本发明涉及一种用于制备2-硝基亚氨基杂环化合物及其中间体的方法。更具体地，本发明涉及一种用于制备2-硝基亚氨基咪唑烷化合物的便利制备方法。
背景技术：
：具有通式a的硝基亚氨基杂环化合物是用于某些杀昆虫剂和用于具有某些医学应用的产品的有用中间体。吡虫啉是一种此类广泛使用的杀昆虫剂。其中ra、rb和rc相同或不同，并且表示氢或具有1至4个碳原子的低级烷基，其任选地被杂环取代，其中环原子之一包含氮，并且其中所述环任选地被卤素或具有1至4个碳原子的低级烷基取代，并且n为2、3或4。吡虫啉是具有跨膜活性并且具有接触性和胃毒性作用的内吸性杀昆虫剂。它被广泛用于防治吸啜式昆虫，包括蝗虫、叶蝉和蜡蝉、蚜虫、蓟马和粉虱。还发现，它能够有效抵抗土壤昆虫、白蚁和一些种类的叮咬昆虫，诸如稻水象甲和科罗拉多甲虫。吡虫啉可用作不同作物(例如稻、棉花、谷类、玉米、糖用甜菜、马铃薯、蔬菜、柑橘类水果、仁果类水果和核果类水果)的种子敷料、土壤处理剂和叶片处理剂。具有式ii的硝基胍被确认为制备杀昆虫剂吡虫啉的重要中间体。具有式ii的化合物被归类为冲击敏感性材料，如果被撞击或加热，则其可剧烈分解。考虑到中间体的重要性，在制备化合物时需要特别小心。这种化合物的处理和储存需要受控的环境。cn107445897公开了一种由硝酸胍开始制备硝基亚氨基咪唑烷的方法。所公开的方法为两步方法，其中第一步涉及由硝酸胍制备硝基胍，并且在第二步中，使用四丁基溴化铵作为催化剂将硝基胍转化为2-硝基亚氨基咪唑烷。该方法涉及硝基胍的分离，这将导致大量的酸性流出物。us5453529公开了一种由亚氨基二硫代碳酸酯开始制备具有通式b的硝基亚氨基化合物作为杀昆虫剂和药物的中间体的方法。因此，本领域需要开发用于制备硝基亚氨基杂环化合物的新型且便利的方法。本发明的发明人开发了一种用于制备式b的硝基亚氨基杂环化合物的方法，其中该方法避免了式ii的冲击敏感性化合物的分离。该方法进一步显著地使流出物的生成最小化。另外，提供了一种使用该中间体化合物制备吡虫啉的方法。发明目的本发明的一个目的是提供一种用于制备硝基亚氨基杂环化合物的方法。本发明的另一个目的是提供一种用于制备硝基亚氨基杂环化合物的一锅法，其中避免式ii的中间体化合物的分离。本发明的又一个目的是提供用于制备硝基亚氨基杂环化合物的简单且环境友好的方法，其中使流出物生成最小化。本发明的另一个目的是提供一种用于制备吡虫啉的方法。技术实现要素：本发明提供了一种用于制备式b的硝基亚氨基杂环化合物的方法：所述方法包括使式ii的化合物与式iii的二胺反应其中使所述式ii的化合物与所述式iii的化合物反应，而不将其与包含式i的化合物与酸反应的反应产物的混合物分开或分离：其中r表示氢或具有1至4个碳原子的任选取代的低级烷基；以及n为2、3或4。本发明提供了一种用于在一锅中制备式b的硝基亚氨基杂环化合物的方法，所述方法包括：a)使式i的化合物与酸反应以得到式ii的化合物；以及b)使式ii的化合物与式iii的二胺反应以得到式b的化合物，其中不分离式ii的化合物，并且其中r表示氢或具有1至4个碳原子的任选取代的低级烷基，并且n为2、3或4。本发明提供了一种用于制备式iv的硝基亚氨基杂环化合物的方法：所述方法包括使式ii的化合物与乙二胺反应：其中使所述式ii的化合物与乙二胺反应，而不将所述式ii的化合物与包含式i的化合物与酸反应的反应产物的混合物分开或分离：本发明还提供了一种用于在一锅中制备式iv的化合物的方法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物；以及b)式ii的化合物与乙二胺反应以得到式iv的化合物，其中不分离式ii的化合物。本发明提供了一种用于制备吡虫啉的方法，所述方法包括使式iv的化合物与式v的化合物反应以获得吡虫啉；其中所述式iv的化合物通过包括使式ii的化合物与乙二胺反应的方法来制备：其中使所述式ii的化合物与乙二胺反应，而不将式ii的化合物与包含式i的化合物与酸反应的反应产物的混合物分开或分离：本发明提供了一种用于制备吡虫啉的方法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物；b)式ii的化合物与乙二胺反应以得到式iv的化合物，其中不分离式ii的化合物；c)式iv的化合物与式v的化合物反应以获得吡虫啉具体实施方式本发明提供了一种用于制备硝基亚氨基杂环化合物的经济且环境友好的方法。在一个实施方案中，本发明展示了通过用于制备2-硝基亚氨基杂环化合物诸如2-硝基亚氨基咪唑烷的一锅法进行的合成。通过本发明方法制备的2-硝基亚氨基咪唑烷还被用于制备杀昆虫剂吡虫啉。在一个实施方案中，一锅法可涉及一个或多个步骤。然而，每个步骤的产物不必在步骤之间分离或纯化，并且所有步骤可在一个反应器中进行。在说明书通篇中，硝酸胍由式i表示，硝基胍由式ii表示，2-硝基亚氨基咪唑烷由式iv表示，并且2-氯-5-(氯甲基)吡啶由式v表示。