瓦利替尼的丙二酸盐的制作方法

本公开涉及如瓦利替尼(varlitinib)等式(i)化合物的药学上可接受的盐、产生所述盐的方法、可从所述盐获得的较纯形式的游离碱以及包括所述盐和所述游离碱中的任一种的药物组合物。还提供了一种盐、游离碱或其组合物，所述盐、游离碱或其组合物用于治疗，具体地癌症治疗，包含例如与化学治疗剂组合作为组合疗法的一部分。本公开还扩展到新颖的多晶型形式、包括所述多晶型形式的组合物以及其在治疗，具体地癌症治疗中的用途。
背景技术：
：有许多癌症难以治疗，并且尽管疗法是可获得的，但似乎存在或正在形成某种程度的对所述疗法的抗性。原发性抗性可能是由于癌症从一开始就对治疗无应答而发生的。这可能是由于以下事实：所使用的疗法未足够精确且足够有效地靶向特定类型的癌症。继发性或获得性抗性也很频繁地发生，这意味着最初患者似乎对其有应答的疗法随着时间的推移而失去了其功效。在化学疗法的情况下，例如，在基于铂和基于紫杉烷的一线化学疗法后，总共大约80％的诊断患有卵巢上皮、原发性腹膜癌的患者会复发。据报道，用化学疗法治疗肝细胞癌的应答率为10-20％。这些统计数据并不十分令人鼓舞。产生抗性的原因有很多，例如，某些癌症是在晚期发现的和/或对治疗根本无应答。癌症使疗法的治疗效果无效的机制包含但不限于：i)使癌症较不易受治疗影响的突变(例如，疗法的作用部位的突变)，ii)主动将药物转运出肿瘤，例如通过p-糖基化，iii)建立身体防御，例如抑制某些免疫反应的基质和肿瘤相关巨噬细胞，以及iv)某些癌症会开发出修复由某些抗癌疗法引起的损害的途径。肿瘤异质性也可能促成抗性，其中小亚群的细胞可能获得或随机地已经具有一些特征，使其能够在选择性药物压力下(例如通过例如癌症干细胞的机制)出现。因此，即使治疗了许多甚至大多数癌细胞，抗性细胞也会进入休眠状态并且然后在以后重新出现。这是许多癌症患者遇到的问题，并且其显然限制了有效的治疗替代方案并使预后恶化。癌症疗法指南描述了推荐的癌症疗法，其包含对疗法被采用的顺序或次序的建议。因此，如果患者在第一种疗法(“第一线”)上显示出疾病进展，则建议进行下一种疗法(“第二线”)，依此类推。这些疗法建议基于可获得的科学数据和经验，并且说明对一种疗法的抗性并不排除另一种疗法可能有效。在晚期，癌症不会对大多数疗法产生应答，并且也没有更多的治疗途径。这些癌症完全是难治性的，除非可以找到有效的新疗法。肝胆管型肝癌是原发性和继发性抗性的典型实例，并且肝胆管型肝癌被认为是无法治愈的快速致死性恶性肿瘤，除非原发性肿瘤和任何转移灶都可以完全切除(手术移除)。除手术外，尚无肝胆管型肝癌的治愈方法。不幸的是，大多数患者患有在诊断时无法手术的晚期疾病。患有肝胆管型肝癌的患者通常——尽管从未治愈——利用化学疗法、辐射疗法和其它姑息照护措施进行管控。在切除显然已经成功(或几乎成功)的情况下，这些也用作辅助疗法(即，手术后治疗)。在西半球，肝胆管型肝癌是一种相对罕见的肿瘤，其被归类为腺癌(一种形成腺体或分泌大量粘蛋白的癌症)。在西方世界，其每年的发病率为每100,000中1-2例。然而，过去几十年来，全世界的肝胆管型肝癌发病率一直在上升。此外，在其被认为是重大问题的亚洲国家，发病率更高。(r)-n4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-n6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(瓦利替尼，也称为aslan001和arry-543)(参见wo2005/016346中公开的实例52)是小分子pan-her抑制剂。它是一种潜在的有趣且有效的治疗剂。如以下方案中概述的，在现有技术中通过使硫脲核与苯胺头基反应来制备瓦利替尼：此粗碱材料在本文中称为阶段7材料。然而，由于以下讨论的原因，瓦利替尼难以制造和纯化。阶段7的游离碱材料是结晶的。然而，重结晶不会产生足够纯度的材料。在商业过程中，过滤和洗涤可以用于分离化合物。然而，瓦利替尼游离碱由于其往往会形成非常细的小针状物或微晶材料使得即使在氮气压力和/或真空下也会限制液体流动而堵塞过滤器，所以其难以过滤。制备型hplc可以用于纯化化合物，但当需要大量化合物时，所述过程缓慢且极其昂贵。另外，制备型hplc需要使用大量溶剂，然后所述大量溶剂必须要安全处置。因此，采用制备型hplc纯化大量的活性药物成分(api)在商业上根本不可行。如果化合物可以以较高的纯度水平在商业规模上制备，则这对患者而言会更好，因为首先其将最小化不期望的杂质含量，并且潜在地允许所述疗法用于非癌症患者和/或预防性治疗。目前，用于瓦利替尼的制造方法包含另外的两个步骤，即转化为二甲苯磺酸盐(在本文中称为“阶段8”)，并且然后转化为游离碱(在本文中称为“阶段9”)，这样得到的材料纯度为约97％。此材料在本文中称为阶段9材料。然而，期望的是最小化在此阶段9材料中存在的另外的一种或两种杂质，例如苯胺杂质和/或噻唑啉杂质。至于阶段8材料，其具有高分子量，这使其在临床上不太理想，并且强甲基苯磺酸(tosicacid)的存在可能会导致不可接受的稳定性分布。因此，进一步需要阶段8材料和阶段9材料的改善型式。技术实现要素：本发明人令人惊奇地发现，瓦利替尼丙二酸盐在药学上可接受的性质之间具有良好的平衡，并且可以在降低至少一种杂质(例如，苯胺杂质)的水平的情况下在商业规模上生产。有利地，本公开的瓦利替尼盐是结晶的，晶体形式不是针状物，其具有良好的物理和化学稳定性，例如，其形成水合物的倾向性低，并且在胃ph下具有足够的溶解性。反离子与碱的比率为1:1，其并不复杂并且盐的总体纯度的水平通常与来自当前阶段9的游离碱的水平相似或更高，但苯胺和/或噻唑啉杂质的水平通常降低。因此，本申请要求保护的盐具有高纯度、高稳定性并且可以在商业规模上生产。此外，所述丙二酸盐也比式(i)化合物的游离碱更易于过滤和处理。此外，例如由于降低了至少一种杂质(如苯胺纯度)的水平，所述盐被认为可安全地用于人类疗法中。此外，从丙二酸盐释放的游离碱的苯胺杂质水平对应地降低，所述苯胺杂质以前在商业规模上是不能去除的。此较纯的游离碱型式可以用作治疗剂，或者可以转化成不同的药学上可接受的盐。本发明将概括在以下段落中：1.一种式(i)化合物：或其对映异构体的药学上可接受的盐，其中所述盐是丙二酸盐。2.根据段落1所述的盐，其中所述式(i)化合物是：3.根据段落1或2中任一项所述的盐，其中例如当通过hplc或类似技术分析并表示为面积/面积值(面积％)时，所述盐的纯度为97％或更大，如97.5％、98％、98.5％、99％或99.5％。4.根据段落1到3中任一项所述的盐，其中例如当通过hplc或类似技术分析并表示为面积/面积值时，盐含有0.1％或更少的苯胺杂质c18h14cln5os。5.