抗葡萄球菌抗体和其用途的制作方法

文档序号:25234308发布日期:2021-05-28 14:43阅读:来源:国知局

技术特征:

1.种分离抗体或其抗原结合片段,其特异性结合到金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus/s.aureus)抗原,其中所述抗体具有以下特征中的一个或多个:

(a)具有与蛋白a和/或spsq的减弱的fc结合;

(b)包含higg1fc中的h435r和y436f突变(eu索引编号);以及

(c)包含seqidno:58的higg1重链。

2.据权利要求1所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体为完全人单克隆抗体或犬化抗体。

3.据权利要求1或权利要求2所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含特异性结合金黄色葡萄球菌抗原的可变域,所述抗原选自由以下组成的群组:isda、isdb、isdc、isde、isdh、蛋白a、clfa、clfb、cp5、cp8、sdrc、sdrd、sdre、fnbpa、fnbpb、cna、多糖聚-n-乙酰葡糖胺(pnag)和sasg。

4.据权利要求1所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体特异性结合到金黄色葡萄球菌蛋白a并且具有以下特征中的一个或多个:

(a)展现如在表面等离激元共振分析中所测量的小于10-9的解离常数(kd);

(b)以小于10-9的ec50结合金黄色葡萄球菌纽曼(newman)野生型;

(c)展现金黄色葡萄球菌的补体依赖性杀死;

(d)与金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌(s.intermedius)和/或伪中间葡萄球菌(s.pseudintermedius)交叉反应;

(e)减轻vh3抗体的fab与金黄色葡萄球菌表达蛋白a之间的相互作用;

(f)在播散性感染模型中与未处理小鼠相比,将金黄色葡萄球菌肾脏负荷降低3-5个log;

(g)展现人类血液中的金黄色葡萄球菌的抗体依赖性杀死;

(h)包含重链可变区(hcvr)内所含有的三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3),所述重链可变区选自由seqidno:18、60和80组成的群组;以及

(i)包含轻链可变区(lcvr)内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3),所述轻链可变区选自由seqidno:26、68和88组成的群组。

5.据权利要求1所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体特异性结合到金黄色葡萄球菌isda并且具有以下特征中的一个或多个:

(a)展现如在表面等离激元共振分析中所测量的小于10-8的解离常数(kd);

(b)在播散性感染模型中与未处理小鼠相比,将金黄色葡萄球菌肾脏负荷降低3-5个log;

(c)展现人类血液中的金黄色葡萄球菌的抗体依赖性杀死;

(d)包含hcvr内所含有的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3),所述hcvr选自由seqidno:2和99组成的群组;以及

(e)包含lcvr内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3),所述lcvr选自由seqidno:10和107组成的群组。

6.据权利要求1所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体特异性结合到金黄色葡萄球菌isdb并且具有以下特征中的一个或多个:

(a)以小于10-10的ec50结合金黄色葡萄球菌纽曼野生型;

(b)使经处理小鼠中的金黄色葡萄球菌肾脏负荷降低约1000倍;

(c)展现金黄色葡萄球菌的补体依赖性杀死;

(d)展现人类血液中的金黄色葡萄球菌的抗体依赖性杀死;

(e)包含hcvr内所含有的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3),所述hcvr选自由seqidno:34和119组成的群组;

(f)包含lcvr内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3),所述lcvr选自由seqidno:42和127组成的群组;

(g)包含seqidno:54的重链序列;以及

(h)包含seqidno:52的轻链序列。

7.种特异性结合金黄色葡萄球菌蛋白a的分离抗体或其抗原结合片段,其包含:

(a)重链可变区(hcvr)内所含有的三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3),所述重链可变区选自由seqidno:18、60和80组成的群组;和轻链可变区(lcvr)内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3),所述轻链可变区选自由seqidno:26、68和88组成的群组,以及

(b)seqidno:58的higg1重链。

8.根据权利要求7所述的分离抗体或其抗原结合片段,其包含选自由以下组成的群组的hcdr1/hcdr2/hcdr3/lcdr1/lcdr2/lcdr3氨基酸序列组合:seqidno:20/22/24/28/30/32、62/64/66/70/72/74和82/84/86/90/72/93。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含选自由以下组成的群组的hcvr/lcvr氨基酸序列对:seqidno:18/26、60/68和80/88。

10.一种特异性结合金黄色葡萄球菌isda的分离抗体或其抗原结合片段,其包含:

(a)hcvr内所含有的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3),所述hcvr选自由seqidno:2和99组成的群组;和lcvr内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3),所述lcvr选自由seqidno:10和107组成的群组,以及

(b)seqidno:58的higg1重链。

11.根据权利要求10所述的分离抗体或其抗原结合片段,其包含选自由以下组成的群组的hcdr1/hcdr2/hcdr3/lcdr1/lcdr2/lcdr3氨基酸序列组合:seqidno:4/6/8/12/14/16和101/103/105/109/111/113。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含选自由以下组成的群组的hcvr/lcvr氨基酸序列对:seqidno:2/10和99/107。

13.一种特异性结合金黄色葡萄球菌isdb的分离抗体或其抗原结合片段,其包含:

(a)hcvr内所含有的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3),所述hcvr选自由seqidno:34和119组成的群组;和lcvr内所含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3),所述lcvr选自由seqidno:42和127组成的群组,以及

(b)seqidno:58的higg1重链。

14.根据权利要求13所述的分离抗体或其抗原结合片段,其包含选自由以下组成的群组的hcdr1/hcdr2/hcdr3/lcdr1/lcdr2/lcdr3氨基酸序列组合:seqidno:36/38/40/44/46/48和121/123/125/129/131/133。

