.5ml 2-丙醇中，并将约13mg富马酸加入该溶液中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。加入2-丙醇，得到悬浮液。通过使用pe离心瓶进行离心将悬浮液固/液分离。
[0474]
m)富马酸盐形式富马酸-nf5(与富马酸-nf1的混合物)：
[0475]
将在2-丙醇中的富马酸盐结晶实验的澄清母液在室温下蒸发，所述母液的原始组成为约20mg的游离碱，5mg的富马酸和1ml的2-丙醇。得到玻璃状残余物和一部分白色晶体。提取白色晶体用于分析。
[0476]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 7.96(s,1h),7.45
–
7.39(m,2h),7.26
–
7.22(m,2h),
7.19
–
7.14(m,1h),7.14
–
7.10(m,4h),6.80(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.62(s,2h),6.09(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.65(dd,j＝10.5,2.4hz,1h),5.60
–
5.53(m,2h),5.20(t,j＝6.4hz,1h),4.22
–
4.14(m,1h),3.94
–
3.85(m,1h),3.58(dd,j＝21.0,6.4hz,2h),3.28
–
3.19(m,1h),2.95
–
2.86(m,1h),1.75
–
1.67(m,2h),1.66
–
1.48(m,2h)
[0477]
n)甲磺酸盐形式甲磺酸-nf1：
[0478]
在室温下，将约20mg的游离碱溶解于0.8ml丙酮中，将3μl甲磺酸加入该溶液中。没有观察到自发沉淀。将小瓶打开放置在通风橱中以蒸发溶剂。得到玻璃状残余物。向该残余物中加入0.4ml乙醇，并在50℃下获得澄清溶液，在16小时内将其冷却至5℃。没有发生结晶。将装有澄清溶液的小瓶打开放在一个底部有乙醚的较大的封闭小瓶(作为反溶剂容器)中进行蒸汽扩散过程。获得白色残余物，并通过使用pe离心瓶进行离心将其固/液分离。
[0479]1h nmr(500mhz,dmso-d6)d 8.30(s,1h),7.47
–
7.42(m,2h),7.29
–
7.25(m,2h),7.22
–
7.18(m,1h),7.18
–
7.11(m,4h),6.92
–
6.69(m,2h),6.81(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.10(dd,j＝16.7,2.4hz,1h),5.67(dd,j＝10.4,2.4hz,1h),4.27
–
4.19(m,1h),3.97
–
3.88(m,1h),3.69
–
3.57(m,2h),3.28
–
3.19(m,1h),2.92
–
2.83(m,1h),2.30(s,3h),1.76
–
1.67(m,2h),1.67
–
1.46(m,2h)
[0480]
实施例6：游离碱形式的溶解度数据
[0481]
游离碱形式a1和a2在37℃下的热力学溶解度数据
[0482]
将约10-20mg的1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)将-丙烯酮称入4ml玻璃小瓶中。加入1ml fassif培养基(ph 6.5)或usp磷酸盐缓冲液(ph 7.4)，并将悬浮液在37℃下以450rpm摇动24小时。1小时，6小时和24小时后，检查小瓶中是否存在未溶解的化合物，并测量ph值。如果需要，可在1小时和6小时后调节ph。使用1ml注射器和0.2μm注射器过滤器进行固液分离。适当稀释后，通过hplc分析澄清的滤液，以测量溶解的api的量。
[0483]
热力学溶解度测定的结果总结如下。
[0484][0485]
实施例7：新的盐形式与母体的迷你溶出数据
[0486]
将约10-20mg的1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮称入玻璃小瓶中。加入7ml fassif培养基(ph 6.5，预热至37℃)，并将悬浮液在37℃下以450rpm摇动。30分钟，60分钟和120分钟后，取出1ml悬浮液，并通过0.2μm注射器过滤器过滤。适当稀释后，通过hplc分析澄清的滤液，以测量溶解的api的量。
[0487]
来自迷你溶出研究的结果总结如下。
[0488][0489]
虽然本文描述了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变基础实施例以得到利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本发明的范围将由所附权利要求书而非由实施例所代表的特定实施方案来限定。