在下文所述的任何方面或实施方案中，短语“包括”可替换为短语“由…组成”或“基本上由…组成”或“大体上由…组成”。在这些方面或实施方案中，所述组合或组合物包括其中列举的具体组分或包含其中列举的具体组分或由其中列举的具体组分组成或实质上由其中列举的具体组分组成或基本上由其中列举的具体组分组成，以不包括其中未具体列举的其他杀真菌剂或杀昆虫剂或除草剂或植物生长促进剂或辅剂或赋形剂。在一个方面，本发明提供了一种用于制备式b的硝基亚氨基杂环化合物的方法：所述方法包括使式ii的化合物与式iii的二胺反应其中使所述式ii的化合物与所述式iii的化合物反应，而不将其与包含式i的化合物与酸反应的反应产物的混合物分开或分离：其中r表示氢或具有1至4个碳原子的任选取代的低级烷基；并且n为2、3或4。在一个实施方案中，用于制备化合物b的方法为一锅法。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于在一锅中制备式b的硝基亚氨基杂环化合物的方法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物，并且b)式ii的化合物与式iii的二胺反应以得到式b的化合物，其中不分离式ii的化合物，其中r表示氢或具有1至4个碳原子的任选取代的低级烷基，并且n为2、3或4。在一个实施方案中，r为氢，并且n为2。在另一个实施方案中，r为氢，并且n为3。在另一个实施方案中，低级烷基基团上的取代可包括任选取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基基团。在一个实施方案中，杂原子为氮。在另一个实施方案中，烷基、芳烷基或杂芳烷基基团被卤素或卤代烷烃取代。在一个实施方案中，酸为硫酸。在本发明的一个实施方案中，式i和硫酸以约1:1重量份至约1:5重量份的量存在。在本发明的一个实施方案中，式i和硫酸以约1:1重量份至约1:3重量份的量存在。在一个实施方案中，步骤(a)在约5℃至约50℃范围内的温度处进行。在一个实施方案中，步骤(b)在约5℃至约50℃范围内的温度处进行。在一个实施方案中，式b的化合物选自在一个实施方案中，式b的化合物为式iv的化合物。在一个方面，本发明提供了一种用于制备式iv的硝基亚氨基杂环化合物的方法：所述方法包括使式ii的化合物与乙二胺反应：其中使所述式ii的化合物与乙二胺反应，而不将其与包含式i的化合物与酸反应的反应产物的混合物分开或分离：在一个实施方案中，酸为硫酸。在一个实施方案中，用于制备式iv的化合物的该方法为一锅法。在该实施方案中，提供了一种用于在一锅中制备式iv的化合物的方法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物；以及b)式ii的化合物与乙二胺反应以得到式iv的化合物，其中不分离式ii的化合物在一个实施方案中，通过本发明的方法制备的式iv的化合物基本上不含式ii的化合物。如本文所用，术语“基本上不含”旨在表示杂质化合物以小于目标化合物的3％、优选小于1％、更优选小于或约0.5％、优选小于或约0.25％并且最优选小于或约0.1％的量存在。在一个实施方案中，本发明提供了基本上不含式ii化合物的化合物iv。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于3重量％的式ii化合物的化合物iv。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于1重量％的式ii化合物的化合物iv。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.5重量％的式ii化合物的化合物iv。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.25重量％的式ii化合物的化合物iv。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.1重量％的式ii化合物的化合物iv。在本发明的一个实施方案中，式i和硫酸以约1:1重量份至约1:5重量份的量存在。在本发明的一个实施方案中，式i和硫酸以约1:1重量份至约1:3重量份的量存在。在一个实施方案中，步骤(a)在约5℃至约50℃范围内的温度处进行。在一个实施方案中，通过与氨水溶液混合来中和步骤(a)反应物料。在另一个实施方案中，将步骤(a)反应物料添加到氨水溶液中以实现中和。在一个实施方案中，步骤(b)在约5℃至约50℃范围内的温度处进行。在另一个实施方案中，提供了一种用于在一锅中制备式vi的化合物的方法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物；以及b)式ii的化合物与丙二胺反应以得到式vi的化合物，其中不分离式ii的化合物在一个实施方案中，通过本发明的方法制备的式vi的化合物基本上不含式ii的化合物。