相关申请的交叉引用
本专利申请要求2018年8月13日提交的美国临时专利申请序列号62/718,204的优先权权益。该申请的内容通过引用并入本文。
本公开涉及新颖的化合物，其是激酶irak4的抑制剂。本公开内容还涉及制备化合物的方法以及包含此类化合物的药物组合物。
背景技术：
白细胞介素-1受体相关激酶-4(irak4)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其作为白细胞介素-1/toll样受体(il-1/tlr)信号传导级联中的介质。更具体地，irak4参与衔接蛋白髓样分化初级应答基因88(myd88)信号传导级联的激活，并且猜测其在炎症和纤维化疾病例如类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、痛风、莱姆病、关节炎、银屑病、盆腔炎性疾病、系统性红斑狼疮(sle)、舍格伦综合征、病毒性心肌炎、急慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝炎和肾脏疾病包括慢性肾疾病和糖尿病肾病中发挥作用。另外，irak4在某些癌症中起作用，并且被认为在与包括艰难梭菌(c.difficile)在内的胃肠道感染有关的炎症中起作用。通过il-1r/tlr的信号传导导致myd88的激活，其募集irak4和irak1以形成信号传导复合物。然后该复合物与一系列激酶、衔接蛋白和连接酶相互作用，最终导致活化b细胞(nf-κb)、激活蛋白-1(ap1)、环状amp反应元件结合蛋白(creb)和干扰素调节因子(irfs)(包括irf5和irf7)的核因子κ-轻链增强子的活化，诱导产生促炎细胞因子和i型干扰素。
因此，irak4抑制剂可用于治疗炎症和纤维化疾病，例如类风湿性关节炎(ra)、炎性肠病(ibd)、痛风、莱姆病、关节炎、银屑病、盆腔炎性疾病、系统性红斑狼疮(sle)、舍格伦综合征、包括艰难梭菌(c.difficile)在内的胃肠道感染有关的炎症、病毒性心肌炎、急慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝炎和肾脏疾病(包括慢性肾疾病和糖尿病肾病).(joosten,l.a.b等人,toll-likereceptorsandchronicinflammationinrheumaticdiseases:newdevelopments,nat.rev.rheumatol.,346|2016年6月12日；344-357，2016年5月12日在线公布)(valaperti,a.等人,innateimmuneinterleukin-1receptor-associatedkinase4exacerbatesviralmyocarditisbyreducingccr5+cd11b+monocytemigrationandimpairinginterferonproduction,circulation,128|2013年9月14日；1542-1554)以及i型干扰素病例如aicardi-goutières综合征、家族性冻疮样狼疮和视网膜血管病变伴脑白质营养不良(lee-kirsch等人,typeiinterferonopathies—anexpandingdiseasespectrumofimmunodysregulation,semin.immunopathol.(2015)37:349–357),(leaf,i.a.等人,pericytemyd88andirak4controlinflammatoryandfibroticresponsestotissueinjury,thejournalofclinicalinvestigation,127|2017年1月1日；321-334),(seki,e.等人,tlr4enhancestgf-bsignalingandhepaticfibrosis,naturemedicine,13|2007年11月11日；1324-1332),(garcia-martinez,i.等人,hepatocytemitochondrialdnadrivesnonalcholicsteatohepatitisbyactivationoftlr9,thejournalofclinicalinvestigation,126|2016年3月3日；859-864)。
此外，某些癌症(包括淋巴瘤)可能在myd88衔接蛋白中含有一个或多个突变，导致组成型活性信号传导级联反应，其可促进肿瘤细胞的存活。(kelly等人,irak4inhibitorsforautoimmunityandlymphoma,j.exp.med.2015,第212卷，第13期，2189–2201)。
因此，irak4的抑制剂可用于治疗癌症，包括淋巴瘤。
目前没有批准的irak4抑制药物。因此，提供具有适于作为药剂给予哺乳动物，特别是人的性质的irak4抑制化合物将是有用的。选择药物化合物的考虑因素是多方面的。经常对包括中靶效能(on-targetpotency)、药代动力学、pka、溶解度、稳定性(例如代谢稳定性)和脱靶倾向的化合物特征进行分析。
wo2016210034、wo2016210036、wo2015150995、wo2016127024和wo2016210037列举了据称可用作irak4抑制剂的化合物。
技术实现要素：
本文提供了可用作irak4抑制剂的化合物和药物组合物。发现本公开的一些化合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂一起用于药物组合物中，用于治疗有此需要的受试者。还发现本发明化合物抑制促炎细胞因子tnfα、il-6、il-1β、il-8、il-12、il-23和i型干扰素ifnα和ifnβ的产生，所有这些都是炎症和免疫反应的介质。本公开还提供了组合物，包括药物组合物，包含所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。
在本公开的一个实施方案中，提供了式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物：
其中“het”选自：
x和y各自独立地选自：-h、-f、-cl、-br、-cn、-cf3、-cf2h、-oh或-och3；
r1和r2各自独立地选自：
a)c1-10烷基，其任选取代有z1；
b)c3-10环烷基，其任选取代有z1；
c)5-10元杂芳基，其任选取代有z1；
d)c6-10芳基，其任选取代有z1；
e)4-12元杂环基，其任选取代有z1；和
f)–n(r12)(r12)、-s(o)2r12、-s(o)2n(r12)(r12)或–h；
z1独立地为氧代基、卤素、-no2、-n3、-cn、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-r12、-c(o)-r12、-c(o)o-r12、-c(o)-n(r12)(r12)、-n(r12)(r12)、-n(r12)2(r12)+、-n(r12)c(o)-r12、-n(r12)c(o)o-r12、-n(r12)c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2(r12)、-nr12s(o)2n(r12)(r12)、-nr12s(o)2o(r12)、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-oc(o)-n(r12)(r12)、-si(r12)3、-s-r12、-s(o)r12、-s(o)(nh)r12、-s(o)2r12或-s(o)2n(r12)(r12)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有z1a；
每个z1a独立地为氧代基、卤素、-no2、-cn、-n3、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-r12、-c(o)r12、-c(o)o-r12、-c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)(r12)、-n(r12)2(r12)+、-n(r12)-c(o)r12、-n(r12)c(o)o(r12)、-n(r12)c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2(r12)、-n(r12)s(o)2-n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2o(r12)、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-oc(o)-n(r12)(r12)、-si(r12)3、-s-r12、-s(o)r12、-s(o)(nh)r12、-s(o)2r12或-s(o)2n(r12)(r12)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有z1b；
每个r12独立地为h、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有z1a；
每个z1b独立地为氧代基、羟基、卤素、-no2、-n3、-cn、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o(c1-9烷基)、-o(c2-6烯基)、-o(c2-6炔基)、-o(c3-15环烷基)、-o(c1-8卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)、-nh2、-nh(c1-9烷基)、-nh(c2-6烯基)、-nh(c2-6炔基)、-nh(c3-15环烷基)、-nh(c1-8卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c3-15环烷基)2、-n(c2-6烯基)2、-n(c2-6炔基)2、-n(c3-15环烷基)2、-n(c1-8卤代烷基)2、-n(芳基)2、-n(杂芳基)2、-n(杂环基)2、-n(c1-9烷基)(c3-15环烷基)、-n(c1-9烷基)(c2-6烯基)、-n(c1-9烷基)(c2-6炔基)、-n(c1-9烷基)(c3-15环烷基)、-n(c1-9烷基)(c1-8卤代烷基)、-n(c1-9烷基)(芳基)、-n(c1-9烷基)(杂芳基)、-n(c1-9烷基)(杂环基)、-c(o)(c1-9烷基)、-c(o)(c2-6烯基)、-c(o)(c2-6炔基)、-c(o)(c3-15环烷基)、-c(o)(c1-8卤代烷基)、-c(o)(芳基)、-c(o)(杂芳基)、-c(o)(杂环基)、-c(o)o(c1-9烷基)、-c(o)o(c2-6烯基)、-c(o)o(c2-6炔基)、-c(o)o(c3-15环烷基)、-c(o)o(c1-8卤代烷基)、-c(o)o(芳基)、-c(o)o(杂芳基)、-c(o)o(杂环基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-9烷基)、-c(o)nh(c2-6烯基)、-c(o)nh(c2-6炔基)、-c(o)nh(c3-15环烷基)、-c(o)nh(c1-8卤代烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)nh(杂环基)、-c(o)n(c1-9烷基)2、-c(o)n(c3-15环烷基)2、-c(o)n(c2-6烯基)2、-c(o)n(c2-6炔基)2、-c(o)n(c3-15环烷基)2、-c(o)n(c1-8卤代烷基)2、-c(o)n(芳基)2、-c(o)n(杂芳基)2、-c(o)n(杂环基)2、-nhc(o)(c1-9烷基)、-nhc(o)(c2-6烯基)、-nhc(o)(c2-6炔基)、-nhc(o)(c3-15环烷基)、-nhc(o)(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c2-6烯基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15环烷基)、-nhc(o)o(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-nhc(o)nh(c2-6烯基)、-nhc(o)nh(c2-6炔基)、-nhc(o)nh(c3-15环烷基)、-nhc(o)nh(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)nh(芳基)、-nhc(o)nh(杂芳基)、-nhc(o)nh(杂环基)、-sh、-s(c1-9烷基)、-s(c2-6烯基)、-s(c2-6炔基)、-s(c3-15环烷基)、-s(c1-8卤代烷基)、-s(芳基)、-s(杂芳基)、-s(杂环基)、-nhs(o)(c1-9烷基)、-n(c1-9烷基)(s(o)(c1-9烷基)、-s(o)n(c1-9烷基)2、-s(o)(c1-9烷基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、-s(o)(c2-6烯基)、-s(o)(c2-6炔基)、-s(o)(c3-15环烷基)、-s(o)(c1-8卤代烷基)、-s(o)(芳基)、-s(o)(杂芳基)、-s(o)(杂环基)、-s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c2-6烯基)、-s(o)2(c2-6炔基)、-s(o)2(c3-15环烷基)、-s(o)2(c1-8卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)或-s(o)2n(c1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有一个或者多个卤素、c1-9烷基、c1-8卤代烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-9烷基)、-nh(c3-15环烷基)、-nh(c1-8卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c3-15环烷基)2、-nhc(o)(c3-15环烷基)、-nhc(o)(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15环烷基)、-nhc(o)o(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c3-15环烷基)、-s(o)2(c1-8卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)、-s(o)2n(c1-9烷基)2、-o(c3-15环烷基)、-o(c1-8卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)或-o(c1-9烷基)。
在一个实施方案中，r1为c1-10烷基，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r1为c1-5烷基，其任选取代有–f、-oh或-cn。
在另一实施方案中，r1为4-8元杂环，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r1为氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r1为c3-10环烷基，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r1为取代有5-10元杂芳基的c3-10环烷基，其中所述5-10元杂芳基任选取代有z1a。
在另一实施方案中，r1为取代有c1-3烷基的c3-10环烷基，且所述c1-3烷基进一步取代有z1a。
在另一实施方案中，r1为5-10元杂芳基，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r2为c1-10烷基，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r2为c1-10烷基，其任选取代有一个或多个–f、–oh或其组合。
在另一实施方案中，r2为c3-10环烷基，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，r2为c3-8环烷基，其任选取代有–oh、-n(r12)c(o)(r12)、-n(r12)c(o)o(r12)或–c(o)n(r12)(r12)。
在另一实施方案中，r2为4-8元杂环基，其任选取代有z1。
在另一实施方案中，本公开提供了式(ia)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物，或者氘代类似物：
其中r1和r2各自独立地选自：
a)c1-10烷基，其任选取代有z1；
b)c3-10环烷基，其任选取代有z1；
c)5-10元杂芳基，其任选取代有z1；
d)c6-10芳基，其任选取代有z1；
e)4-12元杂环基，其任选取代有z1；和
f)–n(r12)(r12)、-s(o)2r12、-s(o)2n(r12)(r12)或–h；
z1独立地为氧代基、卤素、-no2、-n3、-cn、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-r12、-c(o)-r12、-c(o)o-r12、-c(o)-n(r12)(r12)、-n(r12)(r12)、-n(r12)2(r12)+、-n(r12)c(o)-r12、-n(r12)c(o)o-r12、-n(r12)c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2(r12)、-nr12s(o)2n(r12)(r12)、-nr12s(o)2o(r12)、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-oc(o)-n(r12)(r12)、-si(r12)3、-s-r12、-s(o)r12、-s(o)(nh)r12、-s(o)2r12或-s(o)2n(r12)(r12)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有z1a；
每个z1a独立地为氧代基、卤素、-no2、-cn、-n3、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-r12、-c(o)r12、-c(o)o-r12、-c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)(r12)、-n(r12)2(r12)+、-n(r12)-c(o)r12、-n(r12)c(o)o(r12)、-n(r12)c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2(r12)、-n(r12)s(o)2-n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2o(r12)、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-oc(o)-n(r12)(r12)、-si(r12)3、-s-r12、-s(o)r12、-s(o)(nh)r12、-s(o)2r12或-s(o)2n(r12)(r12)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有z1b；
每个r12独立地为h、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有z1a；
每个z1b独立地为氧代基、羟基、卤素、-no2、-n3、-cn、c1-9烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o(c1-9烷基)、-o(c2-6烯基)、-o(c2-6炔基)、-o(c3-15环烷基)、-o(c1-8卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)、-nh2、-nh(c1-9烷基)、-nh(c2-6烯基)、-nh(c2-6炔基)、-nh(c3-15环烷基)、-nh(c1-8卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c3-15环烷基)2、-n(c2-6烯基)2、-n(c2-6炔基)2、-n(c3-15环烷基)2、-n(c1-8卤代烷基)2、-n(芳基)2、-n(杂芳基)2、-n(杂环基)2、-n(c1-9烷基)(c3-15环烷基)、-n(c1-9烷基)(c2-6烯基)、-n(c1-9烷基)(c2-6炔基)、-n(c1-9烷基)(c3-15环烷基)、-n(c1-9烷基)(c1-8卤代烷基)、-n(c1-9烷基)(芳基)、-n(c1-9烷基)(杂芳基)、-n(c1-9烷基)(杂环基)、-c(o)(c1-9烷基)、-c(o)(c2-6烯基)、-c(o)(c2-6炔基)、-c(o)(c3-15环烷基)、-c(o)(c1-8卤代烷基)、-c(o)(芳基)、-c(o)(杂芳基)、-c(o)(杂环基)、-c(o)o(c1-9烷基)、-c(o)o(c2-6烯基)、-c(o)o(c2-6炔基)、-c(o)o(c3-15环烷基)、-c(o)o(c1-8卤代烷基)、-c(o)o(芳基)、-c(o)o(杂芳基)、-c(o)o(杂环基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-9烷基)、-c(o)nh(c2-6烯基)、-c(o)nh(c2-6炔基)、-c(o)nh(c3-15环烷基)、-c(o)nh(c1-8卤代烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)nh(杂环基)、-c(o)n(c1-9烷基)2、-c(o)n(c3-15环烷基)2、-c(o)n(c2-6烯基)2、-c(o)n(c2-6炔基)2、-c(o)n(c3-15环烷基)2、-c(o)n(c1-8卤代烷基)2、-c(o)n(芳基)2、-c(o)n(杂芳基)2、-c(o)n(杂环基)2、-nhc(o)(c1-9烷基)、-nhc(o)(c2-6烯基)、-nhc(o)(c2-6炔基)、-nhc(o)(c3-15环烷基)、-nhc(o)(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c2-6烯基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15环烷基)、-nhc(o)o(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-nhc(o)nh(c2-6烯基)、-nhc(o)nh(c2-6炔基)、-nhc(o)nh(c3-15环烷基)、-nhc(o)nh(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)nh(芳基)、-nhc(o)nh(杂芳基)、-nhc(o)nh(杂环基)、-sh、-s(c1-9烷基)、-s(c2-6烯基)、-s(c2-6炔基)、-s(c3-15环烷基)、-s(c1-8卤代烷基)、-s(芳基)、-s(杂芳基)、-s(杂环基)、-nhs(o)(c1-9烷基)、-n(c1-9烷基)(s(o)(c1-9烷基)、-s(o)n(c1-9烷基)2、-s(o)(c1-9烷基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、-s(o)(c2-6烯基)、-s(o)(c2-6炔基)、-s(o)(c3-15环烷基)、-s(o)(c1-8卤代烷基)、-s(o)(芳基)、-s(o)(杂芳基)、-s(o)(杂环基)、-s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c2-6烯基)、-s(o)2(c2-6炔基)、-s(o)2(c3-15环烷基)、-s(o)2(c1-8卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)或-s(o)2n(c1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有一个或多个卤素、c1-9烷基、c1-8卤代烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-9烷基)、-nh(c3-15环烷基)、-nh(c1-8卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c3-15环烷基)2、-nhc(o)(c3-15环烷基)、-nhc(o)(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15环烷基)、-nhc(o)o(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c3-15环烷基)、-s(o)2(c1-8卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)、-s(o)2n(c1-9烷基)2、-o(c3-15环烷基)、-o(c1-8卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)或-o(c1-9烷基)。
