技术特征：
1.一种由式(ia)或式(ib)中任一项的结构所定义的化合物：其中a和b独立地为反应性官能团、可检测标记物或酶反应部分；l1和l2为连接基；w包括取代或未取代的香豆素部分或者是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分；z为键、
‑
ch
‑
基团、
‑
ch
‑
ch2‑
基团或
‑
ch2‑
ch
‑
基团；并且m和n独立地为1至4范围内的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中a和b两者均为反应性官能团。3.根据权利要求1所述的化合物，其中a为反应性官能团并且b为可检测标记物。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述可检测标记物为半抗原、发色团或荧光团。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述半抗原选自由以下项组成的组：噁唑、吡唑、噻唑、苯并呋咱、三萜烯、脲、除罗丹明硫脲外的硫脲、除二硝基苯基或三硝基苯基外的硝基芳基、类鱼藤酮、环木脂体、杂联芳基、偶氮芳基和苯二氮6.根据权利要求1所述的化合物，其中a为酶反应部分，所述酶反应部分选自由以下项组成的组：酪酰胺部分、是酪酰胺部分的衍生物的部分和醌甲基化物前体部分。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述酶反应部分具有式(viia)结构：其中每个r
11
基团独立地选自氢或具有在1个与4个之间的碳原子的低级烷基基团，并且其中r
x
为h或c1‑
c4烷基基团。8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述酶反应部分具有式(viiia)结构：
其中r2为选自磷酸酯、酰胺、硝基、脲、硫酸酯、甲基、酯、β
‑
内酰胺或糖的基团；r
13
为卤化物；r
15
、r
16
、r
17
和r
18
独立地选自氢或具有在1个与4个之间的碳原子的脂族基团；并且r
14
为
‑
(ch2)
w
nh
‑
、
‑
o(ch2)
w
nh
‑
、
‑
n(h)c(o)(ch2)
w
nh
‑
、
‑
c(o)n(h)(ch2)
w
nh
‑
、
‑
(ch2)
w
o
‑
、
‑
o(ch2)
w
o
‑
、
‑
o(ch2ch2o)
w
‑
、
‑
n(h)c(o)(ch2)
w
o
‑
、
‑
c(o)n(h)(ch2)
w
o
‑
、
‑
c(o)n(h)(ch2ch2o)
w
‑
、
‑
(ch2)
w
s
‑
、
‑
o(ch2)
w
s
‑
、
‑
n(h)c(o)(ch2)
w
s
‑
、
‑
c(o)n(h)(ch2)
w
s
‑
、
‑
(ch2)
w
nh
‑
、
‑
c(o)n(h)(ch2ch2o)
w
ch2ch2nh、
‑
c(o)(ch2ch2o)
w
ch2ch2nh
‑
、
‑
c(o)n(h)(ch2)nc(o)ch(ch3)(ch2)
w
nh
‑
或
‑
n(h)(ch2)
w
nh
‑
，其中w为1至12范围内的整数。9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中b为半抗原。10.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中b为能够参与点击化学反应的反应性基团。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述能够参与所述点击化学反应的基团为dbco基团、叠氮化物、tco基团、烯烃基团或四嗪基团。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中w具有式(iva)或式(ivb)的结构：其中q为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团、
‑
[(ch2ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
、
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
，r
x
为h或c1‑
c4烷基基团；并且y为取代或未取代的香豆素部分或者是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分。13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述取代或未取代的香豆素部分或者所述是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分包括选自由以下项组成的组的一个或多个部分：取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；和
‑
nr
x
r
y
；并且其中r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团。14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中w具有式(va)或式(vb)的结构：
其中所述式(va)部分可被0个、1个、2个、3个或4个r
t
基团取代；并且其中所述式(vb)化合物可被0个、1个、2个、3个、4个或5个r
t
基团取代；并且其中每个r
t
独立地选自取代或未取代的直链或支化c1‑
c
12
烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c
12
烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c
12
杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；
‑
nr
x
r
y
；并且其中r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团；r1为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
o
‑
、
‑
o
‑
ch2‑
、
‑
n(r
x
)
‑
或
‑
s
‑
；r5为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
c(o)
‑
o
‑
、
‑
c(o)
‑
n(h)
‑
；并且每个x独立地为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团；
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数，并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
，其中r
x
为h或c1‑
c4烷基基团。15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中w具有式(vc)或式(vd)的结构：其中r2、r3、r4、r6和r7独立地选自取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；