在另一个实施方案中，通过一锅法制备式vi的化合物，而不分离式ii的化合物。在一个方面，本发明提供了一种用于制备吡虫啉的方法，所述方法包括使式iv的化合物与式v的化合物反应以获得吡虫啉；其中所述式iv的化合物通过包括使式ii的化合物与乙二胺反应的方法来制备：其中使所述式ii的化合物与乙二胺反应，而不将其与包含式i的化合物与酸反应的反应产物的混合物分开或分离：在一个实施方案中，酸为硫酸。在一个实施方案中，用于制备式iv的化合物的方法为一锅法。因此，在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于制备吡虫啉的方法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物；b)式ii的化合物与乙二胺反应以得到式iv的化合物，其中不分离式ii的化合物；c)式iv的化合物与式v反应以得到吡虫啉。在一个实施方案中，步骤(c)在分离式iv的化合物之后进行。在另一个实施方案中，步骤(c)在不分离式iv的化合物的情况下进行。因此，在本发明的一个实施方案中，制备吡虫啉的方法在一锅中进行。另外，在一个实施方案中，提供了一种用于制备吡虫啉的一锅法，所述方法包括：a)式i的化合物与硫酸反应以得到式ii的化合物；b)式ii的化合物与乙二胺反应以得到式iv的化合物，其中不分离式ii的化合物；c)式iv的化合物与式v的化合物反应以得到吡虫啉在一个实施方案中，通过本发明的方法制备的化合物吡虫啉基本上不含式iv的化合物。如本文所用，术语“基本上不含”旨在表示杂质化合物以小于目标化合物的3％、优选小于1％、更优选小于或约0.5％并且最优选小于或约0.1％的量存在。在一个实施方案中，本发明提供了基本上不含式iv的化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于3重量％的式iv化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于1重量％的式iv化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.5重量％的式iv化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.25重量％的式iv化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.1重量％的式iv化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，通过本发明的方法制备的化合物吡虫啉基本上不含式ii的化合物。如本文所用，术语“基本上不含”旨在表示杂质化合物ii以小于目标化合物的3％、优选小于1％、更优选小于或约0.5％并且最优选小于或约0.1％的量存在。在一个实施方案中，本发明提供了基本上不含式ii化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于3重量％的式ii化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于1重量％的式ii化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.5重量％的式ii化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.25重量％的式ii化合物的吡虫啉。在一个实施方案中，本发明提供了具有少于或约0.1重量％的式ii化合物的吡虫啉。在本发明的一个实施方案中，式i和硫酸以约1:1重量份至约1:5重量份的量存在。在本发明的一个实施方案中，式i和硫酸以约1:1重量份至约1:3重量份的量存在。在一个实施方案中，步骤(a)在约5℃至约50℃范围内的温度处进行。在一个实施方案中，步骤(b)在约5℃至约50℃范围内的温度处进行。在一个实施方案中，步骤(c)在碱的存在下进行。在另一个实施方案中，步骤(c)的碱选自有机碱或无机碱。在一个实施方案中，步骤(c)在有机溶剂中进行。在一个实施方案中，溶剂选自极性或非极性有机溶剂。在另一个实施方案中，溶剂选自酰胺溶剂、脂族或芳族卤化溶剂或芳族烃溶剂。本发明的一个或多个优点是：1)用于大规模制备式iv化合物的经济且环境友好的方法。2)避免对式ii的冲击敏感性化合物的分离。3)酸性流出物的生成大大减少。4)单元操作和方法节省时间。5)反应需要的硫酸的量较少。6)中和所需的氨的量较少。7)可从水性流出物中回收硫酸铵。8)以高收率和纯度提供中间体化合物和最终化合物。本发明的上述优点和其他参数通过下文提供的实施例示出。