根据段落4所述的盐，其中所述苯胺杂质具有式(ii)的结构：6.根据段落4或5所述的盐，其中所述苯胺杂质以0.09％或更少存在，例如0.08％、0.06％、0.05％或更少。7.根据段落6所述的盐，其中所述苯胺杂质以0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更少存在，具体地0.02％或更少。8.根据段落1到7中任一项所述的盐，其中例如当通过hplc或类似技术分析并表示为面积/面积值(面积％)时，所述盐含有1.5％或更少，例如1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或更少的噻唑啉杂质c22h19cln6os2。9.根据段落8所述的盐，其中噻唑啉杂质具有式(iii)的结构10.一种药物组合物，其包括根据段落1到9中任一项所述的盐。11.根据段落12所述的药物组合物，其以一个或多个单位剂量的形式，例如一种或多种片剂或胶囊剂提供。12.根据段落12或13所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用。13.根据段落12到14中任一项所述的药物组合物，其中由所述丙二酸盐提供的游离碱当量的剂量在100mg到900mg的范围内，如200mg到500mg，具体地200mg、300mg或400mg。14.根据段落1到11中任一项所述的盐或根据权利要求12到15中任一项所述的药物组合物，其用于治疗。15.根据段落14所述的盐或药物组合物，其用于治疗癌症，例如上皮癌。16.一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的根据段落1到11中任一项所述的盐或根据权利要求12到15中任一项所述的组合物。17.根据段落18所述的方法，其中所述治疗是针对癌症的。18.一种根据权利要求1到9中任一项所述的盐或根据权利要求10到13中任一项所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药物。19.根据段落14到18中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中式(i)的盐每天两次施用。20.根据段落14到19中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述疗法包括另外的治疗剂。21.根据段落20所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。22.根据段落20或21所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述抗癌剂是生物治疗剂，如抗体分子。23.根据段落22所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述生物治疗剂是选自包括以下的组的抗体分子：pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、egfr抑制剂、her抑制剂(如her-2抑制剂)、抗cd20抗体分子、parp抑制剂、ron抑制剂、抗cd30抗体、抗vegf抗体、包括以上物质中的任一种物质和以上物质中的任一种物质的缀合形式的多特异性形式。24.根据段落14到23中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述另外的治疗剂是化学治疗剂或其组合。25.根据段落24所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述化学治疗剂选自包括以下的组：基于铂的化学治疗剂、氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨(capecitabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、紫杉醇和其衍生物、bgc945、osi-7904l、folfox、folfiri和folfirinox以及以上物质中的两种或更多种物质的组合。26.根据段落25所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述基于铂的化学治疗剂选自包括以下的组：顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂(satraplatin)、吡铂、奈达铂、三铂(triplatin)、脂铂(lipoplatin)和其组合，具体地顺铂。27.根据段落14到26中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述另外的抗癌剂是dhodh抑制剂。28.根据段落27所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述dhodh抑制剂选自：特立氟胺(teriflunomide)、来氟米特(leflunomide)、布喹那(brequinar)、阿托伐醌(atovaquone)；2-(3,5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸(或其药学上可接受的盐，例如wo2010/102826中公开的盐，如葡甲胺盐)维氟地莫(vidofludimus)dd264a771726；ml390dsm1：dsm74redoxal式(iv)化合物：其中r3是cf2cf3、cf3、och2ch3或ch2ch3；r4是f、ch3、cf3、sf3或cl，或者以上物质中的任一种物质的药学上可接受的盐。29.根据段落14到28中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述另外的治疗剂是小分子parp抑制剂。30.根据段落14到29中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其用于使癌症患者对化学疗法敏感。31.根据段落14到30中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：肝癌(如肝细胞癌)、胆道癌、乳腺癌(如无er+乳腺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。32.根据段落31所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：胃癌、肝细胞癌和肝胆管型肝癌，例如肝胆管型肝癌。