‑
nr
x
r
y
；r5为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
c(o)
‑
o
‑
、
‑
c(o)
‑
n(h)
‑
；r1为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
o
‑
、
‑
o
‑
ch2‑
、
‑
n(r
x
)
‑
或
‑
s
‑
；并且每个x独立地为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团；
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，
其中j为1至4范围内的整数，并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
；并且其中每个r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中每个l1和/或l2基团独立地具有式(via)：其中f为0或1至24范围内的整数；j为1至24范围内的整数；r8为键或者o、s、
‑
n(r
c
)(r
d
)或
‑
n
+
(r
c
)(r
d
)(r
e
)；r
a
和r
b
独立地为h、c1‑
c4烷基基团、f、cl或
‑
n(r
c
)(r
d
)；r
c
、r
d
和r
e
独立地选自h或c1‑
c4烷基基团；并且r9和r
10
独立地为键或基团，所述基团具有多至6个碳原子并且包括羰基、酰胺、酰亚胺、酯、醚、胺、硫酮或硫醇。17.一种由式(ixa)或式(ixb)中任一项的结构所定义的化合物：其中t为取代基，其选自特异性结合实体、氨基酸、肽、蛋白质、糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸、药物、脂质或纳米颗粒；r
z
为可检测标记物；o为1至10范围内的整数；l1和l2为连接基；w包括取代或未取代的香豆素部分或者是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分；z为键、
‑
ch
‑
基团、
‑
ch
‑
ch2‑
基团或
‑
ch2‑
ch
‑
基团；并且
m和n独立地为1至4范围内的整数。18.根据权利要求17所述的化合物，其中t为抗体。19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述抗体为一抗。20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述抗体为二抗。21.根据权利要求17所述的化合物，其中t为核酸。22.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中r
z
为半抗原。23.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中r
z
为酶。24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述酶选自由过氧化物酶和磷酸酶组成的组。25.根据权利要求17至23中任一项所述的化合物，其中w具有式(vc)或式(vd)的结构：其中r2、r3、r4、r6和r7独立地选自取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；
‑
nr
x
r
y
；r5为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
c(o)
‑
o
‑
、
‑
c(o)
‑
n(h)
‑
；r1为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
o
‑
、
‑
o
‑
ch2‑
、
‑
n(r
x
)
‑
或
‑
s
‑
；并且每个x独立地为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团；
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数，并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
；并且其中每个r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团。26.根据权利要求17至25中任一项所述的化合物，其中每个l1和/或l2基团独立地具有所述式(via)：
其中f为0或1至24范围内的整数；j为1至24范围内的整数；r8为键或者o、s、
‑
n(r
c
)(r
d
)或
‑
n
+
(r
c
)(r
d
)(r
e
)；r
a
和r
b
独立地为h、c1‑
c4烷基基团、f、cl或
‑
n(r
c
)(r
d
)；r
c
、r
d
和r
e
独立地选自h或c1‑
c4烷基基团；并且r9和r
10
独立地为键或基团，所述基团具有多至6个碳原子并且包括羰基、酰胺、酰亚胺、酯、醚、胺、硫酮或硫醇。27.一种检测生物学样品内的一种或多种靶标的方法，所述方法包括：(a)用一抗标记所述生物学样品内所述靶标中的一种的第一靶标，所述一抗对所述第一靶标具有特异性；(b)使所述样品与式(ixc)或式(ixd)中任一项的化合物接触：其中ab为二抗；r
z
为可检测标记物；o为1至10范围内的整数；l1和l2为连接基；w包括取代或未取代的香豆素部分或者是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分；z为键、
‑
ch
‑
基团、
‑
ch
‑
ch2‑
基团或
‑
ch2‑
ch
‑
基团；并且m和n独立地为1至4范围内的整数；以及(c)使所述样品与一种或多种试剂接触以检测所述可检测标记物r
z
。28.根据权利要求27所述的方法，其中ab为抗一抗抗体。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述一抗缀合至半抗原；并且其中ab为抗半抗原抗体。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物为根据权利要求20和权利要求22至26中任一项所述的化合物。31.一种检测生物学样品内的一种或多种靶标的方法，所述方法包括：(a)通过使所述样品与包含酶和对所述第一靶标具有特异性的一抗的缀合物接触，用酶标记所述生物学样品中所述靶标中的一种的第一靶标；(b)使所述样品与式(ia)或式(ib)中任一项的化合物接触：其中a为酶反应部分；b为可检测标记物；l1和l2为连接基；w包括取代或未取代的香豆素部分或者是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分；z为键、
‑
ch
‑
基团、
‑
ch
‑
ch2‑
基团或
‑
ch2‑
ch
‑
基团；并且m和n独立地为1至4范围内的整数；以及(c)使所述样品与一种或多种试剂接触以检测所述可检测标记物b。32.根据权利要求31所述的方法，其中w具有式(vc)或式(vd)的结构：