在另一实施方案中，本公开提供了式(ib)化合物：
其中r1如上定义。
在另一实施方案中，本公开提供了式(ic)化合物：
其中“het”如上定义。
在另一实施方案中，本公开提供了式(id)化合物：
其中r1为甲基、乙基或异丙基，y为cn，且“het”如上定义。
还提供了药物组合物，其包含式(i)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或者氘代类似物，以及药学上可接受的载体。
本公开还提供了在有此需要的患者中治疗炎性病症的方法，其包括向所述患者给药式(i)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物，或包含式(i)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物的组合物。在一个实施方案中，该方法包括给药治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物。
在一些实施方案中，所述炎性病症选自炎性肠病(ibd)、系统性红斑狼疮(sle)、银屑病或类风湿性关节炎。
发明详述
定义
以下描述阐述了示例性方法，参数等。然而，应该认识到，这样的描述并非意在限制本公开的范围，而是作为对示例性实施方案的描述而提供。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-c(o)nh2通过碳原子连接。在化学基团的前面或者后面的短划线是为了方便；化学基团可以用或不用一个或多个短划线来描绘，而不会失去其通常的含义。通过结构中的线画出的波浪线指示基团的附着点。除非在化学或结构上要求，否则化学基团的书写或命名的顺序没有指示或暗示方向性。
前缀“cu-v”表示后面的基团具有从u到v个碳原子。例如，“c1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
本文中提及的“约”值或者参数包括(并描述)涉及该值或者参数本身的实施方案。在一些实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±10％。在其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±5％。在一些其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±1％。此外，所述术语“约x”包括“x”的描述。此外，单数形式"一"和"所述"包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及的"所述化合物"包括多个这种化合物，以及提及的"所述测定"包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等价物的指代。
“烷基”是指非支化或者支化的饱和烃链。本文中使用的烷基具有1至20个碳原子(即，c1-20烷基)、1至8个碳原子(即，c1-8烷基)、1至6个碳原子(即，c1-6烷基)，或者1至4个碳原子(即，c1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或由分子式确定时，可以包括具有该碳原子数目的所有位置的异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(ch2)3ch3)、仲丁基(即，-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即，-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即，-c(ch3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即，-(ch2)2ch3)和异丙基(即，-ch(ch3)2)。
“烯基”是指烷基，其含有至少一个碳-碳双键和具有2至20个碳原子(即，c2-20烯基)、2至8个碳原子(即，c2-8烯基)、2至6个碳原子(即，c2-6烯基)，或者2至4个碳原子(即，c2-4烯基)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指烷基，其含有至少一个碳-碳三键和具有2至20个碳原子(即，c2-20炔基)、2至8个碳原子(即，c2-8炔基)、2至6个碳原子(即，c2-6炔基)，或者2至4个碳原子(即，c2-4炔基)。所述术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-o-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或者多个氢原子被卤素替代。
“烷硫基”是指基团“烷基-s-”。
“氨基”是指基团-nryry，其中每个ry独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基或者杂芳基，其中的每个如本文中所限定任选被取代。
“芳基”是指芳族碳环基团，其具有单个环(例如，单环)或者多环(例如，二环或者三环)(包括稠合体系)。本文中使用的芳基具有6至20个环碳原子(即，c6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，c6-12芳基)，或者6至10个碳环原子(即，c6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基，和蒽基。然而，芳基不包括下面定义的杂芳基或以任何方式与下面定义的杂芳基重叠。如果一个或者多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系为杂芳基。如果一个或者多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系为杂环基。
“氰基”是指基团-cn。
“酮基”或者“氧代”是指基团＝o。
“氨基甲酰基”是指“o-氨基甲酰基”基团(其是指基团-o-c(o)nryrz)和“n-氨基甲酰基”基团(其是指基团-nryc(o)orz)，其中ry和rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的。
“羧基”是指-c(o)oh。
“酯”是指-oc(o)r和-c(o)or，其中r为取代基；其中的每个可为任选取代的，如本文中所限定。
“环烷基”是指饱和的或者部分不饱和的环状烷基，其具有单环或者多环(包括稠合的、桥连的，和螺环环系)。所述术语“环烷基”包括环烯基(即，所述环状基团具有至少一个双键)。本文中使用的环烷基具有3至20个环碳原子(即，c3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，c3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，c3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，c3-8环烷基)，或者3至6个环碳原子(即，c3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。
“卤素”或者“卤代”包括氟、氯、溴，和碘。“卤代烷基”是指如上定义的无支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，当一个残基取代有多于一个卤素，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，它们可为，但不必须为，相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-chf2)和三氟甲基(-cf3)。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)各自独立被相同或不同杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。通过举例的方式，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括，但不限于，-nr-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-等，其中r为h、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被取代。杂烷基的实例包括-och3、-ch2och3、-sch3、-ch2sch3、-nrch3和-ch2nrch3，其中r为氢、烷基、芳基、芳基烷基，杂烷基或杂芳基，其各自可任选被取代。如本文所用，杂烷基包含1-10个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子；和1-3个杂原子、1-2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多个环或多个稠合的环的芳族基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所述，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，c1-20杂芳基)，3至12个环碳原子(即，c3-12杂芳基)，或3至8个碳环原子(即，c3-8杂芳基)；和1至5个杂原子，1至4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以通过稠合体系的任一环结合。任何含有至少一个杂原子的具有单个或多个稠合环的芳环被认为是杂芳基，与分子其余部分的连接无关(即，通过稠合环的任何一个)。杂芳基不包括如上定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和环烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即具有至少一个双键的杂环基)、二环杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基和螺-杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥连的或螺环的。含有至少一个杂原子的任何非芳族环都被认为是杂环基，与连接无关(即，可以通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在包含任何含有至少一个杂原子的非芳族环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而与分子其余部分的连接无关。本文中使用的杂环基具有2至20个环原子(即，4-20元杂环基)、2至环原子(即，4-12元杂环基)、4至10个环原子(即，4-10元杂环基)、4至8个环原子(即，4-8元杂环基)，或者4至6个环原子(即，4-6元杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子，或者1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或者氧。杂环基可包含一个或多个氧代和/或硫代基团。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯、4-7元环状硫化物和吗啉基。本文中使用的术语“桥连-杂环基”是指4至10元环状部分，其在杂环基的两个不相邻原子处与一个或者多个(例如，1或者2)具有至少一个杂原子的4至10元环状部分连接，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫。本文中使用的“桥连-杂环基”包括二环和三环环系。此外，本文中使用的所述术语“螺-杂环基”是指其中3-至10-元的杂环基具有一个或者多个另外的环的环系，其中所述一个或者多个另外的环为3-至10-元的环烷基或者3-至10-元的杂环基，其中所述一个或者多个另外的环的单个原子也为所述3-至10-元的杂环基的原子。螺-杂环基环的实例包括二环和三环环系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基，1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1-氧代-1,2-二氢异喹啉基，4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基，二氢吲哚基和异二氢吲哚基，其中杂环基可以通过稠合体系的任一环结合。如本文所用，双环杂环基是在两个点连接至另一个环状基团的杂环基，其中另一个环状基团本身可以是杂环基团或碳环基团。
如本文所用，所述术语“含有氮或硫的杂环基”是指在环结构内含有至少一个氮原子或至少一个硫原子，或同时含有氮原子和硫原子的杂环基基团。应理解，除氮、硫或其组合外，还可存在其他杂原子，包括氧。含有氮或硫的杂环基的实例包括吗啉基、硫吗啉基、噻唑基、异噻唑基、噁唑烷酮基、1,2-硫杂环戊烯基、哌啶基、哌嗪基等。
“羟基”(hydroxy或hydroxyl)是指基团-oh。“羟基烷基”是指如上定义的无支链的或支链的烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基代替。
“硝基”是指基团-no2。
“磺酰基”是指基团-s(o)2r，其中r为取代基或者所定义的基团。
“烷基磺酰基”是指基团-s(o)2r，其中r为取代基或者所定义的基团。
“烷基亚磺酰基”是指基团-s(o)r，其中r为取代基或者所定义的基团。
“硫氰酸基(thiocyanate)”是指-scn。
“巯基”是指基团-sr，其中r为取代基或者所定义的基团。
“硫代”或者“硫酮”是指基团(＝s)或者(s)。
可使用一些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。“任选取代的”可为零至最大可能取代数，并且每次出现是独立的。当使用术语“取代的”时，则需要在所示取代基的可取代的氢原子上进行该取代。任选的取代可与(需要的)取代相同或者不同。
当一个部分为“任选取代的”并且提及了一般术语如任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“环烷基”、“芳基”或“杂芳基”时，所述一般术语可表示任何前面具体列举的术语如(c1-3烷基)、(c4-6烷基)、-o(c1-4烷基)、(c3-10环烷基)、o-(c3-10环烷基)等。例如，例如，“任何芳基”包括“芳基”和“-o(芳基)以及芳基的实例，例如苯基或萘基等。此外，术语“任何杂环基”包括术语“杂环基”和o-(杂环基)，以及杂环基的实例，例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉代、哌啶基等。以相同的方式，术语“任何杂芳基”包括术语“杂芳基”和“o-(杂芳基)”，以及特定的杂芳基，例如吡啶等。
一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺化合物被理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样地，含有亚氨酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本申请中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本申请中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2h(氘、d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3h、13c和14c掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射计算机断层成像术(spect)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。
本公开还包括其中1至n个(其中n为分子中的氢的数目)连接至碳原子的氢被氘置换的式i化合物的“氘代类似物”。此类化合物显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加任何式i化合物的半衰期(当给药至哺乳动物，具体为人时)。参见例如foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”,trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的dmpk(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(adme)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18f标记的化合物可以用于pet或spect研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，本申请中的氘可以视为式i化合物的取代基。
此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"h"或"氢"时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(d)的原子意味着代表氘。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型以及其它物质，其适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的药物组合物。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和性质并且在生物学或其它方面不是不希望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文所述化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸式盐溶液碱化获得游离碱。反之，如果产物为游离碱，那么可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，产生加成盐，具体来说药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将了解可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅作为举例，衍生自无机碱的盐包括钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺(即，nh2(烷基))、二烷基胺(即，hn(烷基)2)、三烷基胺(即，n(烷基)3)、取代的烷基胺(即，nh2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，hn(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，n(取代的烷基)3)、烯基胺(即，nh2(烯基))、二烯基胺(即，hn(烯基)2)、三烯基胺(即，n(烯基)3)、取代的烯基胺(即，nh2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，hn(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即，n(取代的烯基)3、单-、二-或者三-环烷基胺(即，nh2(环烷基)、hn(环烷基)2、n(环烷基)3)、单-、二-或者三-芳基胺(即，nh2(芳基)、hn(芳基)2、n(芳基)3)，或者混合胺等。仅作为举例，适合的胺的具体实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、n-乙基哌啶等。