33.根据段落14到32中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述癌症是难治性的和/或对至少一种癌症疗法如化学疗法具有抗性。34.根据段落14到33中任一项所述的盐、组合物、方法或用途，其中所述癌症是her阳性的(如her1、her2、her3和/或her4阳性)或her扩增的(如her1、her2、her3和/或her4扩增的)。35.一种如上定义的式(i)或其以游离碱形式提供的对映异构体的活性药物成分(api)，例如当通过hplc或类似技术分析并表示为面积/面积值(面积％)时，所述活性药物成分包括0.1％或更少，如0.09％或更少、0.08％或更少、0.06％或更少、0.05％或更少的苯胺杂质c18h14cln5os。36.根据段落35所述的api，其中所述化合物具有以上定义的式(ia)。37.根据段落35或36所述的api，其中所述苯胺杂质具有以上定义的式(ii)的结构。38.根据段落35到37中任一项所述的api，其中所述游离碱包括高于检测极限的5种或更少，例如1、2、3或4种杂质。39.根据段落35到38中任一项所述的api，其中例如当通过hplc或类似技术分析并表示为面积/面积值时，所述游离碱含有水平为1.5％或更少，如1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或更少的噻唑啉杂质c22h19cln6os2。40.根据段落39所述的api，其中所述噻唑啉杂质具有以上定义的式(iii)的结构。41.根据段落39或40所述的api，其中所述噻唑啉以0.75％或更少存在，如0.5％或更少，具体地0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更少。42.根据段落35到41中任一项所述的api，其纯度为至少97％，例如97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％或以上。43.一种药物组合物，其包括根据段落35到42中任一项所述的api。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其以一个或多个单位剂量的形式，例如一种或多种片剂或胶囊剂提供。45.根据段落43或44所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用。46.根据段落43到45中任一项所述的药物组合物，其中游离碱的剂量在100mg到900mg的范围内，如200mg到500mg，具体地200mg、300mg或400mg。47.根据段落35到42中任一项所述的api或根据权利要求43到46中任一项所述的药物组合物，其用于治疗。48.根据段落47所述的api或药物组合物，其用于治疗癌症，具体地本文公开的癌症，例如使癌症患者对化学疗法敏感。49.一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的根据段落35到42中任一项所述的api或根据权利要求43到46中任一项所述的组合物。50.根据段落49所述的方法，其中所述治疗是针对癌症的，具体地本文公开的癌症。51.一种根据段落35到42中任一项所述的api或根据段落43到46中任一项所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药物。52.根据段落35到51中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中式(i)的所述api每天两次施用。53.根据段落35到52中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述疗法包括另外的治疗剂。54.根据段落53所述的api、组合物、方法或用途，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。55.根据段落53或54所述的api、组合物、方法或用途，其中所述抗癌剂是生物治疗剂，如抗体分子。56.根据段落55所述的api、组合物、方法或用途，其中所述生物治疗剂是选自包括以下的组的抗体分子：pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、egfr抑制剂、her抑制剂(如her-2抑制剂)、抗cd20抗体分子、parp抑制剂、ron抑制剂、抗cd30抗体、抗vegf抗体、包括以上物质中的任一种物质和以上物质中的任一种物质的缀合形式的多特异性形式。57.根据段落53到56中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述另外的治疗剂是例如选自基于铂的化学治疗剂、嘧啶类似物和以上物质中的两种或更多种物质的组合的化学治疗剂或其组合。58.根据段落57所述的api、组合物、方法或用途，其中所述化学治疗剂选自包括以下的组：基于铂的化学治疗剂、氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、雷替曲塞、紫杉醇和其衍生物、bgc945、osi-7904l、folfox、folfiri和folfirinox以及以上物质中的两种或更多种物质的组合。59.根据段落58所述的api、组合物、方法或用途，其中所述基于铂的化学治疗剂选自包括以下的组：顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、三铂、脂铂和其组合，具体地顺铂。60.根据段落53到59中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述另外的抗癌剂是dhodh抑制剂。61.根据段落60所述的api、组合物、方法或用途，其中所述dhodh抑制剂选自上文段落28中给出的列表。62.根据段落53到61中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述另外的治疗剂是小分子parp抑制剂。63.根据段落35到62中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其用于使癌症患者对化学疗法敏感。64.根据段落35到63中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：肝癌(如肝细胞癌)、胆道癌、乳腺癌(如无er+乳腺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。