其中r2、r3、r4、r6和r7独立地选自取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；
‑
nr
x
r
y
；r5为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
c(o)
‑
o
‑
、
‑
c(o)
‑
n(h)
‑
；r1为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
o
‑
、
‑
o
‑
ch2‑
、
‑
n(r
x
)
‑
或
‑
s
‑
；并且每个x独立地为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团；
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数，并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
；并且其中每个r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团。33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述式(ia)或式(ib)中任一项的化合物具有至少15,000m
‑1cm
‑1的消光系数。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物为根据权利要求6至11中任一项所述的化合物。35.根据权利要求34所述的方法，其中w具有式(iva)或式(ivb)的结构：其中q为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团、
‑
[(ch2ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
、
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
，r
x
为h或c1‑
c4烷基基团；并且y为取代或未取代的香豆素部分或者是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述取代或未取代的香豆素部分或者所述是取代或未取代的香豆素衍生物或类似物的部分包括选自由以下项组成的组的一个或多个部分：取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；和
‑
nr
x
r
y
；并且其中r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团。37.根据权利要求34所述的方法，其中w具有式(va)或式(vb)的结构：
其中所述式(va)部分可被0个、1个、2个、3个或4个r
t
基团取代；并且其中所述式(vb)化合物可被0个、1个、2个、3个、4个或5个r
t
基团取代；并且其中每个r
t
独立地选自取代或未取代的直链或支化c1‑
c
12
烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c
12
烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c
12
杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；
‑
nr
x
r
y
；并且其中r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团；r1为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
o
‑
、
‑
o
‑
ch2‑
、
‑
n(r
x
)
‑
或
‑
s
‑
；r5为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
c(o)
‑
o
‑
、
‑
c(o)
‑
n(h)
‑
；并且每个x独立地为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团；
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数，并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
，其中r
x
为h或c1‑
c4烷基基团。38.根据权利要求34所述的方法，其中w具有式(vc)或式(vd)的结构：其中
r2、r3、r4、r6和r7独立地选自取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6烷氧基基团；取代或未取代的直链或支化c1‑
c6杂烷基基团；三氟甲基基团；羟基基团；硫酸酯基团；氰基基团；卤素；磷酸酯基团；糖；羧酸基团；硝基基团；
‑
c(o)nr
x
r
y
；
‑
s
‑
r
x
；
‑
so2；
‑
so2cl；
‑
so3h；
‑
so4h；
‑
so2nr
x
r
y
；
‑
n(h)
‑
nr
x
r
y
；
‑
nr
x
r
y
；r5为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
c(o)
‑
o
‑
、
‑
c(o)
‑
n(h)
‑
；r1为c1‑
c
10
取代或未取代的支化或非支化烷基基团、
‑
o
‑
、
‑
o
‑
ch2‑
、
‑
n(r
x
)
‑
或
‑
s
‑
；并且每个x独立地为键或者取代或未取代的直链或支化c1‑
c
16
烷基基团；
‑
[(ch2)
j
‑
o]
k
‑
ch2‑
，其中j为1至4范围内的整数，并且k为1至16范围内的整数；
‑
n
‑
r
x
‑
；
‑
c(o)
‑
n
‑
r
x
‑
；或
‑
n
‑
r
x
‑
c(o)
‑
；并且其中每个r
x
和r
y
独立地为h或c1‑
c4烷基基团。39.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中每个l1和/或l2基团独立地具有所述式(via)：其中f为0或1至24范围内的整数；j为1至24范围内的整数；r8为键或者o、s、
‑
n(r
c
)(r
d
)或
‑
n
+
(r
c
)(r
d
)(r
e
)；r
a
和r
b
独立地为h、c1‑
c4烷基基团、f、cl或
‑
n(r
c
)(r
d
)；r
c
、r
d
和r
e
独立地选自h或c1‑
c4烷基基团；并且r9和r
10
独立地为键或基团，所述基团具有多至6个碳原子并且包括羰基、酰胺、酰亚胺、酯、醚、胺、硫酮或硫醇。
技术总结
本发明公开了一种新颖的基于香豆素的试剂，例如连接基，以及包括本发明所公开的基于香豆素的试剂中的一种或多种的缀合物。在一些实施例中，所述基于香豆素的试剂中存在的香豆素部分使得能够检测通常难以检测的标记物，例如某些半抗原。如某些半抗原。
技术研发人员：洪睿 M
受保护的技术使用者：文塔纳医疗系统公司
技术研发日：2019.09.18
技术公布日：2021/9/21