术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯基、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸基(thiocyanate)、巯基、硫酮基或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地定义取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，包括羟基，卤素，烷氧基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基还可被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都被取代。在其他实施方案中，所述取代基可被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都未被取代。本领域技术人员将认识到，应选择本文通式化合物的取代基和其它部分，以提供足够稳定的化合物，以提供可配制成可接受的稳定药物组合物的药学上有用的化合物。具有这种稳定性的化合物被认为属于本发明的范围。本领域技术人员应理解，上述定义和取代基的任何组合不应导致不可操作的物质或化合物。
如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗细菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这样的介质和药剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。补充的活性组分也可以掺入到组合物中。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了所述化合物的水合物。
组合
通过施用本公开的irak4抑制剂治疗的患者经常表现出受益于用其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以是炎性的，或者可以与癌症、代谢障碍、胃肠障碍等有关。因此，本公开的一个方面是治疗炎症相关疾病或者病症，或者代谢障碍、胃肠障碍，或者癌症等的方法，其包括向需要的受试者(具体为人类受试者)给药本发明化合物与一种或者多种可用于治疗该疾病的化合物的组合。
在一些实施方案中，本公开的化合物与另外的一种或多种活性成分共同配制。在一些实施方案中，其他活性成分在大致相同的时间以单独的剂型给药。在一些实施方案中，其他活性成分依次施用，并且可以与本公开的化合物相关在不同时间施用。
组合
通过施用本公开的irak4抑制剂治疗的患者经常表现出受益于用其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以是炎性的，或者可以与癌症、代谢障碍、胃肠障碍等有关。因此，本公开的一个方面是治疗炎症相关疾病或者病症，或者代谢障碍、胃肠障碍，或者癌症等的方法，其包括向需要的受试者(具体为人类受试者)给药本发明化合物与一种或者多种可用于治疗该疾病的化合物的组合。
在一些实施方案中，本公开的化合物与另外的一种或多种活性成分共同配制。在一些实施方案中，其他活性成分在大致相同的时间以单独的剂型给药。在一些实施方案中，其他活性成分依次施用，并且可以与本公开的化合物相关在不同时间施用。
用于炎性疾病和病症的组合
例如，本公开的化合物可以与一种或多种以下物质组合：5-脂氧合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰基-coa羧化酶(acc)抑制剂、acth受体激动剂、激活素受体拮抗剂、酰基转移酶抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、akt1基因抑制剂、碱性磷酸酶调节剂、碱性磷酸酶刺激剂、雄激素受体激动剂、载脂蛋白c3拮抗剂、ask1激酶抑制剂、杀菌渗透蛋白刺激剂、β肾上腺素受体拮抗剂、β-葡萄糖苷酸酶抑制剂、b-淋巴细胞抗原cd20抑制剂、缓激肽受体调节剂、btk激酶抑制剂、钙神经素抑制剂、钙通道抑制剂、大麻素cb1受体调节剂、大麻素cb2受体调节剂、大麻素受体拮抗剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶s抑制剂、ccn蛋白刺激剂、ccr3趋化因子拮抗剂、ccr5趋化因子拮抗剂、ccr9趋化因子拮抗剂、cd3调节剂、cd40配体抑制剂、cd40配体受体拮抗剂、cd49b拮抗剂、cd49d拮抗剂、cd89激动剂、细胞粘附分子抑制剂、趋化因子cxc配体抑制剂、chst15基因抑制剂、胶原调节剂、csf-1激动剂、csf-1拮抗剂、cxc10趋化因子配体抑制剂、cxcr2趋化因子拮抗剂、环状gmp磷酸二酯酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶抑制剂、环氧合酶刺激剂、细胞色素p4503a4抑制剂、细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4刺激剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、dna聚合酶抑制剂、dpp-4抑制剂、egfr家族酪氨酸激酶受体调节剂、嗜酸性粒细胞过氧化物酶抑制剂、嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂、ep4类前列腺素受体激动剂、表皮生长因子激动剂、表皮生长因子配体、雌激素受体β激动剂、因子xiii激动剂、fgf-10配体、fgf2受体激动剂、fractalkine配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、fxr激动剂、gata3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、胰高血糖素样肽2激动剂、糖皮质激素激动剂、gm-csf受体激动剂、g-蛋白偶联受体84拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组胺h2受体拮抗剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、hlaii类抗原调节剂、水解酶抑制剂、hsd17β13抑制剂、icam1基因抑制剂、icam-1抑制剂、il1基因抑制剂、il-10激动剂、il10基因刺激剂、il-11激动剂、il-12拮抗剂、il12基因抑制剂、il-13拮抗剂、il-17拮抗剂、il-2拮抗剂、il-2受体α亚基抑制剂、il-21拮抗剂、il-23拮抗剂、il-6拮抗剂、il6基因抑制剂、il-6受体调节剂、il-7拮抗剂、il-8拮抗剂、免疫球蛋白g1激动剂、免疫球蛋白g2调节剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素敏化剂、整联蛋白α-4/β-1拮抗剂、整联蛋白α-4/β-7拮抗剂、整联蛋白α-e拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白β-7拮抗剂、干扰素β配体、白细胞介素17e配体抑制剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素受体17a拮抗剂、白细胞介素受体17b拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、白细胞介素-6配体抑制剂、jak酪氨酸激酶抑制剂、jak1酪氨酸激酶抑制剂、jak2基因抑制剂、jak3酪氨酸激酶抑制剂、junn末端激酶抑制剂、lanc样蛋白2调节剂、白三烯blt受体拮抗剂、脂氧合酶调节剂、l-选择蛋白拮抗剂、madcam抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶调节剂、黑皮质素激动剂、膜铜胺氧化酶抑制剂(membranecopperamineoxidaseinhibitor)、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、mip3α配体抑制剂、线粒体10kda热休克蛋白刺激剂、单核细胞分化抗原cd14抑制剂、mtor抑制剂、粘蛋白刺激剂、nad依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白-1刺激剂、钠尿肽受体c激动剂、神经调节蛋白-4配体、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、烟碱ach受体α4亚基调节剂、烟碱ach受体α7亚基刺激剂、烟碱ach受体β2亚基调节剂、nk1受体拮抗剂、nkg2d激活nk受体拮抗剂、核因子κb抑制剂、阿片样物质生长因子受体激动剂、阿片样物质受体拮抗剂、阿片样物质受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、p2x7嘌呤受体激动剂、p38map激酶抑制剂、parp抑制剂、pde4抑制剂、pdgf受体激动剂、吞噬刺激肽调节剂、磷酸murnac五肽转移酶抑制剂、磷脂酶a2抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、钾通道抑制剂、pparα激动剂、pparδ激动剂、pparγ激动剂、蛋白cyr61刺激剂、蛋白fimh抑制剂、蛋白激酶cα抑制剂、蛋白激酶cβ抑制剂、蛋白激酶cδ抑制剂、蛋白激酶cε抑制剂、蛋白激酶cη抑制剂、蛋白激酶cθ抑制剂、蛋白激酶g抑制剂、蛋白激酶抑制剂、p-选择蛋白糖蛋白配体-1抑制剂、purh嘌呤生物合成蛋白抑制剂、视黄酸受体α激动剂、视黄酸受体β激动剂、类视黄醇受体激动剂、rna聚合酶抑制剂、smad-7抑制剂、钠通道抑制剂、生长抑素受体激动剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇激酶1抑制剂、鞘氨醇激酶2抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、stat3基因抑制剂、stat-3抑制剂、stat-4抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、syk激酶抑制剂、t细胞表面糖蛋白cd28抑制剂、tgfβ1配体抑制剂、胸腺肽激动剂、thr-β激动剂、tlr-2拮抗剂、tlr-4拮抗剂、tlr-9激动剂、tnfα配体抑制剂、tnfα配体调节剂、tnf拮抗剂、tpl2激酶抑制剂、三叶因子(trefoilfactor)调节剂、类胰蛋白酶抑制剂(tryptaseinhibitor)、色氨酸5-羟化酶抑制剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、tyk2激酶抑制剂、i型tnf受体拮抗剂、ii型tnf受体调节剂、未指定的生长因子受体调节剂、香草素(vanilloid)vr1激动剂、维生素d3受体激动剂、连蛋白抑制剂、阿巴西普；醋孟南；阿达木单抗；dcct-10；阿普斯特；ast-120；巴柳氮；巴柳氮钠；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；布地奈德；d-9421；布地奈德mmx；卡曲得考；培化舍珠单抗；酪酸梭菌；依那西普；芬戈莫德；乙酸格拉默；戈利木单抗；英夫利昔单抗；英夫利昔单抗生物仿制药；英夫利昔单抗生物仿制药；干扰素β-1a；来那度胺；美沙拉嗪；ged-0001；ajg-501；醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽；麦考酚酸吗乙酯；纳曲酮；那他珠单抗；硝唑尼特；奥沙拉秦；奥普瑞白介素；丙酰基-l-肉碱；重组干扰素β-1a；remestemcel-l；利福昔明；利妥昔单抗；罗哌卡因；罗格列酮；沙格司亭；苏金单抗；spd-480；他克莫司；他米巴罗汀；替度鲁肽；沙立度胺；托珠单抗；ro-4877533；托法替尼；cp-690550；猪毛首线虫卵细胞(trichurissuisova)；asp-1002；尤特克单抗；缬更昔洛韦；维多珠单抗；齐留通；抗-cd3成像剂(抗体片段、癌症/自身免疫疾病)、imaginab；avx-470；环孢素；cxcr1/2配体mab(免疫学)、elililly；ffp-102；gsk-3050002；inn-108；ir-777；sgm-1019；peg-伊洛白介素；pf-06480605；pf-06651600；ser-287；syn-1002；thetanix；致耐受性树突细胞疗法top-1288；vby-036；vby-129；946414-98-8；bms-936557；99mtc-膜联蛋白v-128；abc-294640；abrilumab；alequel；amg-139；amiselimod；apd-334；asp-3291；二丙酸倍氯米松；柏替木单抗；环孢素；clazakizumab；dlx-105；dolcanatide；e-6011；etx-201；ffp-104；filgotinib；foralumab；ged-0507-34-levo；吉维司他；glpg-0974；glpg-1205；iberogastn(溃疡性结肠炎),bayer；bay98-7410；inv-103；jnj-40346527；k(d)pt；kag-308；khk-4083；krp-203；乙酸拉瑞唑来(larazotideacetate)；cb-01-05-mmx；ly-3074828；美沙拉嗪与n-乙酰基半胱氨酸；midismase；与磷霉素与碳青霉烯的莫拉司亭生物仿制药,reponex；多能成人祖细胞疗法(缺血/脑性麻痹),athersys/healios；nn-8828；olokizumab；ovasave；p-28-gst；pda-002；pf-4236921；pf-547659；泼尼松龙；pur-0110；qbeco；rbx-2660；改变目的的纳曲酮；jkb-122；sb-012；索曲妥林；stnm-01；tak-114；替托司特；debio-0512；trk-170；trx-318；维西珠单抗；vb-201；zp-1848；珠卡赛辛；abt-494；阿利福生；ampion；bi-655066；布雷奴单抗；大麻二酚；carotegastmethyl；cobitolimod；地塞米松磷酸钠；elafibranor；etrolizumab；gs-5745；hmpl-004；lp-02；美沙拉嗪；metronidazolemongersen；奥瑞珠单抗；ozanimod；peficitinib；rhb-104；利福昔明；tildrakizumab；tralokinumab；brodalumab；拉喹莫德；普卡那肽；telotristatetiprate；英夫利昔单抗生物仿制药，samsungbioepis；azd-058；和利福布丁与克拉霉素和进一步与氯法齐明。
此外，以下非详尽的化合物和化合物类别列表可以与本公开的化合物组合：5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通、etalocibmfpl-64170、e-3040，和bu-4601a；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如bl-7040；acth受体激动剂，例如醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽，和far-404；激活素受体拮抗剂如卵泡抑素；酰基转移酶抑制剂如azd-0585；促肾上腺皮质激素配体，例如醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽，和far-404；akt1基因抑制剂，例如vidofludimus；碱性磷酸酶调节剂如重组人碱性磷酸酶(口服,溃疡性结肠炎),am-pharma；碱性磷酸酶刺激剂如牛碱性磷酸酶；雄激素受体激动剂，例如pb-005；载脂蛋白c3拮抗剂，例如azd-0585；杀菌渗透蛋白刺激剂，例如奥培巴康(opebacan)；β肾上腺素受体拮抗剂，例如nm-001；β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂，例如kd-018；b-淋巴细胞抗原cd20抑制剂，例如奥瑞珠单抗、利妥昔单抗；缓激肽受体调节剂，例如吉维司他；钙神经素抑制剂，例如他克莫司、环孢素；钙通道抑制剂，例如克霉唑；大麻素cb1受体调节剂，例如gwp42003-p、大麻二酚；大麻素cb2受体调节剂，例如gwp42003-p、大麻二酚；大麻素受体拮抗剂，例如芬戈莫德；大麻素受体调节剂，例如gwp42003-p、大麻二酚；组织蛋白酶s抑制剂，例如vby-129、vby-036；ccn蛋白刺激剂，例如csa-13；ccr3趋化因子拮抗剂，例如柏替木单抗；ccr5趋化因子拮抗剂，例如hgs-1025；ccr9趋化因子拮抗剂，例如mln-3126、vercirnon、ccx-025；cd3调节剂，例如维西珠单抗；cd40配体抑制剂，例如ffp-104；cd40配体受体拮抗剂，例如ffp-104、ffp-102、托利珠单抗；cd49b拮抗剂，例如维西珠单抗；cd49d拮抗剂，例如elnd-004；cd89激动剂，例如hf-1020；细胞粘附分子抑制剂，例如那他珠单抗、阿利福生(静脉内)、asp-2002、isis-2302；趋化因子cxc配体抑制剂，例如cxcr1/2配体mab(免疫学),elililly；chst15基因抑制剂，例如stnm-01；胶原调节剂，例如脂肪衍生的干细胞疗法(celutionsystem)、cytori、dcct-10；csf-1激动剂，例如沙格司亭、与磷霉素与碳青霉烯的莫拉司亭生物仿制药(肠内,克罗恩病),reponex；csf-1拮抗剂，例如jnj-40346527；cxc10趋化因子配体抑制剂，例如946414-98-8、bms-936557；cxcr2趋化因子拮抗剂，例如elubrixin；环状gmp磷酸二酯酶抑制剂，例如cel-031；环氧合酶2抑制剂，例如p-54；环氧合酶抑制剂，例如美沙拉嗪、4-氨基水杨酸钠、ajg-501、agi-022；环氧合酶刺激剂，例如尼古丁香糖；细胞色素p4503a4抑制剂，例如kd-018；细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4刺激剂，例如阿巴西普；二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂，例如abc-294640；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如vidofludimus；dna聚合酶抑制剂，例如缬更昔洛韦；egfr家族酪氨酸激酶受体调节剂，例如神经调节蛋白4(克罗恩病/溃疡性结肠炎/坏死性小肠结肠炎),avexegentherapeutics/洛杉矶儿童医院；嗜酸性粒细胞过氧化物酶抑制剂，例如awepopd-01、awepo-003；嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂，例如柏替木单抗；ep4类前列腺素受体激动剂，例如kag-308；表皮生长因子激动剂，例如肝素-egf样因子,sciosnova；表皮生长因子配体，例如hebervis；雌激素受体β激动剂，例如普林贝瑞；因子xiii激动剂，例如卡曲得考；fgf-10配体，例如雷匹夫明；fgf2受体激动剂，例如f2a；cx3cl1配体抑制剂，例如e-6011；游离脂肪酸受体2拮抗剂，例如glpg-0974；gata3转录因子抑制剂，例如sb-012；胰高血糖素样肽2激动剂，例如替度鲁肽、zp-1848、nb-1002；糖皮质激素激动剂，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸钠、ajg-511、dor-201、d-9421-c；gm-csf受体激动剂，例如沙格司亭、与磷霉素与碳青霉烯的莫拉司亭生物仿制药(肠内,克罗恩病),reponex；g-蛋白偶联受体84拮抗剂，例如glpg-1205；鸟苷酸环化酶受体激动剂，例如dolcanatide、sp-333；组胺h2受体拮抗剂，例如铋,medeva；组蛋白乙酰转移酶抑制剂，例如tip60抑制剂(溃疡性结肠炎/炎性肠病/自身免疫疾病),宾夕法尼亚大学；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如吉维司他；hlaii类抗原调节剂，例如hlaii类蛋白调节剂(克罗恩病),nexteraas；水解酶抑制剂，例如sc-56938；icam1基因抑制剂，例如阿利福生；icam-1抑制剂，例如阿利福生(静脉内)、isis-2302；il1基因抑制剂，例如plr-14；il-10激动剂，例如peg-伊洛白介素、am-0010；il10基因刺激剂，例如基因疗法(il-10),帝国理工学院；il-11激动剂，例如奥普瑞白介素、ym-294；il-12拮抗剂，例如尤特克单抗、布雷奴单抗、阿匹莫德；il12基因抑制剂，例如rdp-58；il-13拮抗剂，例如tralokinumab、安芦珠单抗；il-17拮抗剂，例如苏金单抗、vidofludimus；il-2拮抗剂，例如达利珠单抗；il-2受体α亚基抑制剂，例如巴利昔单抗、达利珠单抗、bsx-003、ro-34-7375；il-21拮抗剂，例如nn-8828、atr-107；il-23拮抗剂，例如tildrakizumab、尤特克单抗、bi-655066、amg-139、布雷奴单抗、ly-3074828、阿匹莫德；il-6拮抗剂，例如托珠单抗、clazakizumab、olokizumab、hmpl-004、amg-220、fm-101；il6基因抑制剂，例如ysil6-t-ps；il-6受体调节剂，例如托珠单抗；il-7拮抗剂，例如白细胞介素-7受体调节剂(溃疡性结肠炎/t-细胞急性成淋巴细胞白血病)，effimune；il-8拮抗剂，例如elubrixin、克霉唑；免疫球蛋白g1激动剂，例如hf-1020；免疫球蛋白g2调节剂，例如pf-547659；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；胰岛素敏化剂，例如elafibranor、罗格列酮、he-3286、egs-21；整联蛋白α-4/β-1拮抗剂，例如那他珠单抗、trk-170、非拉司特；整联蛋白α-4/β-