65.根据段落64所述的api、组合物、方法或用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：胃癌、肝细胞癌和肝胆管型肝癌，例如肝胆管型肝癌。66.根据段落35到65中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述癌症是难治性的和/或对至少一种癌症疗法如化学疗法具有抗性。67.根据权利要求35到66中任一项所述的api、组合物、方法或用途，其中所述癌症是her阳性的(如her1、her2、her3和/或her4阳性的)或her扩增的。68.一种产生式(i)化合物或其对映异构体的游离碱的方法，所述方法包括将根据段落1到9中任一项所述的盐溶解在至少一种溶剂中，然后添加碱。69.根据段落60所述的方法，其中所述溶剂选自包括以下或由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、甲基异丁基酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃(thf)和乙腈:水，例如丙酮、二异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃(thf)或乙腈:水。70.根据段落69所述的方法，其中所述溶剂是thf和水或丙酮和水的组合。71.根据段68到70中任一项所述的方法，其中所述碱选自包括以下或由以下组成的组：碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；或有机胺，如三乙胺、三丁胺、4-(n,n-二甲基氨基)吡啶、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)，并且其优选地是4-(n,n-二甲基氨基)吡啶、n,n-二异丙基乙胺、碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，并且最优选地4-(n,n-二甲基氨基)吡啶、n,n-二异丙基乙胺、氢化钠、碳酸钾和碳酸铯。72.一种可通过根据段落68到71中任一项所述的方法获得的游离碱。在一方面，提供了根据本公开的丙二酸盐、组合物或用途，其用于使癌症患者对化学疗法敏感。在一个实施例中，所述癌症是her阳性的(如her1阳性、her2阳性、her3阳性、her4阳性、her1和her2阳性、her1和her3阳性、her1和her4阳性、her2和her3阳性、her2和her4阳性、her1、her2和her3阳性；her1、her2和her4阳性；her2、her3和her4阳性；her1、her2、her3和her4阳性)或her扩增的(如her1和/或her2和/或her3和/或her4扩增的)。还作为独立的方面提供了本文公开的新型多晶型形式、包括所述多晶型形式的药物调配物组合物以及所述多晶型形式和药物调配物组合物中的任一种在治疗，具体地如本文公开的癌症等癌症的治疗中的用途。在一方面，所述多晶型形式是图1所示的无水α形式，例如(r)-n4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-n6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(瓦利替尼)，其至少在粉末衍射图案中(具体地当使用cukalpha辐射测量时)在9.2+/-0.2、10.35+/-0.2、16.25+/-0.2、18.6+/-0.2、18.6+/-0.2和任选的20.0+/-0.2处显示出x射线谱线(2-θ值)。在一个实施例中，所述多晶型形式示出于图12中。在一方面，提供了一种用于制造如上所述的盐的工艺，所述工艺包括在存在合适的溶剂或两种或更多种溶剂的混合物的情况下，将呈游离碱形式的式(i)化合物或其对映异构体(如瓦利替尼)与丙二酸混合。在一个实施例中，采用粗阶段材料(如粗阶段7材料)来制备根据本公开的盐。这是有利的，因为其省去了本制造过程的两个步骤。在一个实施例中，阶段9游离碱用于制备根据本公开的盐。在一个实施例中，所述工艺进一步包括在将式(i)化合物或其对映异构体(如瓦利替尼)溶解在所述溶剂中之前干燥所述式(i)化合物或其对映异构体。在一个实施例中，所述方法进一步包括例如通过溶解-结晶-冷却工艺来将所述盐分离。在一个实施例中，通过温度循环在1到40℃的范围内在4小时循环中分离所述盐。在一个实施例中，所述温度循环进行24小时或更长时间。在一个实施例中，冷却/加热速率为1℃/分钟在一个实施例中，所述工艺中采用的所述溶剂选自包括以下的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、甲基异丁基酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二异丙醚、甲醇、四氢呋喃(thf)和其组合。在一个实施例中，所述工艺中采用的所述溶剂选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、甲基异丁基酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二异丙醚、四氢呋喃(thf)和乙腈:水，例如丙酮、二异丙醚、四氢呋喃(thf)或乙腈:水。在一个实施例中，所述溶剂选自由以下组成的组：丙酮、二异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃(thf)和乙腈:水，如thf。在一个实施例中，所述溶剂是thf和水的组合。在一个实施例中，所述溶剂是丙酮和水的组合。在一个实施例中，所述溶剂是丙酮。在一个实施例中，所述溶剂是极性非质子溶剂，例如四氢呋喃，具体地所述溶剂以无水形式使用。在一个实施例中，将所述式(i)化合物或所述其对映异构体溶解在10-15体积的溶剂中，例如12体积的所述溶剂中，以升/千克表示(例如，1kg固体需要10升溶剂)。在一个实施例中，采用的丙二酸的量在质量上等于采用的溶剂的量(以例如g或kg为单位)。在一个实施例中，将一个或多个摩尔当量(例如1、1.1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3摩尔当量)的丙二酸添加到所述游离碱中。在一个实施例中，所述工艺进一步包括例如通过将丙二酸盐溶解在至少一种溶剂中，然后添加碱来将所述盐转化为所述游离碱的步骤。在一个实施例中，所述工艺包括将丙二酸盐或由其衍生的游离碱调配为药物组合物。在一个实施例中，根据本公开的游离碱或盐以药物组合物的形式提供。