15.根据权利要求13或权利要求14所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含选自由以下组成的群组的hcvr/lcvr氨基酸序列对:seqidno:34/42和119/127。

16.根据权利要求13到15中任一项所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含选自由seqidno:54和135组成的群组的重链。

17.根据权利要求13到16中任一项所述的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含选自由seqidno:52和137组成的群组的轻链。

18.一种药物组合物,其包含根据权利要求1到17中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂。

19.一种分离的多核苷酸分子,其包含编码根据权利要求1到17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。

20.一种载体,其包含根据权利要求19所述的多核苷酸序列。

21.一种细胞,其表达根据权利要求20所述的载体。

22.一种方法,其用于预防、治疗或缓解金黄色葡萄球菌感染、由金黄色葡萄球菌感染所引起的病状或至少一种金黄色葡萄球菌感染的症状,或用于降低金黄色葡萄球菌感染、由金黄色葡萄球菌感染所引起的病状、至少一种金黄色葡萄球菌感染的症状的出现率或严重程度,所述方法包含向有需要的个体施用根据权利要求1到17中任一项所述的抗体或抗原结合片段,或根据权利要求18所述的药物组合物。

23.根据权利要求22所述的方法,其中所述金黄色葡萄球菌感染为急性或慢性的。

24.根据权利要求22或23所述的方法,其中由金黄色葡萄球菌感染所引起的所述病状为蜂窝组织炎(cellulitis)、菌血症(bacteremia)、皮肤坏死(dermonecrosis)、眼睑感染、眼睛感染、新生儿结膜炎、骨髓炎(osteomyelitis)、脓疱病(impetigo)、疖(boil)、烫伤样皮肤综合征(scaldedskinsyndrome)、食物中毒、肺炎、手术感染、烧伤感染、尿路感染、脑膜炎(meningitis)、心内膜炎(endocarditis)、败血症(septicemia)、中毒性休克综合征(toxicshocksyndrome)、脓毒性关节炎(septicarthritis),或假关节、导管或植入异物感染。

25.根据权利要求22到24中任一项所述的方法,其中所述至少一种金黄色葡萄球菌感染的症状选自由以下组成的群组:瘙痒、发红、皮疹、肿胀、恶心、呕吐、腹泻、脱水、低血压、发热、意识模糊、肌肉疼痛、腹痛、关节肿胀和关节疼痛。

26.一种预防金黄色葡萄球菌感染的方法,所述方法包含向有需要的个体预防性地施用根据权利要求1到17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段,或根据权利要求18所述的药物组合物。

27.根据权利要求26所述的方法,其中所述个体为手术患者、已遭受损伤或为烧伤受害者。

28.根据权利要求22到26中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段或包含所述抗体或其抗原结合片段的所述药物组合物与第二治疗剂组合施用。

29.根据权利要求28所述的方法,其中第二治疗剂选自由以下组成的群组:抗生素、消炎药(例如皮质类固醇和非类固醇消炎药)和针对金黄色葡萄球菌的不同的抗体。

30.根据权利要求29所述的方法,其中所述第二治疗剂为不同的抗体并且所述抗体为抗α毒素抗体。

31.根据权利要求29所述的方法,其中所述第二治疗剂为选自由以下组成的群组的抗生素:青霉素、苯唑西林(oxacillin)、利福平(rifampin)、氟氯克林(flucloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢氨苄(cephalexin)、萘夫西林(nafcillin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、利奈唑胺(linezolid)、达托霉素(daptomycin)、红霉素(erythromycin)、万古霉素(vancomycin)、庆大霉素(gentamicin)、多西环素(doxycycline)和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)。

32.根据权利要求22到31中任一项所述的方法,其中所述药物组合物经皮下、静脉内、皮内、肌肉内、鼻内、局部或口服施用。

33.一种方法,其用于在具有导管、假关节或任何其它异物的个体中预防、治疗或缓解金黄色葡萄球菌感染或降低金黄色葡萄球菌感染的出现率或严重程度,所述方法包含向有需要的个体施用根据权利要求1到17中任一项所述的抗体或抗原结合片段,或根据权利要求18所述的药物组合物。

34.一种特异性结合到葡萄球菌抗原的分离抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体具有与蛋白a、spsq或同源蛋白的减弱的fc结合。

35.一种方法,其用于在选自由以下组成的群组的个体中预防、治疗或缓解葡萄球菌感染,或降低葡萄球菌感染的出现率或严重程度:人类、牛、犬、马、猫、非人类灵长类动物、山羊和兔,所述方法包含向所述有需要的个体施用根据权利要求34所述的抗体或抗原结合片段,或根据权利要求18所述的药物组合物。


技术总结
本发明提供了结合葡萄球菌抗原的特殊抗体或抗原结合片段,其中所述抗体和抗原结合片段具有与蛋白A或同源蛋白的减弱的Fc结合。本发明还提供了包含所述抗体的组合物和使用方法。所述抗体和组合物适用于治疗葡萄球菌感染、降低血清或肾脏细菌滴度以及治疗与葡萄球菌感染相关的症状。所述抗体还可以预防原发性疾病的严重程度和/或持续时间。

技术研发人员:A·祖姆斯泰格;C·基拉索斯;B·普拉萨德;A·科皮
受保护的技术使用者:瑞泽恩制药公司
技术研发日:2019.11.20
技术公布日:2021.05.28
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