7拮抗剂，例如etrolizumab、维多珠单抗、abrilumab、carotegastmethyl、trk-170、非拉司特；整联蛋白α-e拮抗剂，例如etrolizumab；整联蛋白拮抗剂，例如维西珠单抗、asp-2002；整联蛋白β-7拮抗剂，例如etrolizumab；干扰素β配体，例如干扰素β-1a、重组干扰素β-1a、serono；白细胞介素17e配体抑制剂，例如抗-il-17br人源化抗体(肺纤维化/哮喘/溃疡性结肠炎),medicalresearchcounciltechnology；白细胞介素配体抑制剂，例如he-3286；白细胞介素受体17a拮抗剂，例如brodalumab；白细胞介素受体17b拮抗剂，例如抗-il-17br人源化抗体(肺纤维化/哮喘/溃疡性结肠炎),medicalresearchcounciltechnology；白细胞介素-1β配体，例如k(d)pt、pur-0110、hmpl-004；白细胞介素-1β配体调节剂，例如pur-0110、hmpl-004；白细胞介素-6配体抑制剂，例如pf-4236921；jak酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼、peficitinib；jak1酪氨酸激酶抑制剂，例如abt-494、托法替尼、filgotinib、peficitinib、glpg-0555、solcitinib；jak2基因抑制剂，例如vidofludimus；jak3酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼、peficitinib；junn末端激酶抑制剂，例如塞马莫德；lanc样蛋白2调节剂，例如bt-11；白三烯blt受体拮抗剂，例如ono-4057、艾他洛西、sc-53228、sc-52798；脂氧合酶调节剂，例如美沙拉嗪；l-选择蛋白拮抗剂，例如bnp-001；madcam抑制剂，例如维多珠单抗、pf-547659；基质金属蛋白酶抑制剂，例如d-5410；基质金属蛋白酶调节剂，例如d-5410；黑皮质素激动剂，例如asp-3291；膜铜胺氧化酶抑制剂，例如维帕莫单抗；金属蛋白酶-2抑制剂，例如kd-018、rwj-68354；金属蛋白酶-9抑制剂，例如gs-5745；mip3α配体抑制剂，例如gsk-3050002；线粒体10kda热休克蛋白刺激剂，例如inv-103；单核细胞分化抗原cd14抑制剂，例如cd14抗炎,cornell；mtor抑制剂，例如p-2281；粘蛋白刺激剂，例如瑞巴派特；nad依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白-1刺激剂，例如srt-2104；钠尿肽受体c激动剂，例如普卡那肽；神经调节蛋白-4配体，例如神经调节蛋白4(克罗恩病/溃疡性结肠炎/坏死性小肠结肠炎),avexegentherapeutics/洛杉矶儿童医院；烟碱乙酰胆碱受体激动剂，例如tc-2403、尼古丁香糖、尼古丁；烟碱ach受体α4亚基调节剂，例如tc-2403；烟碱ach受体α7亚基刺激剂，例如gts-21；烟碱ach受体β2亚基调节剂，例如tc-2403；nk1受体拮抗剂，例如kd-018、苯磺诺匹坦铵；nkg2d激活nk受体拮抗剂，例如nnc-0142-002；核因子κb抑制剂，例如kd-018、cobitolimod、csa-13、he-3286、hmpl-004、avrina、美沙拉嗪与n-乙酰基半胱氨酸、p-54；阿片样物质生长因子受体激动剂，例如醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽、far-404；阿片样物质受体拮抗剂，例如纳曲酮、irt-103；阿片样物质受体δ拮抗剂，例如kd-018；氧化还原酶抑制剂，例如奥沙拉秦；p2x7嘌呤受体激动剂，例如吉维司他；p38map激酶抑制剂，例如rdp-58、达马莫德、塞马莫德、rwj-68354；parp抑制剂，例如eb-47、ino-1003；pde4抑制剂，例如阿普斯特、替托司特、cc-1088；pdgf受体激动剂，例如奥普瑞白介素、ym-294；吞噬刺激肽调节剂，例如99mtc-rp-128；磷酸murnac五肽转移酶抑制剂，例如sq-641；磷脂酶a2抑制剂，例如伐瑞拉迪甲酯(varespladibmethyl)；血小板活化因子受体拮抗剂，例如德沙拉秦钠；钾通道抑制剂，例如克霉唑；pparα激动剂，例如elafibranor(gft-1007)；pparδ激动剂，例如elafibranor(gft-1007)；pparγ激动剂，例如罗格列酮、ged-0507-34-levo、艾他洛西；蛋白cyr61刺激剂，例如csa-13；蛋白fimh抑制剂，例如eb-8018；蛋白激酶cα抑制剂，例如索曲妥林(aeb-071)；蛋白激酶cβ抑制剂，例如索曲妥林(aeb-071)；蛋白激酶cδ抑制剂，例如索曲妥林(aeb-071)；蛋白激酶cε抑制剂，例如索曲妥林(aeb-071)；蛋白激酶cη抑制剂，例如索曲妥林(aeb-071)；蛋白激酶cθ抑制剂，例如索曲妥林(aeb-071)；蛋白激酶g抑制剂，例如cel-031；蛋白激酶抑制剂，例如top-1288；p-选择蛋白糖蛋白配体-1抑制剂，例如sel-k2；purh嘌呤生物合成蛋白抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；视黄酸受体α激动剂，例如他米巴罗汀；视黄酸受体β激动剂，例如他米巴罗汀；类视黄醇受体激动剂，例如他米巴罗汀；rna聚合酶抑制剂，例如利福昔明；smad-7抑制剂，例如mongersen(ged-0301)；钠通道抑制剂，例如罗哌卡因；生长抑素受体激动剂，例如伐普肽；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂，例如apd-334；鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂，例如s1p调节剂(口服,多发性硬化/溃疡性结肠炎/类风湿性关节炎),akaalpharma；鞘氨醇激酶1抑制剂，例如abc-294640；鞘氨醇激酶2抑制剂，例如abc-294640；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂，例如ozanimod(rpc-1063)、krp-203；鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂，例如amiselimod(mt-1303)；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂，例如芬戈莫德(fty-720)、ozanimod(rpc-1063)、amiselimod(mt-1303)；鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂，例如ozanimod；stat3基因抑制剂，例如vidofludimus；stat-3抑制剂，例如tak-114；stat-4抑制剂，例如stat-4反义寡核苷酸(克罗恩病/结肠炎)、niaid；干细胞抗原-1抑制剂，例如ampion、dmi-9523；超氧化物歧化酶调节剂，例如midismase、lt-0011；超氧化物歧化酶刺激剂，例如超氧化物歧化酶；t细胞表面糖蛋白cd28抑制剂，例如阿巴西普；tgfβ1配体抑制剂，例如mongersen、ged-0301；胸腺肽激动剂，例如syn-1002；tlr-2拮抗剂，例如vb-201；tlr-4拮抗剂，例如jkb-122、vb-201；tlr-9激动剂，例如bl-7040、cobitolimod；tnfα配体抑制剂，例如阿达木单抗、培化舍珠单抗、英夫利昔单抗生物仿制药、英夫利昔单抗、戈利木单抗、isis-104838、csa-13、dlx-105、阿达木单抗生物仿制药、德沙拉秦钠、debio-0512、hmpl-004、dlx-105、英夫利昔单抗生物仿制药、azd-9773、cyt-020-tnfqb、dom-0200；tnfα配体调节剂，例如pur-0110、cdp-571；tnf拮抗剂，例如依那西普、培化舍珠单抗、avx-470、奥那西普；三叶因子调节剂，例如ag-012；类胰蛋白酶抑制剂，例如apc-2059；色氨酸5-羟化酶抑制剂，例如telotristatetiprate；肿瘤坏死因子14配体调节剂，例如sar-252067；i型tnf受体拮抗剂，例如dom-0100；ii型tnf受体调节剂，例如依那西普；未指定的生长因子受体调节剂，例如ap-005；香草素vr1激动剂，例如珠卡赛辛；维生素d3受体激动剂，例如骨化三醇；和连蛋白抑制剂，例如乙酸拉瑞唑来、at-1001。
此外，以下非详尽的化合物和化合物类别列表可以与本公开的化合物组合：14-3-3蛋白η抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、abl酪氨酸激酶抑制剂、acth受体激动剂、腺苷a3受体激动剂、腺苷脱氨酶抑制剂、adp核糖基环化酶-1调节剂、adp核糖基化因子6抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、聚蛋白多糖酶-2抑制剂、白蛋白调节剂、ap1转录因子抑制剂、basigin抑制剂、bcr蛋白抑制剂、b-淋巴细胞抗原cd19抑制剂、b-淋巴细胞抗原cd20抑制剂、b-淋巴细胞抗原cd20调节剂、b-淋巴细胞刺激剂配体抑制剂、缓激肽受体调节剂、braf基因抑制剂、支化氨基酸氨基转移酶1抑制剂、含溴结构域的蛋白抑制剂、btk酪氨酸激酶抑制剂、钙粘蛋白-11拮抗剂、钙神经素抑制剂、钙通道抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、组织蛋白酶k抑制剂、组织蛋白酶s抑制剂、ccr1趋化因子拮抗剂、ccr2趋化因子拮抗剂、ccr3基因调节剂、ccr5趋化因子拮抗剂、cd126拮抗剂、cd29调节剂、cd3调节剂、cd39激动剂、cd4激动剂、cd4拮抗剂、cd40配体抑制剂、cd40配体受体拮抗剂、cd40配体受体调节剂、cd52拮抗剂、cd73激动剂、cd79b调节剂、cd80拮抗剂、cd86拮抗剂、cd95拮抗剂、细胞粘附分子抑制剂、胆碱激酶抑制剂、丛生蛋白刺激剂、补体c5因子抑制剂、补体因子刺激剂、c-反应蛋白抑制剂、csf-1拮抗剂、cxc10趋化因子配体抑制剂、cxcr4趋化因子拮抗剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-2抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-5抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-6抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-7抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-9抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶2调节剂、环氧合酶抑制剂、细胞溶质磷脂酶a2抑制剂、细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4调节剂、细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4刺激剂、dhfr抑制剂、二胺乙酰转移酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、延伸因子2抑制剂、嗜酸细胞活化趋化因子2配体抑制剂、ep4类前列腺素受体拮抗剂、红细胞生成素受体激动剂、fas配体、fgf-2配体抑制剂、fk506结合蛋白-12调节剂、叶酸拮抗剂、叶酸受体激动剂、叶酸受体β拮抗剂、叶酸受体调节剂、cx3cl1(fractalkine)配体抑制剂、fyn酪氨酸激酶抑制剂、g蛋白偶联受体15拮抗剂、gabaa受体调节剂、糖皮质激素激动剂、糖皮质激素拮抗剂、糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链刺激剂、gm-csf配体抑制剂、gm-csf受体拮抗剂、gm-csf受体调节剂、生长调节蛋白α配体抑制剂、hwithkwith三磷酸腺苷酶抑制剂、组胺h4受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶-6抑制剂、hiv-1gp120蛋白抑制剂、hlaii类抗原dq-2α调节剂、hlaii类抗原抑制剂、hlaii类抗原调节剂、hsp70家族抑制剂、低氧诱导因子-1抑制剂、ifnb基因刺激剂、i-κb激酶β抑制剂、i-κb激酶抑制剂、il-1拮抗剂、il-10激动剂、il-11激动剂、il-12拮抗剂、il-15拮抗剂、il-17拮抗剂、il-17受体调节剂、il-2激动剂、il-2拮抗剂、il-21拮抗剂、il-23拮抗剂、il-3拮抗剂、il-4激动剂、il-6拮抗剂、il-6受体调节剂、免疫球蛋白拮抗剂、免疫球蛋白g1激动剂、免疫球蛋白g1拮抗剂、免疫球蛋白g1调节剂、免疫球蛋白g2拮抗剂、免疫球蛋白g2调节剂、免疫球蛋白γfc受体ii调节剂、免疫球蛋白γfc受体iib拮抗剂、免疫球蛋白κ调节剂、免疫球蛋白m拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素敏化剂、整联蛋白α-1/β-1拮抗剂、整联蛋白α-4/β-1拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、干扰素β配体、干扰素γ配体、白细胞介素17a配体抑制剂、白细胞介素17f配体抑制剂、白细胞介素23a抑制剂、白细胞介素配体、白细胞介素受体17a拮抗剂、白细胞介素-1β配体抑制剂、白细胞介素-10配体、白细胞介素-2配体、白细胞介素-4配体、白细胞介素-6配体抑制剂、itk酪氨酸激酶抑制剂、jak酪氨酸激酶抑制剂、jak1酪氨酸激酶抑制剂、jak2酪氨酸激酶抑制剂、jak3基因抑制剂、jak3酪氨酸激酶抑制剂、junn末端激酶抑制剂、kcna电压门控钾通道-3调节剂、kelch样ech相关蛋白1调节剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、lanc样蛋白2调节剂、litaf基因抑制剂、淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂、lyn酪氨酸激酶抑制剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、madcam抑制剂、map激酶调节剂、map3k2基因抑制剂、mapkapk5抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、mcl1基因抑制剂、mek蛋白激酶抑制剂、mek-1蛋白激酶抑制剂、mek-2蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、肝素结合细胞因子配体抑制剂、线粒体10kda热休克蛋白刺激剂、mtor复合物1抑制剂、mtor抑制剂、nadadp核糖基转移酶刺激剂、nampt基因抑制剂、nfκb抑制剂刺激剂、nfat基因抑制剂、nfe2l2基因刺激剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂、nk细胞受体调节剂、nkg2ab激活nk受体拮抗剂、nkg2d激活nk受体拮抗剂、核红细胞2-相关的因子2刺激剂、核因子κb抑制剂、核因子κb调节剂、核因子κbp105抑制剂、阿片样物质生长因子受体激动剂、阿片样物质受体δ拮抗剂、破骨细胞分化因子拮抗剂、破骨细胞分化因子配体抑制剂、氧化还原酶抑制剂、p2x7嘌呤受体激动剂、p38map激酶α抑制剂、p38map激酶抑制剂、pde4抑制剂、pde5抑制剂、pdgf受体激动剂、pdgf受体拮抗剂、pdgf-b配体抑制剂、perk基因抑制剂、磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂、磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂、磷脂酶a2抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、pparγ激动剂、程序性细胞死亡蛋白1调节剂、前列腺素d合酶刺激剂、蛋白精氨酸脱亚氨基酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、purh嘌呤生物合成蛋白抑制剂、rho相关蛋白激酶2抑制剂、seprase抑制剂、信号转换器cd24调节剂、信号转导抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、stat3基因抑制剂、超氧化物歧化酶刺激剂、syk家族酪氨酸激酶抑制剂、syk酪氨酸激酶抑制剂、多配体聚糖-1抑制剂、t细胞受体拮抗剂、t细胞受体调节剂、t细胞表面糖蛋白cd28抑制剂、t细胞表面糖蛋白cd28刺激剂、tak1结合蛋白调节剂、踝蛋白调节剂、t-细胞分化抗原cd6抑制剂、t-细胞表面糖蛋白cd8抑制剂、腱生蛋白调节剂、tgfβ激动剂、胸腺肽激动剂、tlr-2拮抗剂、tlr-4拮抗剂、tlr-9拮抗剂、tnfα配体抑制剂、tnfα配体调节剂、tnf拮抗剂、tnf基因抑制剂、tnf受体调节剂、tnfsf11基因抑制剂、转录因子p65抑制剂、转录因子relb抑制剂、转铁蛋白调节剂、肿瘤坏死因子13c受体拮抗剂、肿瘤坏死因子15配体抑制剂、肿瘤坏死因子配体13抑制剂、肿瘤坏死因子配体抑制剂、i型il-1受体拮抗剂、i型tnf受体拮抗剂、ii型tnf受体调节剂、未指定的gpcr激动剂、vegf受体拮抗剂、vegf-2受体拮抗剂、vegf-2受体调节剂、vegf-b配体抑制剂、凋亡蛋白抑制剂的x联抑制剂、zap70酪氨酸激酶抑制剂，99mtc标记的膜联蛋白v-128、阿巴西普、阿巴西普生物类似药、abbv-257、abt-122、abt-494、阿卡替尼、醋氯芬酸、阿克他利、ms-392、阿达木单抗、阿达木单抗生物类似药、阿达木单抗生物仿制药、ak-106、alx-0061、氨基蝶呤、阿那白滞素、阿那白滞素生物类似药、阿那白滞素生物仿制药、arg-301、aslan-003、asp-5094、at-132、azd-9567、巴瑞克替尼、bi-655064、bimekizumab、bip(类风湿性关节炎)、kingscollegelondon、blhp-006、blisibimod、bms-986104、bms-986142、abbv-105、btt-1023、卡那单抗、可特立、ccx-354、cd24-igfc、塞来考昔、cerdulatinib、培化舍珠单抗、cf-101、cfz-533、chr-5154、cibinetide、环孢素、clazakizumab、cnto-6785、促皮质素、万灵科、cr-6086、creavax-ra、cwg-92、cwg-940、cx-611、de-098、地夫可特、rheumavax、狄诺塞麦、双醋瑞因、双氯芬酸、e-6011、二十碳五烯酸单甘油酯、依那西普、依那西普生物类似药、依那西普生物仿制药、依托度酸、依托考昔、filgotinib、fosdagrocorat、gerilimzumab、人参皂苷c-k、吉维司他、羊多克隆抗体、戈利木单抗、gs-5745、gs-9876、gsk-3196165、hm-71224、hmpl-523、透明质酸钠、ib-ra(可注射,类风湿性关节炎)、innobioscience、ib-ra(口服,类风湿性关节炎)、innobioscience、艾拉莫德、imd-2560、咪唑水杨酸盐、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗改良型生物药(biobetter)、英夫利昔单抗生物类似药、insixra、干扰素γ生物仿制药、白细胞介素-2(可注射)、白细胞介素-2生物仿制药、inv-103、ir-501、itolizumab、jnj-40346527、卡舒宁、kd-025、酮洛芬与奥美拉唑、来氟米特、lenzilumab、lldt-8、罗美昔布、ly-3090106、马赛替尼、mavrilimumab、mbs-2320、medi-5117、美洛昔康、甲氨蝶呤、mgd-010、米索前列醇与双氯芬酸、mm-a01-01、monalizumab、morab-022、mpc-300-iv、mrc-375、萘丁美酮、奈米布单抗(namilumab)、萘普生与艾美拉唑、萘普生与艾美拉唑锶、ocaratuzumab、奥法木单抗、ohr-118、olokizumab、om-89、每日一次的萘普生(口服受控释放,疼痛)、alvogen、ono-4059、oralgam、ozoralizumab、peficitinib、培比洛芬、pf-06687234、盐酸哌啶酮、吡罗昔康、泼尼松龙、泼尼松、prosorba、prt-2607、prtx-100、prx-167700、qbsau、雷贝莫德、rct-18、重组人cd22单克隆抗体(静脉输注)、lonnryonnpharma/sinomabbioscience(深圳)、重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)、上海复旦张江生物医药、重组人白细胞介素-2重组tnf受体2-fc融合蛋白突变型、rg-6125、rhudex、利福布丁与克拉霉素与氯法齐明、利妥昔单抗、利妥昔单抗生物类似药、利妥昔单抗生物仿制药、rpi-78、san-300、sarilumab、sbi-087、塞利西利、shr-0302、sirukumab、spebrutinib、sss-07、kddf-201110-06、syn-1002、t-5224、tab-08、他克莫司、tak-020、tak-079、他氟比尔(透皮喷雾剂、皮肤病/类风湿性关节炎)、mikapharma/galenpharma、锝tc99mtilmanocept、锝[99tc]亚甲基二磷酸盐、替诺昔康、debio-0512、托珠单抗、托法替尼、猪毛首线虫卵细胞、脐带源间充质干细胞(iv，ra/肝病)、alliancells/zhongyuanunion、尤特克单抗、vay-736、vb-201、wf-10、xmab-5871、yhb-1411-2；14-3-3蛋白η抑制剂，例如抗-agx-020mabs(类风湿性关节炎)、augurex；5-脂氧合酶抑制剂，例如替诺昔康、达布非酮、特丁非隆、利克飞龙、zd-2138、艾他洛西