在一方面，提供了可通过根据本公开的方法获得的丙二酸盐、游离碱或药学上可接受的盐。本发明人惊奇地发现，通过将所述游离碱转化为丙二酸盐，并且然后将所述丙二酸盐转化回所述游离碱，可以以不可能经历如二甲苯磺酸盐等盐的方式减少特定杂质。这允许在商业规模上(与实验室规模相对)以期望的杂质分布制备呈所述丙二酸盐或由其衍生的所述游离碱或由后者衍生的盐的形式的药物活性成分(api)。因此，在一方面，提供了以上定义的式(i)或其以游离碱的形式提供的对映异构体的药物活性成分(api)，所述药物活性成分包括0.1％、0.09％、0.08％、0.06％、0.05％或更少的苯胺杂质，如c18h14cln5os。在一个实施例中，所述api(在制造的最后阶段的所述游离碱或盐)未经受制备型液相色谱法，如hplc。有利地，当在商业规模上制备所述api时，其具有改善的纯度分布。去除杂质也可以有助于改善稳定性分布。在一个实施例中，所述化合物具有以上定义的式(ia)。在一个实施例中，所述游离碱含有分子量为约483的噻唑啉杂质。在一个实施例中，所述噻唑啉杂质是c22h19cln6os2。在一个实施例中，所述噻唑啉杂质具有以上定义的式(iii)的结构。在一个实施例中，所述噻唑啉杂质以1.5％w/w或更少存在，例如1％w/w或更少，如0.9％w/w或更少、0.8％w/w或更少、或0.7％w/w或更少，具体地0.6％w/w或更少。在一个实施例中，所述噻唑啉以0.75％w/w或更少存在，如0.5％w/w或更少，具体地0.4％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w或更少。在一个实施例中，所述api的纯度为至少97％w/w，例如97.5％w/w、97.6％w/w、97.7％w/w、97.8％w/w、97.9％w/w、98.0％w/w、98.1％w/w、98.2％w/w、98.3％w/w、98.4％w/w、98.5％w/w、98.6％w/w、98.7％w/w、98.8％w/w、98.9％w/w、99.0％w/w、99.1％w/w、99.2％w/w、99.3％w/w、99.4％w/w、99.5％w/w或以上。在一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文的api或由其衍生的盐。在一个实施例中，所述药物组合物以一个或多个单位剂量的形式提供。在一个实施例中，所述药物组合物用于口服施用。在一个实施例中，游离碱的剂量在100mg到900mg的范围内，如200mg到500mg，具体地200mg、300mg或400mg。在一方面，提供了一种api、由其衍生的盐或如本文所述的包括所述api和所述盐中的任一种的药物组合物，所述所述api和所述盐以及所述药物组合物用于治疗，例如用于治疗癌症，如用于使癌症患者对化学疗法敏感。在一个方面，提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括施用治疗有效量的如以上所描述的api或组合物。在一个实施例中，提供了一种api、由其衍生的盐或包括所述api和所述盐中的任一种的药物组合物，所述所述api和所述盐以及所述药物组合物用于治疗方法，具体地用于治疗癌症，如用于使癌症患者对化学疗法敏感，包括向有需要的患者施用治疗有效量。在一方面，提供了一种api、由其衍生的盐或如本文所述的包括所述api和所述盐中的任一种的组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药物。在一个实施例中，所述api、由其衍生的盐或包括所述api和所述盐中的任一种的组合物每天两次施用。在一个实施例中，所述api疗法包括另外的治疗剂。本文关于式(i)化合物描述的疗法和用途同样适用于本公开的api。在一方面，提供了一种产生式(i)化合物或其对映异构体的游离碱的方法，所述方法包括将以上描述的盐溶解在至少一种溶剂中，然后添加碱。在一个实施例中，所述工艺中采用的所述溶剂选自包括以下的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、甲基异丁基酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二异丙醚、甲醇、四氢呋喃(thf)和其组合。在一个实施例中，所述溶剂选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、甲基异丁基酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃(thf)和乙腈:水，例如丙酮、二异丙醚、四氢呋喃(thf)或乙腈:水。在一个实施例中，所述溶剂是极性非质子溶剂，例如四氢呋喃，具体地以无水形式使用的溶剂。在一个实施例中，所述溶剂是thf、水和乙醇的组合。在一个实施例中，所述碱选自包括以下的组：碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；或有机胺，如三乙胺、三丁胺、4-(n,n-二甲基氨基)吡啶、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)，并且其优选地是4-(n,n-二甲基氨基)吡啶、n,n-二异丙基乙胺、碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，并且最优选地4-(n,n-二甲基氨基)吡啶、n,n-二异丙基乙胺、氢化钠、碳酸钾和碳酸铯。在一方面，提供了一种可通过如上所述的方法获得的游离碱。在一个实施例中，根据本公开的如瓦利替尼等式(i)化合物的丙二酸盐或游离碱(包含api)、由其衍生的盐或其药物组合物例如与另外的her抑制剂一起(例如，式(i)化合物(如瓦利替尼)与赫赛汀(herceptin)(曲妥珠单抗(trastuzumab))和/或帕妥珠单抗(pertuzumab)的组合)用于组合疗法中。令人惊奇的是，与单独的任一实体相比，瓦利替尼和赫赛汀的组合显示出更大的治疗活性。在一个实施例中，所述组合包括ado-曲妥珠单抗-美坦新(ado-trastuzumab-emtansine)和如瓦利替尼等式(i)化合物的丙二酸盐、游离碱(包含api)或由其衍生的药学上可接受的盐或其包括以上物质中的任一种物质的药物组合物。her抑制剂的这些组合可以与化学治疗剂(例如，本文公开的化学治疗剂)一起使用。适当剂量的瓦利替尼能够直接抑制her1、her2和her4，并被认为能够间接抑制her3。在一个实施例中，如瓦利替尼等式(i)化合物的丙二酸盐或游离碱(包含api)、由其衍生的药学上可接受的盐或以上物质中的任一种物质的药物组合物至少抑制her1和her2、her1和her4或her2和her4的活性。