然而，应当理解，本发明的范围不以任何方式受这些实施例限制。本领域技术人员应当理解，本发明包括上述实施例，并且还可以在本发明的技术范围内进行修改和变更。实施例：实施例1：用于制备根据本发明的式iv化合物的一锅法：将225g(2.2摩尔)硫酸(98％)加入反应烧瓶中，并冷却至5℃。添加140g(1.11摩尔)硝酸胍(97％)。将反应物料在室温处搅拌6小时-8小时。然后通过添加180g水来淬灭反应物料。向反应物料中添加265g氨水(22％)，然后添加69g(1.13摩尔)乙二胺，并且将反应物料加热至45℃，并在相同温度处搅拌12小时。然后将该物料冷却、中和、过滤，再用水洗涤并干燥，得到105g(70％)式iv化合物(纯度-96％(w/w))。通过该方法获得的式iv的最终化合物包含约0.5％w/w的硝基胍(式ii)。实施例2：用于制备式iv化合物的两步方法与根据本发明的一锅法的比较a)根据cn107445897的两步方法步骤1：制备式ii的化合物将450g浓硫酸加入反应烧瓶中，并添加244g式i化合物。将反应在40℃处搅拌1小时。然后将反应物料冷却至15℃至20℃，并通过添加4000g水来淬灭。然后将其过滤，用水洗涤，得到374g式ii化合物。表1：式i(g)h2so4(g)用于淬灭的水(g)用于洗涤的水(g)流出物(g)式ii(g)244450400010005320374步骤2：制备式iv的化合物将374g式ii化合物加入反应烧瓶中，并添加68.6g硫酸，接着添加1055g水。然后滴加116.3g乙二胺，并且将反应升温至80℃至90℃并搅拌1小时。然后将该物料冷却、中和、过滤，再用水洗涤并干燥，获得162g式iv化合物。表2：总h2so4-518.60g在步骤1和步骤2之后生成的总流出物–7037.0g产物的总收率(步骤i和ii)-62％，(纯度96％)b)根据本发明的式iv化合物的一锅制备将396g硫酸加入反应烧瓶中，并冷却至5℃。添加244g式i化合物。将反应物料在室温处搅拌6小时-8小时。然后通过添加350g水来淬灭反应物料。向反应物料中添加445g氨水(22％)，然后添加120g乙二胺，并且将反应物料加热至45℃，并在相同温度处搅拌12小时。然后将该物料冷却、中和、过滤，再用水(680g)洗涤并干燥，获得182g式iv化合物。(收率70％，纯度96％)。通过该方法获得的式iv的最终化合物包含约0.5％w/w的硝基胍(式ii)。表3：根据本发明的一锅法的各个工艺优点的结果汇总于下表(表4)中。表4：用于制备式iv化合物的两步方法与根据本发明的一锅法的结果比较上述实验表明，所生成的流出物的量以及对硫酸的需求大大减少。还显而易见的是，当反应以商业规模进行时，所生成的流出物的量可存在巨大差异，从而可以更有效地解决处置问题。实施例3：制备吡虫啉步骤1：制备式iv的化合物将225g(2.2摩尔)硫酸(98％)加入反应烧瓶中，并冷却至5℃。添加140g(1.11摩尔)硝酸胍(97％)。将反应物料在室温处搅拌6小时-8小时。然后通过添加180g水来淬灭反应物料。向反应物料中添加265g氨水(22％)，然后添加69g(1.13摩尔)乙二胺，并且将反应物料加热至45℃，并在相同温度处搅拌12小时。然后将该物料冷却、中和、过滤，再用水洗涤并干燥，得到105g(70％)式iv化合物(纯度-96％(w/w))。据发现，通过该方法获得的式iv(nii)化合物含有约0.27％的式ii化合物。步骤2：制备吡虫啉在室温处将二甲基甲酰胺(22.50ml)、式iv化合物(39.8g)、k2co3(25.5g)和三乙基苄基氯化铵(0.22g)装入反应器中。将该混合物加热至40℃。在40℃处，在2小时-3小时内将2-氯-5-(氯甲基)吡啶(24.3g)的二甲基甲酰胺(13g)溶液添加到反应混合物中。然后将反应物料在35℃至40℃处搅拌6小时-8小时，冷却至30℃并过滤。用二甲基甲酰胺(30ml)洗涤固体。向滤液中添加乙酸(0.8ml)并搅拌0.5小时。然后将其浓缩并干燥，得到粗制的吡虫啉。分析该粗制吡虫啉，发现含有少于或约0.1％w/w的式ii化合物。使用水纯化粗制吡虫啉，得到纯吡虫啉(31g)。收率为80.5％并且纯度为97％。分析该纯吡虫啉，发现含有少于或约0.1％w/w的式ii化合物。还发现，通过该方法获得的吡虫啉含有约0.5％w/w的2-硝基亚氨基咪唑烷。实施例4：用于制备式vi化合物的一锅法将49g(0.5摩尔)硫酸(98％)加入反应烧瓶中，并冷却至5℃。添加30.5g(0.25摩尔)硝酸胍(97％)。将反应物料在室温处搅拌6小时-8小时。然后通过添加40g水来淬灭反应物料。向反应物料中添加58g氨水(22％)，然后添加18.5g(0.25摩尔)1,3-二氨基丙烷，并且将反应物料加热至55℃，并在相同温度处搅拌12小时至16小时。然后将该物料冷却、中和、过滤，再用水洗涤并干燥，得到24.5g(68％)式vi化合物。当前第1页12