、替尼达普、替泊沙林、氟罗布芬、skf-86002、pgv-20229、l-708780、wy-28342、t-0757、t-0799、zm-216800、l-699333、bu-4601a、skf-104351、ci-986；abl酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼；acth受体激动剂，例如far-404、醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽；腺苷a3受体激动剂，例如cf-101；腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨、喷司他丁、fr-221647；adp核糖基环化酶-1调节剂，例如indatuximabravtansine；adp核糖基化因子6抑制剂，例如nav-2729；促肾上腺皮质激素配体，例如促皮质素、万灵科、far-404、醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽；聚蛋白多糖酶-2抑制剂，例如gibh-r-001-2；白蛋白调节剂，例如alx-0061、ons-1210；ap1转录因子抑制剂，例如t-5224、他氟比尔、sp-10030；basigin抑制剂，例如erg-240；bcr蛋白抑制剂，例如伊马替尼；b-淋巴细胞抗原cd19抑制剂，例如xmab-5871、mdx-1342；b-淋巴细胞抗原cd20抑制剂，例如奥瑞珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、利妥昔单抗生物类似药、维妥珠单抗、利妥昔单抗生物仿制药、ocaratuzumab、blx-301、idec-102、abp-798、gp-2013、mk-8808、hlx-01、ct-p10、tl-011、pf-05280586、ibpm-001rx、ibi-301、ame-133v、bcd-020、bt-d004、sait-101；b-淋巴细胞抗原cd20调节剂，例如利妥昔单抗生物类似药、sbi-087、tru-015、dxl-625；b-淋巴细胞刺激剂配体抑制剂，例如贝利单抗、rct-18、blisibimod、tabalumab、阿塞西普、布巴西普；缓激肽受体调节剂，例如吉维司他；braf基因抑制剂，例如比美替尼；支化氨基酸氨基转移酶1抑制剂，例如erg-240；含溴结构域的蛋白抑制剂，例如rvx-297、zen-003694；btk酪氨酸激酶抑制剂，例如阿卡替尼、hm-71224、spebrutinib、btk抑制剂(类风湿性关节炎)、humanwellhealthcare/wuxiapptech、bms-986142、tak-020、ono-4059、tas-5315、abbv-105、ac-0025、rn-486、cg-026806、gdc-0834；钙粘蛋白-11拮抗剂，例如rg-6125；钙神经素抑制剂，例如hs-378，环孢素；钙通道抑制剂，例如rp-3128；碳酸酐酶抑制剂，例如polmacoxib；组织蛋白酶k抑制剂，例如cra-013783、t-5224、am-3876、vel-0230、npi-2019；组织蛋白酶s抑制剂，例如miv-247、am-3876、rwj-445380、npi-2019；ccr1趋化因子拮抗剂，例如bx-471、bms-817399、bi-638683、ccx-354、mln-3701、mln-3897、cp-481715、ps-375179；ccr2趋化因子拮抗剂，例如mk-0812、azd-6942；ccr3基因调节剂，例如cm-102；ccr5趋化因子拮抗剂，例如马拉韦罗、ohr-118、nibr-6465、azd-5672、azd-8566；cd126拮抗剂，例如sarilumab；cd29调节剂，例如pf-06687234；cd3调节剂，例如奥昔珠单抗；cd39激动剂，例如aav5-cd39/cd73(类风湿性关节炎)、arthrogen；cd4激动剂，例如马拉韦罗；cd4拮抗剂，例如tregalizumab、扎木单抗、mtrx-1011a、bw-4162w94、ep-1645、克立昔单抗；cd40配体抑制剂，例如dapirolizumabpegol；cd40配体受体拮抗剂，例如bi-655064、抗-cd40-xten、替奈昔单抗；cd40配体受体调节剂，例如cfz-533；cd52拮抗剂，例如阿仑珠单抗；cd73激动剂，例如aav5-cd39/cd73(类风湿性关节炎)、arthrogen；cd79b调节剂，例如mgd-010；cd80拮抗剂，例如rhudex、xenp-9523、asp-2408、阿巴西普改良型生物药；cd86拮抗剂，例如es-210、阿巴西普生物优胜药(biosuperior)、asp-2408、xenp-9523；cd95拮抗剂，例如de-098、cs-9507；细胞粘附分子抑制剂，例如那他珠单抗、阿利福生、npc-17923、tk-280、pd-144795；胆碱激酶抑制剂，例如胆碱激酶抑制剂(类风湿性关节炎)、ucsandiego；丛生蛋白刺激剂，例如阿仑珠单抗；补体c5因子抑制剂，例如依库珠单抗、反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)、莱顿大学医学中心；补体因子刺激剂，例如cm-101；c-反应蛋白抑制剂，例如ib-ra(口服、类风湿性关节炎)、innobioscience、isis-353512；csf-1拮抗剂，例如马赛替尼、fpa-008、jnj-27301937、jnj-40346527、plx-5622、ct-1578、pd-360324、jnj-28312141；cxc10趋化因子配体抑制剂，例如946414-98-8、bms-936557；cxcr4趋化因子拮抗剂，例如普乐沙福；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1抑制剂，例如cdk-1/2/5/7/9抑制剂(癌症/肿瘤发生/类风湿性关节炎)、biopatterns；细胞周期蛋白依赖性激酶-2抑制剂，例如塞利西利、bp-14；细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂，例如cdk-4/6抑制剂(类风湿性关节炎)、teijin；细胞周期蛋白依赖性激酶-5抑制剂，例如bp-14；细胞周期蛋白依赖性激酶-6抑制剂，例如cdk-4/6抑制剂(类风湿性关节炎)、teijin；细胞周期蛋白依赖性激酶-7抑制剂，例如bp-14、塞利西利；细胞周期蛋白依赖性激酶-9抑制剂，例如bp-14、塞利西利；环氧合酶2抑制剂，例如塞来考昔、依托考昔、polmacoxib、拉氟莫司、依托度酸、美洛昔康、ib-ra(可注射,类风湿性关节炎)、innobioscience、ib-ra(口服,类风湿性关节炎)、innobioscience、sklb-023、美洛昔康、罗美昔布；环氧合酶2调节剂，例如drgt-46；环氧合酶抑制剂，例如醋氯芬酸、双氯芬酸、咪唑水杨酸盐、萘普西诺、naproxenetemesil、米索前列醇与双氯芬酸、萘丁美酮、萘普生与艾美拉唑、萘普生与艾美拉唑锶、每日一次的萘普生(口服受控释放,疼痛)、alvogen、培比洛芬、ly-210073、替诺昔康、利克飞龙、ns-398、溴芬酸、l-746483、ly-255283、替尼达普、替泊沙林、氟罗布芬、布洛芬、氟比洛芬、skf-86002、sc-57666、wy-28342、ci-986、柏莫洛芬；细胞溶质磷脂酶a2抑制剂，例如avx-002；细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4调节剂，例如贝拉西普、es-210；细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4刺激剂，例如阿巴西普、阿巴西普生物类似药、bms-188667；dhfr抑制剂，例如甲氨蝶呤、mpi-2505、mbp-y003；二胺乙酰转移酶抑制剂，例如乙酰甘氨酸重氮氨苯脒；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如dhodh抑制剂(类风湿性关节炎/自身免疫疾病)，华东理工大学、aslan-003、拉氟莫司、来氟米特、hwa-486、abr-224050；延伸因子2抑制剂，例如地尼白介素2；嗜酸细胞活化趋化因子2配体抑制剂，例如cm-102；ep4类前列腺素受体拮抗剂，例如cr-6086；红细胞生成素受体激动剂，例如cibinetide；fas配体，例如ap-300；fgf-2配体抑制剂，例如rbm-007；fk506结合蛋白-12调节剂，例如坦西莫司；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤、mbp-y003；叶酸受体激动剂，例如叶酸受体调节剂(嵌合蛋白、癌症/类风湿性关节炎)、prodabiotech；叶酸受体调节剂，例如锝(99mtc)etarfolatide；cx3cl1配体抑制剂，例如e-6011；fyn酪氨酸激酶抑制剂，例如马赛替尼、拉氟莫司；g蛋白偶联受体15拮抗剂，例如gpr15拮抗剂(类风湿性关节炎/hiv介导的肠病),omeros；gabaa受体调节剂，例如拉氟莫司；糖皮质激素激动剂，例如泼尼松龙、fosdagrocorat；糖皮质激素拮抗剂，例如rec-200；糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链刺激剂，例如art-g01；gm-csf配体抑制剂，例如奈米布单抗、morab-022、lenzilumab；gm-csf受体拮抗剂，例如mavrilimumab；gm-csf受体调节剂，例如gsk-3196165；生长调节蛋白α配体抑制剂，例如t-5224；hwithkwith三磷酸腺苷酶抑制剂，例如萘普生与艾美拉唑、萘普生与艾美拉唑锶、酮洛芬与奥美拉唑、keo-25001、hc-1004、pn-40020；组胺h4受体拮抗剂，例如toreforant、gd-48；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如吉维司他、chr-5154；组蛋白脱乙酰基酶-6抑制剂，例如ckd-506；hiv-1gp120蛋白抑制剂，例如马拉韦罗；hlaii类抗原dq-2α调节剂，例如nexvax2；hlaii类抗原抑制剂，例如hla-dr1/dr4抑制剂(类风湿性关节炎),provid；hlaii类抗原调节剂，例如arg-301、重组t-细胞受体配体(类风湿性关节炎)、artielle；hsp70家族抑制剂，例如三盐酸胍立莫司；低氧诱导因子-1抑制剂，例如2-甲氧基雌二醇；ifnb基因刺激剂，例如art-102；i-κb激酶β抑制剂，例如imd-2560、imd-0560；i-κb激酶抑制剂，例如甲基巴多索隆；il-1拮抗剂，例如利纳西普、ibpb-007-il、反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)、莱顿大学医学中心、重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)、上海复旦张江生物医药；il-10激动剂，例如peg-伊洛白介素；il-11激动剂，例如奥普瑞白介素；il-12拮抗剂，例如尤特克单抗、布雷奴单抗、ddrnai疗法(类风湿性关节炎)、medistem/benitec；il-15拮抗剂，例如amg-714、bnz-132-2；il-17拮抗剂，例如ixekizumab、苏金单抗、kd-025；il-17受体调节剂，例如cnto-6785；il-2激动剂，例如白细胞介素-2生物仿制药；il-2拮抗剂，例如ib-ra(可注射,类风湿性关节炎),innobioscience,ib-ra(口服,类风湿性关节炎),innobioscience,bnz-132-2；il-21拮抗剂，例如nn-8828、bnz-132-2；il-23拮抗剂，例如尤特克单抗、布雷奴单抗；il-3拮抗剂，例如抗-il-3mabs(类风湿性关节炎),雷根斯堡大学；il-4激动剂，例如ser-130-ami；il-6拮抗剂，例如olokizumab、clazakizumab、sirukumab、sa-237、托珠单抗、alx-0061、fb-704a、op-r003、肽il-6拮抗剂、medi-5117、t-5224、人源化抗-il-6mab、托珠单抗生物类似药、il-6中和人抗体、抗-il6抗体、rn-486、blx-1002、amg-220、fm-101、k-832、blx-1025、艾那莫德、ta-383；il-6受体调节剂，例如托珠单抗、托珠单抗生物类似药、ro-4877533；免疫球蛋白拮抗剂，例如艾拉莫德；免疫球蛋白g1激动剂，例如卡那单抗、英夫利昔单抗改良型生物药、英夫利昔单抗生物类似药、bx-2922、sti-002、hf-1020；免疫球蛋白g1拮抗剂，例如yhb-1411-2；免疫球蛋白g1调节剂，例如cfz-533、lenzilumab；免疫球蛋白g2拮抗剂，例如狄诺塞麦；免疫球蛋白g2调节剂，例如pf-547659；免疫球蛋白γfc受体ii调节剂，例如mgd-010；免疫球蛋白γfc受体iib拮抗剂，例如xmab-5871；免疫球蛋白κ调节剂，例如lenzilumab；免疫球蛋白m拮抗剂，例如ib-ra(可注射,类风湿性关节炎),innobioscience,ib-ra(口服,类风湿性关节炎),innobioscience；诱导型一氧化氮合酶抑制剂，例如sklb-023；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；胰岛素敏化剂，例如罗格列酮、thr-0921、he-3286、blx-1002；整联蛋白α-1/β-1拮抗剂，例如san-300；整联蛋白α-4/β-1拮抗剂，例如那他珠单抗；整联蛋白拮抗剂，例如peg-hm-3、cy-9652；干扰素β配体，例如重组干扰素β-1a、ta-383；干扰素γ配体，例如干扰素γ生物仿制药；白细胞介素17a配体抑制剂，例如abt-122、bimekizumab、abbv-257；白细胞介素17f配体抑制剂，例如bimekizumab；白细胞介素23a抑制剂，例如guselkumab；白细胞介素配体，例如ibpb-007-il；白细胞介素受体17a拮抗剂，例如brodalumab；白细胞介素-1β配体抑制剂，例如卡那单抗、利纳西普、t-5224、gevokizumab、blx-1002、ly-2189102、pmi-001、k-832、cdp-484；白细胞介素-10配体，例如pf-06687234；白细胞介素-2配体，例如地尼白介素2、重组白细胞介素-2、白细胞介素-2生物仿制药、重组人白细胞介素-2、白细胞介素-2(可注射)；白细胞介素-4配体，例如tetravil；白细胞介素-6配体抑制剂，例如吉利单抗、pf-4236921；itk酪氨酸激酶抑制剂，例如arn-4079；jak酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼、shr-0302、cerdulatinib、peficitinib、氘代托法替尼类似物、sd-900、cvxl-0074；jak1酪氨酸激酶抑制剂，例如abt-494、巴瑞克替尼、鲁索替尼、filgotinib、托法替尼、itacitinib、peficitinib、nip-585、cs-944x、yjc-50018、glpg-0555、mrk-12；jak2酪氨酸激酶抑制剂，例如巴瑞克替尼、鲁索替尼、ct-1578；jak3基因抑制剂，例如gbl-5b；jak3酪氨酸激酶抑制剂，例如decernotinib、托法替尼、peficitinib、ac-0025、cs-944x、dnx-04042、mtf-003、arn-4079、ps-020613；junn末端激酶抑制剂，例如iq-1s；kcna电压门控钾通道-3调节剂，例如mrad-p1；kelch样ech相关蛋白1调节剂，例如富马酸二甲酯；kit酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼、马赛替尼；lanc样蛋白2调节剂，例如bt-11；litaf基因抑制剂，例如gbl-5b；淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂，例如阿法西普；lyn酪氨酸激酶抑制剂，例如马赛替尼；巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，例如锝tc99mtilmanocept；madcam抑制剂，例如pf-547659；map激酶调节剂，例如sklb-023；map3k2基因抑制剂，例如gbl-5b；mapkapk5抑制剂，例如glpg-0259；基质金属蛋白酶抑制剂，例如glpg-0259；mcl1基因抑制剂，例如塞利西利；mek蛋白激酶抑制剂，例如比美替尼、ad-gl0001；mek-1蛋白激酶抑制剂，例如比美替尼；mek-2蛋白激酶抑制剂，例如比美替尼；膜铜胺氧化酶抑制剂，例如btt-1023、prx-167700、维帕莫单抗；金属蛋白酶-2抑制剂，例如erg-240；金属蛋白酶-9抑制剂，例如gs-5745、erg-240；肝素结合细胞因子配体抑制剂，例如cab-102；线粒体10kda热休克蛋白刺激剂，例如inv-103；mtor复合物1抑制剂，例如依维莫司；mtor抑制剂，例如依维莫司、坦西莫司；nadadp核糖基转移酶刺激剂，例如地尼白介素2；nampt基因抑制剂，例如art-d01；nfκb抑制剂刺激剂，例如狄诺塞麦；nfat基因抑制剂，例如t-5224；nfe2l2基因刺激剂，例如甲基巴多索隆；烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如rpi-78、rpi-mn；nk细胞受体调节剂，例如马赛替尼；nkg2ab激活nk受体拮抗剂，例如monalizumab；nkg2d激活nk受体拮抗剂，例如nnc-0142-002；核红细胞2-相关的因子2刺激剂，例如富马酸二甲酯；核因子κb抑制剂，例如甲基巴多索隆、ib-ra(可注射,类风湿性关节炎),innobioscience,脱氢甲基还氧醌霉素、he-3286、imd-0560、mp-42、他氟比尔、vgx-1027、sklb-023、sp-650003、mg-132、sim-916、vgx-350、vgx-300、git-027、sp-100030、mln-1145、nvp-ikk-005；核因子κb调节剂，例如rem-1086；核因子κbp105抑制剂，例如rem-1086；阿片样物质生长因子受体激动剂，例如醋酸美腾法林与醋酸曲卡克肽、far-404；阿片样物质受体δ拮抗剂，例如hs-378；破骨细胞分化因子拮抗剂，例如狄诺塞麦、环状类肽(类风湿性关节炎/骨质疏松症),密歇根大学；破骨细胞分化因子配体抑制剂，例如狄诺塞麦；氧化还原酶抑制剂，例如依托度酸、咪唑水杨酸盐；p2x7嘌呤受体激动剂，例如吉维司他；p38map激酶α抑制剂，例如vx-745、bms-582949前药、bms-751324；p38map激酶抑制剂，例如bct-197、洛吡莫德、arry-797；pde4抑制剂，例如阿普斯特；pde5抑制剂，例如pde5抑制剂(类风湿性关节炎)、罗切斯特大学；pdgf受体激动剂，例如奥普瑞白介素；pdgf受体拮抗剂，例如伊马替尼、马赛替尼；pdgf-b配体抑制剂，例如sl-1026；perk基因抑制剂，例如比美替尼；磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂，例如duvelisib、rp-6503、ct-732、ink-007、gne-293；磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂，例如duvelisib、rp-6503；磷脂酶a2抑制剂，例如avx-002、人分泌的磷脂酶a2型iia-整联蛋白结合抑制肽(类风湿性关节炎/哮喘/阿尔茨海默病/癌症)、加利福尼亚大学戴维斯分校、ak-106、伐瑞拉迪甲酯、ro-31-4493、bm-162353、ro-23-9358、ym-26734；血小板活化因子受体拮抗剂，例如盐酸哌啶酮；pparγ激动剂，例如罗格列酮、thr-0921、罗格列酮xr、艾他洛西；程序性细胞死亡蛋白1调节剂，例如insixra；前列腺素d合酶刺激剂，例如hf-0220；蛋白精氨酸脱亚氨基酶抑制剂，例如pad抑制剂(类风湿性关节炎),莱顿大学医学中心/luris；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如来氟米特；purh嘌呤生物合成蛋白抑制剂，例如麦考酚酸吗乙酯；rho相关蛋白激酶2抑制剂，例如kd-025；seprase抑制剂，例如抗-成纤维细胞-活化蛋白(fap)抗体放射性示踪剂(类风湿性关节炎),hoffmann-laroche/拉德堡德大学；信号转换器cd24调节剂，例如cd24-igfc；信号转导抑制剂，例如伊马替尼；钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂，例如thr-0921；鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂，例如s1p调节剂(口服,多发性硬化/溃疡性结肠炎/类风湿性关节炎),akaalpharma；stat3基因抑制剂，例如甲基巴多索隆、vidofludimus；超氧化物歧化酶刺激剂，例如伊米帕锰；syk家族酪氨酸激酶抑制剂，例如mk-8457；syk酪氨酸激酶抑制剂，例如fostamatinib、entospletinib、kddf-201110-06、hmpl-523、cerdulatinib、ab-8779、gs-9876、prt-2607、cvxl-0074、cg-103065和cg-026806；多配体聚糖-1抑制剂，例如indatuximabravtansine；t细胞受体拮抗剂，例如tcr抑制school肽(全身/局部,类风湿性关节炎/皮炎/硬皮病),signablok、cii改性肽(类风湿性关节炎),北京大学；t细胞受体调节剂，例如arg-301；t细胞表面糖蛋白cd28抑制剂，例如阿巴西普、贝拉西普、阿巴西普生物类似药、rhudex、bms-188667；t细胞表面糖蛋白cd28刺激剂，例如tab-08；tak1结合蛋白调节剂，例如表没食子儿茶素3-没食子酸酯；踝蛋白调节剂，例如短型踝蛋白调节剂(类风湿性关节炎),kayteebio；t-细胞分化抗原cd6抑制剂，例如itolizumab；t-细胞表面糖蛋白cd8抑制剂，例如tregalizumab；腱生蛋白调节剂，例如tetravil；tgfβ激动剂，例如tregalizumab；胸腺肽激动剂，例如syn-1002；tlr-2拮抗剂，例如vb-201、p-13；tlr-4拮抗剂，例如vb-201、p-13；tlr-9拮抗剂，例如p-13；tnfα配体抑制剂，例如阿达木单抗生物类似药yhb-1411-2、阿达木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗生物类似药、重组人源化抗-tnf-α单克隆抗体、培化舍珠单抗、戈利木单抗、ozoralizumab、at-132、依那西普生物类似药、isis-104838、isu-202、ct-p17、mb-612、debio-0512、抗-tnfα人单克隆抗体、英夫利昔单抗改良型生物药、ub-721、kn-002、da-3113、bx-2922、r-tpr-015、bow-050、pf-06410293、ckd-760、chs-1420、gs-071、abp-710、sti-002、bow-015、fkb-327、bax-2200、hlx-03、bi-695501、cnto-148、myl-1401aabp-501、hot-3010、bax-2923、sch-215596、abt-d2e7、bat-1406、xpro-1595、atsttrin、sss-07、戈利木单抗生物类似药、ta-101、阿达木单抗生物仿制药、blx-1002、abx-0401、taq-588、戈利木单抗生物类似药、tehl-1、placulumab、pmi-001、tgaav-tnfr:fc、k-832、cyt-007-tnfqb、ssr-150106、passtnf、verigen、dom-0200、dom-0215、ame-527、抗-tnf-αmab、genz-38167、blx-1028、cyt-020-tnfqb、cc-1080、cc-1069；tnfα配体调节剂，例如mm-a01-01、cdp-571、卡莫布可；tnf拮抗剂，例如依那西普、培化舍珠单抗、依那西普生物仿制药、依那西普生物类似药、dnx-114、tnf拮抗剂与il-12拮抗剂(类风湿性关节炎)，牛津大学、bn-006、scb-131、培那西普、gbl-5b、ace-772、奥那西普、de-096、pn-0615、来那西普、itf-1779、mdl-201112、bax-2200、scb-808、da-3853、hd-203；tnf基因抑制剂，例如gibh-r-001-2；tnf受体调节剂，例如重组tnf受体2-fc融合蛋白突变株、t-0001、tgaav-tnfr:fc；tnfsf11基因抑制剂，例如狄诺塞麦；转录因子p65抑制剂，例如rem-1086；转录因子relb抑制剂，例如rem-1086；转铁蛋白调节剂，例如甲氨蝶呤、mbp-y003；肿瘤坏死因子13c受体拮抗剂，例如vay-736；肿瘤坏死因子15配体抑制剂，例如抗-tl1a抗体(类风湿性关节炎/炎性肠病),niams；肿瘤坏死因子配体13抑制剂，例如阿塞西普；肿瘤坏死因子配体抑制剂，例如abbv-257、依那西普生物类似药、abt-122；i型il-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素、阿那白滞素生物类似药、阿那白滞素生物仿制药、axxo；i型tnf受体拮抗剂，例如nm-9405；ii型tnf受体调节剂，例如依那西普、scb-131、依那西普生物类似药、依那西普生物仿制药、bax-2200、scb-808、lbec-0101、dmb-3853、dwp-422、bt-d001、da-3853；未指定的gpcr激动剂，例如ncp-70x；vegf受体拮抗剂，例如2-甲氧基雌二醇和nsc-650853、sl-1026；vegf-2受体拮抗剂，例如cg-026806；vegf-2受体调节剂，例如vegfr2中和抗体(类风湿性关节炎),罗切斯特大学；vegf-b配体抑制剂，例如csl-346；凋亡蛋白抑制剂的x联抑制剂，例如iap抑制剂(口服),pharmascience；和zap70酪氨酸激酶抑制剂，例如mk-8457、ct-5332。
用于代谢疾病或者病症的组合
代谢障碍的实例包括但不限于糖尿病(包括i型和ii型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖、葡糖耐受不良、高血压、升高的血清胆固醇，和升高的甘油三酯。用于治疗代谢障碍的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢障碍的其他治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(ppar-γ)激动剂，例如噻唑烷二酮类如吡格列酮、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、维生素e和肠降血糖素模拟物。因此，本公开的一个方面是治疗代谢疾病的方法，其包括将本公开的化合物与一种或多种可用于治疗代谢疾病的化合物联合给予有需要的受试者，特别是人受试者。
药物组合物
当活性成分可以单独给药时，优选将其以药物制剂(组合物)的形式呈现。用于兽用和人用用途的本发明制剂包含至少一种上述活性成分和一种或多种可接受载体以及任选的其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”意味着必须与制剂中的其它成分相容且对其接受者在生理学上无毒。
制剂包括那些适合前述给药途径的制剂。这些制剂通常可以以单位剂型形式呈现，并且可以通过药学领域熟知的任何一种方法制备。所述技术和制剂通常可以参见remington’spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.，easton，pa)。所述方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的非活性成分(例如，载体、药物赋形剂等)混合在一起的步骤。制剂通常是通过将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或者两者均匀且致密混合在一起而制成的，然后如果需要的话，将产品成型。
在一些实施方案中，适于口服给药的制剂呈现为离散单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药用载体或赋形剂以及任选的其它治疗药物。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方法的任意形式。当用于口服时，可以制备成片剂、糖锭剂、锭剂、含水或含油混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照本领域熟知的药物组合物制备的任何方法制备，且为了得到适口的制品，所述组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有活性成分且与适合制备片剂的无毒性药用赋形剂混合的片剂是可接受的。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包衣的，也可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而实现在更长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料诸如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与石蜡的混合物。
与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服给予人的剂型含有约1至1000mg活性物质，其配制有适当且方便量的载体物质(例如，非活性成分或赋形剂物质)。在一些实施方案中，所述载体物质从总组合物的约5％至约95％(重量:重量)变化。在一些实施方案中，本文所述药物组合物含有约1至800mg、1至600mg、1至400mg、1至200mg、1至100mg或者1至50mg的式i化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述药物组合物含有不超过约400mg的式i化合物。在一些实施方案中，本文所述药物组合物含有约100mg的式i化合物，或其药学上可接受的盐。
应当理解，除了上面特别提到的成分之外，本文公开的制剂可以包括本领域常规的关于所讨论的制剂类型的其他试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。
还提供了兽医学组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分和兽医学载体。
兽医学载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医学组合物可以口服、胃肠外或通过任何其他所需途径给药。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、是否预防性使用该化合物(较低剂量)、递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究确定。
给药途径
一种或多种式i化合物(本文中称为活性成分)或其药学上可接受的盐通过适合于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服，直肠，鼻，局部(包括口腔和舌下)，阴道和肠胃外(包括皮下，肌肉内，静脉内，皮内，鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选途径可以根据例如接受者的病症而变化。本发明化合物的一个优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。因此，在一个实施方案中，本文描述的药物组合物是口服剂型。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物是口服固体剂型。
制剂实施例1
制备含有以下成分的硬明胶胶囊：
将上述成分混合并装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例2
使用以下成分制备片剂：
将组分混合并压缩以形成片剂。
制剂实施例3
制备含有以下组分的干粉吸入剂制剂：
成分重量％
活性成分5
乳糖95
将活性成分与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入器具中。
制剂实施例4
每片含有30mg活性成分的片剂如下制备：
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目u.s.筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16目u.s.筛。将如此产生的颗粒在50℃至60℃干燥，并通过16目u.s.筛。然后将预先通过30目u.s.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中，混合后，在压片机上压制，得到每片重120mg的片剂。
制剂实施例5
每个含有25毫克活性成分的栓剂如下制备：
成分量
活性成分25mg
饱和脂肪酸甘油酯至2,000mg
将活性成分通过60目u.s.筛，并悬浮在预先用最少量的所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。
制剂实施例6
每5.0ml剂量含有50mg活性成分的悬浮液如下制备：
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目u.s.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需的体积。
制剂实施例7
皮下制剂可以如下制备：
成分量
活性成分5.0mg
玉米油1.0ml
制剂实施例8
制备具有以下组成的可注射制剂：
制剂实施例9
制备具有以下组成的局部制剂：
将除水以外的所有上述成分合并，并在搅拌下加热至60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的60℃的水以乳化所述成分，然后加入适量的水至100克。
制剂实施例10
持续释放组合物：
本公开的持续释放制剂可以如下制备：将化合物和ph依赖性粘合剂和任何任选的赋形剂紧密混合(干混)。然后将干混的混合物在强碱水溶液存在下(将其喷入混合粉末中)制粒。将颗粒干燥，过筛，与任选的润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)混合并压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)在水中(任选地含有至多25％的与水混溶的溶剂，例如低级醇)的溶液。
为了鉴别、掩味目的和改善吞咽的容易性，得到的片剂可以用任选的成膜剂包衣。成膜剂通常以片剂重量的2％至4％的量存在。合适的成膜剂是本领域公知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物-
压制的片剂优选具有足以承受8kp压缩的硬度。片剂大小主要取决于片剂中化合物的量。片剂包含300至1100mg化合物游离碱。优选地，片剂包括400-600mg、650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱的量。
为了影响溶出速率，控制含有化合物的粉末湿混合的时间。优选地，总粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，为1至10分钟，优选为2至5分钟。在制粒后，将颗粒从制粒机中取出并置于流化床干燥器中，在约60℃干燥。
制剂实施例11
使用以下成分制备片剂：
将组分混合并压缩以形成片剂。
实施例
包括以下实施例以说明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应该理解，以下实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中良好运行的技术，因此可以认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。
缩写和缩略语列表
缩写含义
℃摄氏度
ac乙酰基
aq.水溶液
atp三磷酸腺苷
b2pin2双(频哪醇合)二硼
boc叔丁氧基羰基
br宽峰
bsa牛血清白蛋白
d二重峰
dcm二氯甲烷
dd双二重峰
ddd双重的双二重峰
dipean,n-二异丙基乙胺(hünig碱)
dma二甲基乙酰胺
dme1,2-二甲氧基乙烷
dmf二甲基甲酰胺
dmso二甲基亚砜
dt二重-三重峰
dtt二硫苏糖醇(cleland试剂)
ec50半数最大有效浓度
edc1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
edta乙二胺四乙酸
egfr表皮生长因子受体
eq当量
es/ms电喷雾质谱
et乙基
etoac乙酸乙酯
etoh乙醇(乙基醇)
fbs胎牛血清
g克
hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
hepes2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙烷磺酸
hcl盐酸
hplc高压液相色谱法
hrs小时
hz赫兹
ibd炎性肠病
ic50半数最大抑制浓度
i-pr异丙基
j耦合常数(mhz)
k3po4磷酸三钾
kotbu叔丁醇钾
koac乙酸钾
lcms液相色谱-质谱
lawesson’sreagent2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-二膦烷(diphosphetane)2,4-二硫化物
lihmds双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
lioh氢氧化锂
lii碘化锂
lps脂多糖
m摩尔浓度
m多重峰
m+质子峰
m+h+质子峰+氢
me甲基
mecn乙腈
meoh甲醇(甲基醇)
meli甲基锂
memgx甲基卤化镁(格氏试剂)，其中x为氟、氯、溴或者碘
me6sn2六甲基二锡烷(六甲基二锡)
mg毫克
mgso4硫酸镁
mhz兆赫兹
min分钟
ml/ml毫升
mm毫摩尔浓度
mmol毫摩尔
ms质谱
mscl甲磺酰氯
nbsn-溴琥珀酰亚胺
n-正
nbu/bu正丁基
n-buli正丁基锂
nah氢化钠
nahco3碳酸氢钠
nan3叠氮化钠
na3po4磷酸三钠
na2so4硫酸钠
nl纳升
nm纳米
nmp1-甲基吡咯烷-2-酮
nmr核磁共振
np-40壬基苯氧基聚乙氧基乙醇
pd-peppsitm–[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚ipent基](3-氯吡啶基)二氯化钯(ii)
pen-strep青霉素-链霉素(在0.85％盐水中的5,000单位青霉素g钠盐，和5,000μg硫酸链霉素)
ph苯基
q四重峰
q.s.足以达到所述功能的量
rp反相
rpmiroswellparkmemorialinstitute培养基
rt室温
s单峰
sat.饱和的
sfc超临界流体色谱法
t三重峰
thf四氢呋喃
tfa三氟乙酸
xphospdg3(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(ii)
实验步骤
一般方案
方案1：
可以根据方案1中概述的方法获得式1.5的化合物。可以使用合适的催化剂(例如hcl等)和合适的溶剂(例如etoh等)将1-氨基吡咯1.1与合适的偶联配体缩合以产生取代的吡咯并[1,2-b]哒嗪1.2。使用已知的卤化试剂(例如，nbs等)在所示的位置处的卤化可以形成中间体1.3，其可以用合适的试剂(例如，selectfluor等)通过c-h活化或亲电子芳族取代进一步被取代以产生中间体1.4。然后可以使用合适的试剂(例如，n-buli等)或使用钯催化剂和金属源(例如，b2pin2、me6sn2等)的过渡金属偶联来实现-x至-m的卤素金属交换以得到中间体1.5。
方案2：
可以根据方案2中概述的方法获得式2.2的化合物。可以在碱(例如碳酸钾等)的存在下使用合适的重氮转移试剂(例如1h-咪唑-1-磺酰叠氮硫酸盐等)将胺2.1转化为相应的叠氮化物。
方案3：
可以根据方案3中概述的方法获得式3.6的化合物。二卤代吡啶3.1可以通过卤素基团之一的置换(例如芳香族亲核取代等)转化为化合物3.2。使用含金属的物质(例如化合物1.5)和合适的催化剂(例如钯催化剂)，将化合物3.2进一步官能化，可以得到化合物3.3。使用已知的卤化试剂(例如，nbs等)在所示位置进行卤化可形成中间体3.4，该中间体可通过钯介导的交叉偶联进一步取代以提供化合物3.5。用叠氮化物(例如化合物2.2)对炔基部分进行官能化(例如1,3-偶极环加成等)可以提供式3.6的化合物。
方案4：
式3.6的化合物也可以根据方案4进行组装。三卤代吡啶4.1的卤素基团之一的置换(例如芳香族亲核取代等)可提供化合物4.2。通过钯介导的交叉偶联(例如，sonogashira偶联等)使化合物4.2进一步官能化可以提供化合物4.3。使用含金属的物质(例如化合物1.5)和合适的催化剂(例如钯催化剂)取代化合物4.3，可以得到化合物3.5。用叠氮化物(例如化合物2.2)对炔基部分进行官能化(例如1,3-偶极环加成等)可以提供式3.6的化合物。
方案5：
式5.2的化合物可以根据方案5进行组装。在金属催化剂(例如碘化亚铜等)的存在下，用炔烃和叠氮化钠对化合物3.4进行官能化可以提供相应的三唑5.2。
方案6：
还应注意，在引入r基团之后可以对引入的r基团进行合成操作。方案6中示出了对r1基团的改变的具体说明性实例，其中经两个步骤将叔氨基甲酸酯(tertiarycarbamate)6.1转化以形成吗啉6.3。其他官能团也可以存在于r1中并且可以被处理。这些基团和处理可包括但不限于使用本领域技术人员已知的合适试剂进行氧化、消除或置换。合成处理的顺序可以以与方案1-5中概述的方法一致的方式进行，并且不应限于化合物制备的最后步骤。
方案7：
还应注意，在掺入r基团之后可以对掺入的r基团进行合成处理。方案6中示出了r2基团的改变的具体说明性实例，其中经两个步骤将仲氨基甲酸酯7.1转化以形成酰胺7.3。其他官能团也可以存在于r1中并且可以被处理。这些基团和处理可包括但不限于使用本领域技术人员已知的合适试剂进行氧化、消除或置换。合成处理的顺序可以以与方案1-5中概述的方法一致的方式进行，并且不应限于化合物制备的最后步骤。
合成中间体
制备中间体i-1：
3,3-二乙氧基-2-甲酰基丙腈钾盐(i-1c)：在10℃向3,3-二乙氧基丙腈(i-1a,283.80g,1.98摩尔)和甲酸甲酯(i-1b,148.80g,2.48摩尔)在无水thf(1.1l)中的搅拌溶液中添加1.0m叔丁醇钾的thf溶液(2.2l,2.2摩尔)。在整个45分钟添加中将温度保持在10℃至15℃的范围内。在添加后，将所得浆料在环境温度搅拌2小时。然后添加己烷(400ml)并且再继续搅拌20分钟。将浆料过滤并将滤饼用1/1己烷/thf洗涤并在60℃在真空烘箱中干燥过夜，提供i-1c。1h-nmr(cd3od)与希望的结构一致。
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1e)：将3,3-二乙氧基-2-甲酰基丙腈钾盐(i-1c,5.10g,24.36mmol)的搅拌的悬浮液冷却至0℃，并以一定速率滴加浓hcl(7.11ml,85.26mmol)，使得反应的内温不超过20℃。在添加结束之后，将反应在室温搅拌20分钟。向该反应混合物添加1-氨基吡咯(i-1d,1.00g,12.18mmol)在甲醇(4.0ml)中的溶液。在添加之后，将反应混合物在90℃回流2小时。当加热结束时，将反应冷却至室温并浓缩至初始体积的约一半。将饱和碳酸氢钠水溶液小心地添加至生成的残余物中，直至停止冒泡。将溶液用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并将生成的残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：etoac/己烷)，以提供i-1e。
1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.16-8.03(m,2h),7.93(ddd,j＝2.6,1.4,0.6hz,1h),7.04(dd,j＝4.5,2.7hz,1h),6.84(dd,j＝4.6,1.4hz,1h).