在一个实施例中，如瓦利替尼等式(i)化合物的盐或游离碱(包含api)或其药物组合物至少抑制her1、her2和/或her4的活性，例如直接抑制her1、her2和/或her4的活性。在一个实施例中，如瓦利替尼等式(i)化合物的盐或游离碱(包含api)或其药物组合物抑制her1、her2、her3和her4的活性，例如直接抑制her1、her2和her4的活性并间接抑制her3的活性。在一个实施例中，在28天治疗周期中施用根据本公开的如瓦利替尼等式(i)化合物的丙二酸盐、游离碱(包含api)、由其衍生的药学上可接受的盐或其药物组合物。在一个实施例中，目标患者群体是egfr和her2阳性的或her2扩增的。在一个实施例中，针对其中her抑制有效的非上皮癌施用本公开的治疗。在一个实施例中，针对上皮癌(例如，如段落31中所列出的，例如胃癌)施用本公开的治疗。在一个实施例中，所述上皮癌是癌。在一个实施例中，所述癌症选自包括以下的组：肝细胞癌、肝胆管型肝癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和食道癌。在一个实施例中，胆管癌的位置选自肝内胆管、左肝管、右肝管、肝总管、胆囊管、胆总管、肝胰管壶腹和其组合。在一个实施例中，胆管癌在肝内胆管中。在一个实施例中，胆管癌在左肝管中。在一个实施例中，胆管癌在右肝管中。在一个实施例中，胆管癌在肝总管中。在一个实施例中，胆管癌在胆囊管中。在一个实施例中，胆管癌在胆总管中。在一个实施例中，胆管癌在肝胰管壶腹中。在一个实施例中，根据本公开的如组合疗法等疗法是例如在手术之后的辅助疗法。在一个实施例中，根据本公开的如组合疗法等疗法是例如用于在手术前缩小肿瘤的新辅助治疗。在一个实施例中，所述肿瘤是实体瘤。在一个实施例中，所述癌症是原发性癌症、继发性癌症、转移或其组合。在一个实施例中，根据本公开的治疗适合于继发性肿瘤的治疗。在一个实施例中，所述癌症是转移性癌症。在一个实施例中，根据本公开的治疗适合于治疗原发性癌症和转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适合于治疗继发性癌症和转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适合于治疗原发性癌症、继发性癌症和转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适合于治疗淋巴结中的癌细胞、本公开的癌症。在一个实施例中，肝癌是原发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是继发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是阶段1、2、3a、3b、3c、4a或4b。在一个实施例中，胃癌是阶段0、i、ii、iii或iv。在一个实施例中，例如在本公开的组合疗法之后，瓦利替尼继续作为单一疗法，例如以100mg到500mg的范围内，如200mg、300mg或400mg的剂量每天一次或两次施用。在一个实施例中，单一疗法施用1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个月或更长时间。在一个实施例中，患者为人类。具体实施方式除非另外指出，否则对本文中式(i)化合物的提及包含式(ia)化合物。如本文所采用的，“药学上可接受的盐”是指适合在疗法，具体地人类疗法中使用的盐形式。药学上可接受的盐的实例包含但不限于碱金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；胺盐，如铵盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、n,n’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-n-苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)-氨基甲烷盐；氨基酸盐，如赖氨酸盐、鸟氨酸盐和精氨酸盐；卤化物酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；羧酸盐，如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；或氨基酸盐，如谷氨酸盐和天冬氨酸盐，并且其优选地是碱金属盐、碱土金属盐、胺盐、卤化物酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、羧酸盐或氨基酸盐，并且更优选地钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、四甲基铵盐、赖氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、鸟氨酸酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。在一个实施例中，所述盐由选自由以下组成的组的酸产生：己二酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、2-5-二羟基苯甲酸、乙烷二磺酸、富马酸、黏酸(galataricacid)、1-羟基-2-萘甲酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、1,5-萘二磺酸、草酸、琥珀酸和dl-酒石酸，例如己二酸、黏酸、马来酸或丙二酸。因此，在一个实施例中，所述酸是丙二酸。在一个实施例中，药学上可接受的盐包含但不限于强无机酸的酸加成盐，如hcl和hbr盐，以及强有机酸的加成盐，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、糠酸盐等，包含其二盐、三盐，如二甲苯磺酸盐。可以使用的药学上可接受的盐包含无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和硫酸盐，或有机酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐和苯甲酸盐。如本文所使用的，“丙二酸盐”通常是指由丙二酸的添加而形成的酸加成盐。因此，在本公开的上下文中，丙二酸盐是指式(i)化合物，具体地瓦利替尼，其中存在来自丙二酸的反离子。