7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1f)：在室温下向吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1e,840.0mg,5.9mmol)在mecn(30ml)中的溶液中一次性添加n-溴琥珀酰亚胺。将反应在室温搅拌30分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将溶液真空浓缩以除去乙腈。将生成的水层用三份etoac萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)纯化，以提供i-1f。
1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.28(d,j＝2.1hz,1h),8.10(d,j＝2.1hz,1h),7.12(d,j＝4.8hz,1h),6.93(d,j＝4.8hz,1h).
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1)：向微波瓶中添加7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1f,416.5mg,1.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(762.1mg,3.0mmol)、乙酸钾(552.3mg,5.6mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(65.8mg,0.094mmol)。添加二噁烷(8.0ml)和dmf(4.0ml)，并将反应混合物用鼓泡氩气脱气2分钟。将所述瓶密封并将反应在120℃在微波反应器中加热60分钟。在冷却之后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将生成的残余物在etoac和水之间分配。将水层用第二份etoac萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，通过硅藻土填料过滤，并真空浓缩。将生成的残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)纯化，以提供i-1。
1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.31(d,j＝2.3hz,1h),8.14(d,j＝2.2hz,1h),7.52(d,j＝4.6hz,1h),6.84(d,j＝4.6hz,1h),1.41(s,12h).
制备中间体i-2：
(r)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基丁-2-醇：在小瓶中混合(r)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(0.50g,3.17mmol)、碳酸钾(1.32g,9.52mmol)、1h-咪唑-1-磺酰叠氮硫酸盐(1.29g,4.76mmol)、五水硫酸铜(95mg,0.38mmol)和meoh(15ml)。将生成的反应混合物在室温下搅拌16小时。然后滴加乙酸(0.95ml,15.9mmol)，所得溶液原样用于后续反应，(r)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(i-2)在meoh中的假定浓度为30mg/ml。注意：除非另有说明，否则用于合成最终化合物的所有其他非商业可获得的叠氮化物中间体均以类似方式生成。
制备中间体i-3：
4-乙炔基哌啶盐酸盐：将4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,4.78mmol)溶于hcl(4.0m的二噁烷溶液,3.6ml,14.4mmol)中。加入meoh(2ml)，并将混合物于50℃搅拌1小时，其后将该反应混合物直接浓缩至干，得到所需产物，为hcl盐，其无需进一步纯化即可使用。
es/ms：110.1[m+h]+.
1-(4-乙炔基哌啶-1-基)乙-1-酮(i-3)：将4-乙炔基哌啶盐酸盐(200mg,1.37mmol)溶于ch2cl2(4ml)中，并将该反应混合物冷却至0℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.96ml,5.5mmol)，随后加入乙酸酐(0.16ml,1.65mmol)。将该反应于0℃搅拌30分钟，其后将该混合物用ch2cl2稀释，并用水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩。将该粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷，随后甲醇/etoac)纯化，得到产物(i-3)。
es/ms：152.2[m+h]+.
制备中间体i-4：
由((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯开始，按照类似于i-3的方式制备n-((1r,4r)-4-乙炔基环己基)乙酰胺(i-4)。
es/ms：166.1[m+h]+.
制备中间体i-5：
2-甲基己-5-炔-2-醇(i-5)：在n2下向烘干的烧瓶中加入thf(1ml)和甲基溴化镁(3m的et2o溶液,3.7ml,11.1mmol)。将该反应冷却至-78℃。通过注射器向该混合物中滴加戊-4-炔酸甲酯(500mg,4.46mmol)的thf(4ml)溶液。在-78℃下将该反应搅拌20分钟，然后温热至室温。将该混合物通过滴加饱和的nh4cl水溶液淬灭，并然后将混合物用et2o稀释。分离各层，并将水层用et2o萃取两次。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩。将粗的残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)纯化，得到所需产物。
1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ2.34(td,j＝7.8,2.7hz,2h),2.00(t,j＝2.7hz,1h),1.83–1.72(m,2h),1.29–1.23(m,6h).
制备中间体i-6：
((1r,3r)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯：向((1r,3r)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.99mmol)在dcm(25ml)中的悬浮液中加入饱和的nahco3水溶液(25ml)，随后加入氯甲酸甲酯(0.77ml,9.99mmol)，并将生成的反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，分离各层，将水层用dcm(1x25ml)萃取，并将合并的有机物经mgso4干燥并浓缩，得到((1r,3r)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。
(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(i-6)：将((1r,3r)-3-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g,4.99mmol)溶于hcl溶液(4m的二噁烷溶液,12.5ml,50mmol)中，并在室温下搅拌1小时。将该溶液用乙醚稀释，并过滤得到生成的(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(i-6)。
制备中间体i-7：
((1r,4r)-4-(2-甲酰基肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：向(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(250mg,1.0mmol)的dmf(2ml)溶液中加入甲酰肼(80mg,1.3mmol)、hatu(469mg,1.2mmol)，并最后加入dipea(0.45ml,2.6mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌15分钟。完成后，将该反应混合物倒入到水(5ml)中，并用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将生成的粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)纯化，得到所需的产物。
es/ms：285.9[m+h]+.
((1r,4r)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：向((1r,4r)-4-(2-甲酰基肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(193mg,0.68mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入lawesson’sreagent(301mg,0.74mmol)，并将生成的反应混合物加热至100℃持续3小时。完成后，将该反应混合物倒入到水(5ml)中，并用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将生成的粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)纯化，得到所需的产物。
es/ms：284.0[m+h]+.
(1r,4r)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己-1-胺盐酸盐(i-7)：然后将((1r,4r)-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(59mg,0.21mmol)溶于hcl(4.0m的二噁烷溶液,4ml,16mmol)中，并在室温下搅拌7小时，其后将该反应混合物直接浓缩至干，得到i-7，为hcl盐，其无需进一步纯化即可使用。
es/ms：184.1[m+h]+.
制备中间体i-8：
((1r,4r)-4-(肼羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：向(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(10.0g,41.1mmol)的thf(360ml)溶液中以一批加入1,1’-羰基二咪唑(10.7g,65.8mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌16小时。然后以一批加入水合肼(10.0ml,206mmol)。15分钟后通过旋转蒸发去除大约200mlthf，并将生成的浆料过滤，用thf冲洗。将该固体真空干燥，得到((1r,4r)-4-(肼羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。
es/ms：202.2(m+h+).
((1r,4r)-4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：向((1r,4r)-4-(肼羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g,5.83mmol)和二异丙基乙胺(2.6ml,14.9mmol)的thf(20ml)溶液中加入二氟乙酸酐(0.93ml,7.43mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌。30分钟后加入另外的二氟乙酸酐(0.40ml,3.20mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后将该反应混合物倒入到水(20ml)中，用etoac(2x40ml)萃取，用盐水(1x15ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗品((1r,4r)-4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。
es/ms：280.0(m+h+).
((1r,4r)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：向((1r,4r)-4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.66g,4.96mmol)的无水乙腈(40ml)溶液中依次加入三苯基膦(3.90g,14.9mmol)、六氯乙烷(1.76g,7.34mmol)和二异丙基乙胺(5.2ml,29.7mmol)，并在室温下将生成的溶液搅拌15分钟。完成后，将该反应混合物倒入到饱和的nh4cl水溶液(30ml)中，并用etoac(2x60ml)萃取。将合并的有机物用盐水(1x15ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗的残余物，将其使用硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)进一步纯化，得到产物((1r,4r)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
(1r,4r)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环己-1-胺盐酸盐(i-8)：将((1r,4r)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.26g,3.96mmol)溶于hcl溶液(4.0m的二噁烷溶液,12ml,48mmol)中，并将生成的混合物在预热的50℃加热块中搅拌30分钟。完成后，将该悬浮液直接过滤，用二噁烷(1x4ml)洗涤，并将该固体真空干燥，得到(1r,4r)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环己-1-胺盐酸盐(i-8)，其无需进一步纯化即可使用。
es/ms：218.0(m+h+).
制备中间体i-9：
(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：将三氟甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基酯(3.52g,10.2mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(3.11g,12.7mmol)、pd(oac)2(0.11g,0.51mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(0.37g,1.02mmol)和k2co3(2.82g,10.4mmol)与dme(20ml)和水(10ml)一起混合在密封管中，并将所得浆料用氩气脱气，然后于80℃加热16小时。将反应内容物用etoac(70ml)稀释，用盐水(1x15ml)洗涤，并经mgso4干燥。然后将粗的残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷)纯化，得到产物(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
es/ms：258.0(m+h+).
4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己-1-胺盐酸盐(i-9)：将(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g,0.75mmol)在etoh(15ml)中的悬浮液用氩气脱气并抽真空。加入pd/c(10％,91mg,0.086mmol)，并使用h2气球将该混合物搅拌过夜。将该反应经硅藻土填料过滤，用etoac冲洗，并将滤液浓缩，得到(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可继续使用，假设定量产率。向(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g,0.75mmol)的dcm(6ml)溶液中加入hcl(4.0m的二噁烷溶液,3ml,12mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌16小时。完成后，将该反应混合物浓缩至干，得到4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己-1-胺盐酸盐(i-9)，其无需进一步纯化即可使用。
es/ms：216.1(m+h+).
实施例操作和化合物实施例
操作1：实施例31：
(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例31)
2-溴-n-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺：向2-溴-4-氟吡啶(1.0g,5.68mmol)的nmp(8ml)溶液中加入3-氨基氧杂环丁烷盐酸盐(0.75g,6.82mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.2ml,12.5mmol)。将生成的混合物在微波中于150℃加热45分钟，其后将反应内容物倒入到水(15ml)中，并用etoac(2x50ml)萃取。合并该有机物，用水(2x10ml)和盐水(1x15ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将生成的物质通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷/meoh)纯化，得到所需产物。
es/ms：229.4(m+h+).
7-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈：向2-溴-n-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺(1.18g,5.14mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.73g,6.42mmol)和xphospdg3(0.43g,0.51mmol)的dme(12ml)溶液中加入磷酸钾水溶液(2m,5.1ml,10.3mmol)。将生成的溶液用氩气脱气2分钟，并在微波条件下于120℃加热12分钟，其后将其倒入到水(15ml)中，并用etoac(2x50ml)萃取。合并该有机物，用水(2x10ml)和盐水(1x15ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将生成的物质通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷/meoh)纯化，得到所需产物。
es/ms：292.2(m+h+).
7-(5-溴-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈：向7-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.93g,3.20mmol)的dcm：mecn：dmf(5：10：1,32ml)溶液中加入n-溴琥珀酰亚胺(0.46g,3.20mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌。30分钟后观察到明显的沉淀，将该反应混合物过滤，用dcm(2x20ml)冲洗，并将该固体真空干燥，得到所需的产物，其无需进一步纯化即可继续使用。
es/ms：370.2(m+h+).
7-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈：向含有氯化亚铜(i)(21mg,0.21mmol)和pd(pph3)2cl2(99mg,0.14mmol)的微波瓶中加入7-(5-溴-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.26g,0.70mmol)在3：1乙腈：et3n(16ml)中的悬浮液，随后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.5ml,11mmol)。将生成的溶液用氩气脱气2分钟，并在微波条件下于100℃加热30分钟，其后将其倒入到水(10ml)中，并用etoac(2x30ml)萃取。合并该有机物，用盐水(1x10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将生成的物质通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。
es/ms：388.3(m+h+).
7-(5-乙炔基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈：向7-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.52g,1.34mmol)的thf(15ml)溶液中加入tbaf(1.0m的thf溶液,1.3ml,1.34mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌。30分钟后将该反应混合物倒入到饱和的nh4cl水溶液(10ml)中，并用etoac(2x25ml)萃取。合并该有机物，用盐水(1x10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将生成的物质通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。
es/ms：316.1(m+h+).
(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例31)：向7-(5-乙炔基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(120mg,0.38mmol)的thf(6ml)溶液中加入铜(73mg,1.14mmol)和(r)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基丁-2-醇i-2(～0.2m的meoh溶液,3.8ml,0.76mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌。30分钟后将该反应混合物倒入到水(10ml)中，并用etoac(2x30ml)萃取。合并该有机物，用盐水(1x10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将该粗物质通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到产物，为三氟乙酸盐。
es/ms：463.4(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.77(d,j＝0.9hz,1h),8.75(d,j＝2.1hz,1h),8.68(d,j＝2.2hz,1h),8.65(s,1h),8.02(d,j＝5.0hz,1h),7.61(s,1h),7.22(d,j＝5.1hz,1h),5.31-5.14(m,3h),5.12-4.91(m,1h),4.82-4.59(m,4h),1.45-1.28(m,6h).
操作2：实施例33：
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例33)
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例33)：将叠氮化钠(5mg,0.077mmol)、碘甲烷(5ul,0.075mmol)和dmf(0.25ml)在小瓶中混合，并于50℃搅拌1.5小时。加入(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-乙炔基吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(10mg,0.025mmol)(按照操作1中所述的方法，用(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(i-6)代替3-氨基氧杂环丁烷盐酸盐获得)、碘化亚铜(i)(5mg,0.025mmol)和抗坏血酸钠(5mg,0.025mmol)，并将生成的混合物于50℃搅拌1小时。完成后，将该粗的混合物过滤，并通过制备型hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例33)。
es/ms：458.2(m+h+).
操作3：实施例1：
7-(4-(((r)-1-氰基乙基)氨基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例1)
(r)-2-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)氨基)丙酰胺：向2-氯-4-氟-5-碘吡啶(0.5g,1.94mmol)的nmp(6ml)溶液中加入(2r)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(485mg,3.89mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.4ml,8.04mmol)。将生成的溶液在微波反应器中加热至150℃持续30分钟。将生成的混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次。将该水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质用最少量的二氯甲烷稀释。将所得浆料过滤，并然后将滤液通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化。然后将所需的级分浓缩，并与收集的固体混合，得到所需产物。
es/ms：326.2(m+h+).
(r)-2-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)氨基)丙腈：在室温下，向(r)-2-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)氨基)丙酰胺(344mg,1.06mmol)在thf(9ml)和吡啶(0.9ml)混合物中的浆料中滴加三氟乙酸酐(0.3ml,2.16mmol)。将生成的溶液搅拌15分钟，并浓缩至干。然后将该粗的混合物通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。
es/ms：308.1(m+h+).
(r)-2-((2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-4-基)氨基)丙腈：向(r)-2-((2-氯-5-碘吡啶-4-基)氨基)丙腈(297mg,0.96mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(67.0mg,0.0952mmol)和氯化亚铜(i)(48.0mg,0.485mmol)的dmf(5ml)溶液中加入三乙胺(1.35ml,9.69mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.18ml,1.26mmol)。将该溶液用氩气脱气2分钟，并在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次。将该水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。然后将该粗的混合物通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物。
es/ms：278.5(m+h+).
(r)-7-(4-((1-氰基乙基)氨基)-5-乙炔基吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈：向(r)-2-((2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-4-基)氨基)丙腈(233mg,0.838mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(338mg,1.26mmol)和xphospdg3(53.0mg,0.0626mmol)的dme(8.4ml)溶液中加入磷酸三钾水溶液(2.0m,0.84ml,1.68mmol)，将生成的溶液用氩气脱气2分钟，然后在微波反应器中加热至120℃持续20分钟。向生成的溶液中加入甲醇(3.5ml)和碳酸钾(230mg,1.66mmol)。将所得浆料在室温下搅拌18小时并浓缩至干。将粗产物在乙酸乙酯和水之间分配，并通过硅藻土过滤。分离生成的各层，并将有机层用盐水洗涤。将该水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层合并，经硫酸镁干燥，并浓缩至干。然后将该粗的混合物通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷，然后甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。
es/ms：313.2(m+h+).
7-(4-(((r)-1-氰基乙基)氨基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例1)：向(r)-7-(4-((1-氰基乙基)氨基)-5-乙炔基吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的thf(3ml)溶液中加入(3r)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基-丁-2-醇(30.6mg,0.208mmol)的1mcuso4(1.4ml)溶液和铜(15mg,0.24mmol)。将浆料在室温下搅拌2小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层合并，经硫酸镁干燥，并浓缩至干。然后将该粗的混合物通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到产物，为三氟乙酸盐。
es/ms：460.4(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.82(d,j＝0.8hz,1h),8.80(d,j＝2.2hz,1h),8.78(s,1h),8.71(d,j＝2.2hz,1h),8.12(d,j＝5.0hz,1h),8.07(s,1h),5.26(q,j＝6.9hz,1h),5.03(ddd,j＝36.2,14.6,1.7hz,1h),4.85–4.62(m,3h),1.94(d,j＝7.0hz,3h),1.37(d,j＝1.6hz,6h).
操作4：实施例19：
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((1r,4r)-4-(环丙烷甲酰胺基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯
(((1r,3r)-3-((5-(1-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐：向(((1r,3r)-3-((5-(1-((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(27mg,0.042mmol)(按照操作1中所述的方法，在步骤1中用(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐代替3-氨基氧杂环丁烷盐酸盐，并在步骤2中用((1r,4r)-4-叠氮基环己基)氨基甲酸叔丁酯代替(r)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基丁-2-醇i-2制备)的dcm(0.5ml)溶液中加入hcl(4m的二噁烷溶液,0.21ml,0.84mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌2小时。完成后，将该反应混合物直接浓缩至干，该粗品(((1r,3r)-3-((5-(1-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐不需进一步纯化即可直接使用。
es/ms：541.2(m+h+).
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((1r,4r)-4-(环丙烷甲酰胺基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例19)：向(((1r,3r)-3-((5-(1-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(11mg,0.020mmol)在dmf(0.5ml)中的悬浮液中加入三乙胺(17ul,0.12mmol)，随后加入环丙烷甲酰氯(3.7ul,0.041mmol)。20分钟后，将该反应混合物直接浓缩并通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((1r,4r)-4-(环丙烷甲酰胺基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例19)，为三氟乙酸盐。
es/ms：609.4(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.77(s,1h),8.74(s,2h),8.57(s,1h),7.99(d,j＝5.1hz,1h),7.79(s,1h),7.21(d,j＝5.1hz,1h),4.75-4.62(m,1h),4.59-4.47(m,1h),3.88-3.75(m,1h),3.68(s,3h),3.37(d,j＝7.4hz,2h),3.34(s,2h),2.64-2.54(m,1h),2.57-2.46(m,3h),2.31(q,j＝12.1,10.5hz,4h),2.14(d,j＝13.4hz,2h),2.12-1.97(m,2h),1.77-1.69(m,1h),1.63-1.50(m,3h),1.07(s,1h),1.05(d,j＝1.7hz,1h),0.85(p,j＝4.2,3.8hz,2h),0.76(dt,j＝8.1,3.2hz,2h).
操作5：实施例17：
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((1r,4r)-4-(吗啉-4-甲酰胺基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例17)
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((1r,4r)-4-(吗啉-4-甲酰胺基)环己基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例17)：按照操作4中所述，用4-吗啉甲酰氯代替环丙烷甲酰氯合成该化合物。
es/ms：654.3(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.77(s,1h),8.74(s,1h),8.57(s,1h),7.99(d,j＝5.1hz,1h),7.79(s,1h),7.22(d,j＝5.0hz,1h),4.67(t,j＝12.1hz,1h),4.58-4.48(m,1h),3.68(s,2h),3.65(t,j＝4.8hz,3h),3.38(t,j＝5.1hz,4h),3.34(s,3h),2.64-2.57(m,1h),2.59-2.46(m,3h),2.37-2.25(m,6h),2.14(d,j＝13.4hz,2h),2.12-1.97(m,3h),1.58(qd,j＝12.6,11.5,2.8hz,4h).
操作6：实施例63：
7-(5-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例63)
7-(5-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例63)：向小瓶中加入7-(5-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(30mg,0.084mmol)、1-(4-乙炔基哌啶-1-基)乙-1-酮(i-3)(19mg,0.12mmol)、碘化亚铜(i)(3.2mg,0.016mmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(4.3mg,0.025mmol)、叠氮化钠(8.2mg,0.13mmol)和抗坏血酸钠(3mg,0.017mmol)。加入dmso(0.7ml)和水(0.1)，并将该混合物用氩气脱气1分钟。将所述瓶密封，并于80℃搅拌4小时。之后，将该小瓶冷却并将粗物质用dmf(0.5ml)稀释。将该混合物过滤，并通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，随后通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷，然后meoh/etoac)纯化，得到产物，为三氟乙酸盐。
es/ms：470.2(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.83(d,j＝2.2hz,1h),8.74(d,j＝2.2hz,1h),8.55(s,1h),8.38(s,1h),8.13(d,j＝5.0hz,1h),8.07(s,1h),7.30(d,j＝5.1hz,1h),4.67(d,j＝13.3hz,1h),4.31(p,j＝6.5hz,1h),4.12(d,j＝13.8hz,1h),3.48–3.16(m,2h),2.95(t,j＝11.7hz,1h),2.33–2.17(m,5h),1.81(dqd,j＝37.5,12.3,4.2hz,2h),1.44(d,j＝6.4hz,6h).
操作7：实施例34：
(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-((4-吗啉代二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例34)
(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-((4-吗啉代二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例34)：将(r)-(4-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g,0.30mmol)溶于hcl溶液(4m的二噁烷溶液,3ml,12mmol)中，并在室温下搅拌2小时。完成后，将该反应混合物直接浓缩，并将该粗的hcl盐无需进一步纯化即可使用。向(r)-7-(4-((4-氨基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈盐酸盐(70mg,0.12mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入固体nahco3(77mg,1.24mmol)，并将生成的反应混合物于110℃加热16小时。完成后，除去该溶剂，并将粗的残余物通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，并随后通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac/己烷，然后meoh/etoac)纯化，得到(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-((4-吗啉代二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例34)，为三氟乙酸盐。
es/ms：600.4(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.87-8.69(m,3h),8.63(s,1h),8.31(s,1h),7.98(d,j＝5.0hz,1h),7.23(d,j＝5.0hz,1h),4.98(ddd,j＝36.1,14.7,1.7hz,1h),4.82-4.77(m,1h),4.66(ddd,j＝48.9,9.8,1.9hz,1h),4.12(s,2h),3.82(s,2h),3.53(s,2h),3.24(s,2h),2.42(dd,j＝10.0,5.3hz,6h),2.22(dd,j＝9.9,5.4hz,6h),1.34(t,j＝1.4hz,6h).
操作8：实施例35：
(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例35)
(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例35)：向(r)-7-(4-((4-氨基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈盐酸盐(90mg,0.16mmol)在乙腈(3ml)、dmf(1ml)和二异丙基乙胺(0.14ml,0.80mmol)中的悬浮液中加入氯甲酸2-氯乙酯(33ul,0.32mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将该反应混合物用etoac(15ml)稀释，用饱和的nahco3水溶液和盐水洗涤，并最终浓缩。将粗的残余物溶于nmp(2ml)中，其后加入dbu(0.12ml,0.79mmol)，并将生成的溶液加热至120℃持续20分钟。将该反应混合物过滤，并通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到(r)-7-(5-(1-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例35)。
es/ms：600.3(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.86-8.69(m,3h),8.57(s,1h),8.34(s,1h),7.95(d,j＝5.0hz,1h),7.22(d,j＝5.0hz,1h),5.09-4.89(m,1h),4.80-4.55(m,2h),4.27(dd,j＝8.8,7.1hz,2h),3.80-3.64(m,2h),2.31(d,j＝5.6hz,12h),1.34(t,j＝1.5hz,6h).
操作9：实施例15：
7-(4-(((1r,4r)-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)氨基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例15)
2-溴-n-((1r,4r)-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)吡啶-4-胺：向2-溴-4-氟吡啶(0.23g,1.29mmol)的nmp(7ml)溶液中加入4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己-1-胺盐酸盐(0.38g,1.51mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.70ml,4.02mmol)。将生成的混合物在微波中于160℃加热1小时，其后将反应内容物用etoac稀释，用5％licl水溶液洗涤3次，干燥并浓缩，得到粗的残余物，将其通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化，得到顺式和反式产物。分离该反式产物2-溴-n-((1r,4r)-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)吡啶-4-胺并继续进行。
es/ms：371.3,373.0(m+h+).
1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.91(d,j＝5.8hz,1h),7.62(s,1h),7.56(s,1h),7.17(t,j＝60.7hz,1h),6.61(d,j＝2.2hz,1h),6.38(dd,j＝5.8,2.2hz,1h),4.29(d,j＝7.8hz,1h),3.33(dtd,j＝11.3,7.6,3.9hz,1h),2.58(tt,j＝12.0,3.6hz,1h),2.28-2.09(m,4h),1.64-1.44(m,2h),1.44-1.16(m,2h).
7-(4-(((1r,4r)-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)氨基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例15)：按照与操作1的步骤2-6所述的相同的方法，将2-溴-n-((1r,4r)-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)吡啶-4-胺加工成最终的化合物7-(4-(((1r,4r)-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)环己基)氨基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例15)。
es/ms：605.3(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.78(d,j＝2.0hz,2h),8.70(d,j＝2.2hz,1h),8.62(s,1h),8.07(d,j＝5.1hz,1h),7.94(d,j＝2.7hz,2h),7.72(s,1h),7.44(t,j＝59.9hz,1h),7.25(d,j＝5.1hz,1h),5.07(d,j＝14.4hz,1h),4.85-4.59(m,1h),4.04(s,1h),2.76(s,1h),2.39(d,j＝10.2hz,2h),2.22(d,j＝10.7hz,3h),1.74(q,j＝10.6,10.0hz,4h),1.38(t,j＝1.5hz,6h).
操作10：实施例4：
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例4)
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例4)：将碘代二氟甲烷(10％的thf溶液,0.27g,0.15mmol)、叠氮化钠(10mg,0.15mmol)和dmf(0.8ml)在小瓶中混合，并加热至50℃持续1小时。然后加入(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-乙炔基吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(31mg,0.077mmol)(按照操作1中所述的方法，在步骤1中用(((1r,3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐代替3-氨基氧杂环丁烷盐酸盐制备)、碘化亚铜(i)(15mg,0.078mmol)和抗坏血酸钠(14mg,0.070mmol)，并将生成的溶液搅拌16小时，此时将该混合物过滤，用dmf冲洗，并通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例4)。
es/ms：494.2(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.04(s,1h),8.60(s,1h),8.50(s,1h),8.22-8.01(m,1h),7.88(s,0h),7.79(d,j＝4.7hz,1h),7.05(d,j＝4.7hz,1h),4.27(d,j＝6.1hz,1h),3.74(s,1h),3.69(s,2h),3.44(t,j＝7.1hz,1h),3.36(d,j＝7.2hz,1h),2.82(s,2h),2.53(s,1h),2.45(s,2h),2.35(t,j＝8.1hz,1h),2.19(d,j＝10.1hz,2h),2.03(p,j＝7.5hz,1h),1.28(s,1h),0.88(s,1h).
操作11：实施例5：
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(5-氟-1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例5)
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(碘乙炔基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯：向(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-乙炔基吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(0.25g,0.62mmol)和碘化亚铜(i)(24mg,0.13mmol)的me-thf(10ml)溶液中加入n-碘吗啉氢碘酸盐(0.30g,0.87mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌16小时。完成后，将该反应混合物用etoac(15ml)稀释，用饱和的nahco3水溶液(2x6ml)洗涤，用饱和的nh4cl水溶液(2x6ml)洗涤，干燥并浓缩。将粗的残余物通过正相sio2色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(碘乙炔基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯。
es/ms：527.1(m+h+).
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-碘-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯：向(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(碘乙炔基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(50mg,0.095mmol)的乙醚(3ml)和dmf(1ml)溶液中加入碘化亚铜(i)(9mg,0.047mmol)和(r)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基丁-2-醇i-2(～0.2m的meoh溶液,21mg,0.14mmol)，并将生成的溶液于60℃搅拌6小时。将粗的反应混合物过滤，并通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到产物(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-碘-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯，为三氟乙酸盐。
es/ms：672.4(m+h+).
(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(5-氟-1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例5)：在微波瓶中，向(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-碘-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(15mg,0.022mmol)的乙腈(1ml)和水(1ml)溶液中加入二氟氢钾(12mg,0.16mmol)，并将生成的混合物通过微波辐射加热至180℃持续10分钟。完成后，将该反应混合物用etoac稀释，用饱和的nahco3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗的残余物通过rp-hplc(洗脱剂：水/mecn*0.1％tfa)纯化，得到(((1r,3r)-3-((2-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-5-(5-氟-1-((r)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)环丁基)甲基)氨基甲酸甲酯(实施例5)。
es/ms：566.2(m+h+).
1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.87-8.68(m,2h),8.44(s,1h),8.04(d,j＝5.1hz,1h),7.75(s,1h),7.23(d,j＝5.2hz,1h),4.77-4.44(m,1h),3.68(s,5h),3.48(s,1h),2.51(s,4h),2.32(s,2h),1.35(s,6h).
化合物表
以下化合物根据本文中所述的实施例和操作(并且在表1中示出)，使用适当的起始材料和按需要适当的保护基化学制备。
表1
1h-nmr
质子nmr数据在表2中示出。
表2
生物测定
进行生物测定以测量针对tnfα和irak4的活性。如表3中总结的，测试化合物是irak4的抑制剂。
基于irak4单核细胞tnfα细胞的测定操作:
将冷冻保存的人单核细胞(stemcelltechnologies)解冻，在含有10％fbs的具有glutamaxtm(
％对照＝100x(比率样品-比率0％刺激)/(比率100％刺激-比率0％刺激)
其中未刺激的细胞(0％刺激)是阴性对照，刺激的细胞(100％刺激)用作阳性对照。
irak4生物化学测定操作:
通过使用针对磷酸化肽底物的抗体检测磷酸化肽底物形成来测量irak4酶(carnabiosciences，chuo-ku，kobe，japan)活性。这是基于stk1kineaseassay(cisbio，bedford，massachusetts)的时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)免疫测定。将该测定设计为在proxiplate-384plus板(perkinelmer，waltham，massachusetts)中进行的简单的两步终点测定(5μl酶反应，然后5μl终止和检测溶液)。星形孢菌素，一种非选择性激酶抑制剂用作阳性对照。在加入irak4酶和肽底物之前，使用
％抑制＝100x(比率样品-比率0％抑制)/(比率100％抑制-比率0％抑制)
0％抑制值来自缺乏抑制剂的对照孔。100％抑制值来自含有饱和量的已知抑制剂星形孢菌素的对照孔。
表3