如本文所采用的，其对映异构体是指其中提供的一种立体异构体超过其它立体异构体，其中一种立体异构体以至少70％对映异构体过量(ee)，如75％ee、80％ee、85％ee、90％ee、91％ee、92％ee、93％ee、94％ee、95％ee、96％ee、97％ee、98％ee、99％ee或100％ee提供。在本公开的上下文中，游离碱是指如瓦利替尼等式(i)化合物，例如不具有反离子，例如呈去质子化胺的形式。游离碱实际上仅在溶液中可用。当游离碱呈固体物理形式时，氢反离子将与所述碱缔合，使得分子的总电荷为零。术语游离碱在本领域中通常用于包含没有反离子的分子的非溶解形式。本说明书以与本领域通常采用的方式相同的方式使用术语游离碱，并且因此包含分子的所有物理形式。除非上下文另外指出，否则本文所采用的“由其衍生的盐”是指由式(i)(具体地瓦利替尼)的游离碱制得的盐，所述游离碱从本公开的丙二酸盐中释放出来并且因此具有如本文所讨论的较高水平的纯度。由所述游离碱制得的药学上可接受的盐的纯度高于先前可能的纯度，并且因此具有游离碱(由所述游离碱制得所述盐)的新颖和有益的性质。本文所采用的药学上可接受的成分(api)是指在商业规模上，例如与实验室相对，在制造工厂中制得的治疗性活性药剂。在工厂规模上使用不同的设备和工艺，这在某些情况下限制了可用于制得所述化合物的合成路线。通常将以一个批次至少0.5kg，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25kg的规模制得api。在实验室规模上，通常需要组合若干个批次以获得0.5kg。在一个实施例中，api以50kg或更大，如55、60、65、70、75、80、85、90、95、100kg的规模制得。在实验室中以小规模制得的材料通常将被称为“化合物”。相比之下，本文所采用的“api”是用于指代通过商业制造途径制得的用于提供用于临床试验或商业销售的活性材料的化合物的术语。本文所采用的api不包含实验室规模的制备。api未通过高效液相色谱法(如hplc或lcms)纯化。本文所采用的活性药物成分或药剂是指提供药理作用，具体地有效药理作用的化合物。式(i)化合物向药学上可接受的盐的转化可以以常规方式例如通过用适当的酸处理所述化合物以形成酸加成盐来实行。这可以例如通过在添加合适的酸之前将化合物溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中来进行。任选地，将式(i)化合物或其对映异构体干燥，以便在将其溶解在溶剂中之前去除水或残留的溶剂。因此，本公开提供了一种制造药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(i)化合物或其对映异构体溶解在至少一种溶剂中，然后例如添加丙二酸。然后可以通过使用本领域技术人员已知的大规模api制造常用的任何适当方法和干燥设备分离产生的盐。例如，通过使用温度循环来干燥盐。可以使用真空盘式干燥器、rotocon真空干燥器、真空桨式干燥器或中试设备旋转蒸发器(pilotplantrotavapor)来进一步降低残留的溶剂。在一个实施例中，干燥是在大气压或减压下(如低于约200mmhg或低于约50mmhg)、在如约35℃到约70℃的温度下进行的。可以持续实现所需结果的任何期望的时间段(如约1到20小时)进行干燥。根据产品规格，也可以持续更短或更长的时间段进行干燥。温度和压力将基于所使用的溶剂的挥发性进行选择，并且上述内容应仅视为一般指导。干燥可以适当地在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱中进行或者使用流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等进行。干燥设备选择是本领域普通技术人员公知的。技术人员将知道用于产生盐的其它方法。如本文所使用的，“高纯度”是指具有至少95％，如95.5％、96.0％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％或100％的纯度。在一个实施例中，本公开的盐，具体地丙二酸盐具有合适的稳定性。这可能是因为降低杂质水平可能会去除某些合成降解的来源和途径。以下是可以存在于式(i)化合物(如瓦利替尼)的最终形式中的杂质：氨基甲酸酯：羟基脲苯胺，以上公开的式(ii)化合物；和噻唑啉(以上公开的式(iii)化合物)。如本文所使用的，“合适的稳定性”是指当储存至少1周时，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周时未表现出任何明显的变化迹象的盐。在一个实施例中，丙二酸盐(或由其衍生的游离碱)当在40℃/75％rh下储存至少1周时未表现出任何明显的变化迹象。在一个实施例中，丙二酸盐(或由其衍生的游离碱)在储存至少1周并暴露于环境光时未表现出任何明显的变化迹象。在一个实施例中，丙二酸盐(游离碱或由其衍生的盐)当在80℃下储存至少一1周时未表现出任何明显的变化迹象。在一个实施例中，高稳定性是指能够将丙二酸盐、api游离碱或由其衍生的药学上可接受的盐，特别是在环境温度下储存至少12个月，如18个月，具体地2年。式(i)化合物或其对映异构体(具体地瓦利替尼)的丙二酸盐转化成式(i)化合物或其对映异构体的游离碱可以以常规方式例如通过将所述盐溶解在溶剂中，然后添加碱以将本公开的盐转化为式(i)化合物的游离碱来实行。在一方面，提供了一种产生式(i)化合物或其对映异构体的游离碱的方法，所述方法包括将式(i)化合物或其对映异构体的盐溶解在溶剂中，然后添加碱。在一个实施例中，可以通过将药物的酸加成盐溶解在碱性溶液(例如，含氢氧化钠的有机/水性助溶剂)中来制备游离碱。可以添加另外的碱以确保酸加成盐基本上转化为游离碱。在一个实施例中，通过将式(i)化合物或其对映异构体的盐溶解在thf、乙醇和水的混合物中来制备游离碱。在另一个实施例中，将水和丙酮组合以形成水性有机助溶剂，然后可以将其用于溶解盐。然后使用弱碱，例如通过将有机或无机碱性化合物的溶液添加到助溶剂系统中来使助溶剂系统碱化。在添加碱的同时，酸加成盐经历转化成游离碱。在一个实施例中，有机游离碱完全被有机溶剂溶解，并且水溶解功能酸，并且所得溶液含有在水性有机溶剂中的完全溶解的有机游离碱。在一个实施例中，与严格的有机溶剂相比，含水的溶剂系统允许将处理温度提升得更高。当用作单一疗法时，瓦利替尼具有显著的抗癌活性。然而，即使当在不存在瓦利替尼的情况下患者对化学疗法无应答时，在具有地与化学疗法的组合疗法中采用瓦利替尼的情况下，观察到功效提高。尽管不希望受到理论的束缚，但瓦利替尼的施用似乎恢复了化学疗法在抗性或难治性患者中的至少一定程度的治疗活性。在一个实施例中，根据本公开的式(i)化合物使患者对铂和/或嘧啶类似物敏感。在一个实施例中，化学致敏是通过抑制mate1和/或mate2来实现的。在一个实施例中，化学致敏是通过抑制abcg2来实现的。如本文所采用的，“对化学疗法敏感”仅是指与单独采用的一种或两种疗法相比，式(i)化合物与化学疗法的组合具有增加的功效。根据本公开的致敏治疗可以用于对如化学疗法等治疗具有原发性抗性的患者中。根据本公开的致敏治疗可以用于对如化学疗法等治疗具有继发性抗性的患者中。根据本公开的致敏治疗可以用于未显示出抗性的患者中，以试图避免所述患者变得具有抗性。因此，在一个实施例中，与未经式(i)化合物处理的“相同”癌细胞相比，使癌症患者对如本文所采用的化学疗法敏感是指使癌细胞更容易受到化学疗法的治疗/杀伤作用和/或如瓦利替尼等式(i)化合物的影响或者更容易相互地受两种疗法的影响。为了获得对化学疗法敏感的益处，化学疗法必须在一定时间范围内施用，其中式(i)化合物和化学疗法的药理作用重叠，即所述疗法的治疗方案在时间上部分一致。技术人员在实践中将理解这意味着什么。如本文所采用的“施用组合疗法”不需要同时施用在组合中采用的疗法。如本文所采用的组合疗法是指在相同治疗时间段内采用两种或更多种疗法模式(即与顺序疗法相对)。如本文所采用的两种或更多种疗法模式是指具有不同作用模式和/或不同活性和/或不同施用途径的至少两种疗法。除非上下文另有说明，否则难治性和抗性在本文中可互换地用于指代癌症对疗法无应答或对疗法无不充分地应答的情况。在一些情况下，患者可以受益于将初始剂量降低至300mg或200mg，每天两次。其它患者可以受益于在非连续的方案中的接受如瓦利替尼等式(i)化合物，例如在隔天而不是每天服用药物或连续四天服用药物，然后一天、两天或三天不服用药物。在一个实施例中，式(i)化合物的盐或游离碱以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物调配物或组合物的形式施用。在一个实施例中，式(i)化合物的盐或游离碱(包含api)或其药物组合物例如以片剂或胶囊剂的形式口服施用。在一个实施例中，式(i)化合物的盐或游离碱或其药物组合物的治疗方案在化学疗法开始之前开始，并且持续直到至少化学疗法开始，具体地至少持续化学疗法的持续时间。在一个实施例中，式(i)化合物的盐或游离碱(包含api)的治疗方案伴随着化学疗法的开始而开始并且至少持续化学疗法的持续时间。因此，在一个实施例中，式(i)化合物的盐或游离碱(包含api)和化学疗法在同一天施用。因此，当式(i)化合物的作用可以使癌细胞比其在其它情况下更易受化学疗法的影响时，式(i)化合物的游离碱(包含api)的盐和化学疗法的药理作用在患者中重叠。在一个实施例中，化学疗法是细胞毒性化学疗法。在一个实施例中，根据本公开的组合疗法包括ron抑制剂，例如如wo2008/058229所公开的，所述文献通过引用并入本文。在一个实施例中，组合疗法包括检查点抑制剂，如ctla4抑制剂、pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂，具体地抗体或其结合片段。用于评估her2表达或过表达的分析测试是本领域已知且可用的。癌症本文所采用的肝癌是指肝脏癌症，例如肝细胞癌，包含纤维板层样癌、肝胆管型肝癌、血管肉瘤和肝胚细胞瘤。本文所采用的胃癌是指胃部癌症，例如鳞状细胞癌、淋巴瘤(包含非霍奇金淋巴瘤)、胃肠道间质瘤或神经内分泌肿瘤。本文所采用的前列腺癌是指前列腺癌症，例如导管腺癌、移行细胞(尿路上皮癌)、鳞状细胞癌、前列腺类癌瘤、小细胞癌或肉瘤和肉瘤样癌。本文所采用的胰腺癌包含外分泌癌(包含其罕见形式，如囊性肿瘤和腺泡细胞癌)、内分泌胰腺肿瘤(包含胃泌素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma)、胰高血糖素瘤)、胰腺母细胞瘤、胰腺肉瘤和淋巴瘤。本文所采用的胆道癌是指肝胆管型肝癌(肝内、肝外)、胆囊癌和壶腹癌。在一个实施例中，提供了本申请公开的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐用于治疗肝胆管型肝癌。本文所采用的结肠直肠癌是指癌症或结肠和/或直肠，并且包含鳞状细胞癌、类癌瘤、肉瘤和淋巴瘤。本文所采用的乳腺癌是指乳腺癌症，并且包含原位导管癌、原位小叶癌、浸润性导管乳腺癌、浸润性小叶乳腺癌、浸润性乳腺癌、佩吉特氏病(paget’sdisease)、乳腺血管肉瘤和罕见类型的乳腺癌如髓质性乳腺癌、粘液性乳腺癌、肾小管性乳腺癌、乳腺化生性乳腺癌的腺样囊性癌、基底型乳腺癌和乳头状乳腺癌。本文所采用的卵巢癌是指卵巢癌症，并且包含严重的、子宫内膜样、透明细胞、粘液性、未分化或未分类的种系和其它罕见的卵巢肿瘤，如卵巢畸胎瘤(成熟的畸胎瘤和未成熟的畸胎瘤)和交界性卵巢肿瘤。上皮性卵巢癌是严重的、子宫内膜样、透明细胞、粘液性和未分化或未分类的。卵巢癌根据其起源的细胞类型进行分类有多于30种不同的类型。癌性卵巢肿瘤可以起源于三种常见的细胞类型：·表面上皮-覆盖卵巢内膜的细胞·生殖细胞-注定会形成卵的细胞，以及·基质细胞-释放激素并连接卵巢的不同结构的细胞。本公开涉及来自任何来源(例如，如本文所述的任何来源，具体地上皮细胞)的卵巢癌的治疗。上皮性卵巢癌(eoc)占所有卵巢癌的85％到90％。常见的上皮性肿瘤-上皮性卵巢肿瘤由覆盖卵巢外表面的细胞发展而来。大多数上皮性卵巢肿瘤是良性的(非癌性的)。良性上皮性肿瘤有若干种类型，包含浆液性腺瘤、粘液性腺瘤和布伦纳瘤。癌性上皮性肿瘤是癌-这意味着其起源于形成卵巢的一层内膜的组织。这些是所有类型的卵巢癌中最常见和最危险的。不幸的是，差不多70％的患有上皮性卵巢癌的女性在疾病进展到晚期之后才被诊断出来。有一些卵巢上皮性肿瘤在显微镜下的外观不能清楚地识别出它们是癌性的。这些被称为交界性肿瘤或低恶性潜能肿瘤(lmp肿瘤)。本公开的方法包含后者的治疗。生殖细胞肿瘤-卵巢生殖细胞肿瘤由产生卵子或卵的细胞发展而来。尽管有些是癌性的并且可能危及生命，但是大多数生殖细胞肿瘤是良性的(非癌性的)。最常见的生殖细胞恶性肿瘤是成熟的畸胎瘤、无性细胞瘤和内胚窦瘤。生殖细胞恶性肿瘤最常见于二十多岁的青少年和女性。如今，90％的卵巢生殖细胞恶性肿瘤患者可以治愈，并保留其生育能力。间质瘤-卵巢间质瘤是一类罕见的肿瘤，其由将卵巢保持在一起并产生雌激素、雌激素和孕酮的结缔组织细胞发展而来。最常见的类型是粒层-膜肿瘤(granulosa-thecatumour)和sertoli-leydig细胞肿瘤。这些肿瘤非常罕见并且通常被认为是低级癌症，其中大约70％表现为阶段i疾病(癌症限于一个或两个卵巢)。原发性腹膜癌-去除卵巢消除了卵巢癌的风险，但不能消除不太常见的癌症(被称为原发性腹膜癌)的风险。原发性腹膜癌与上皮性卵巢癌(最常见的类型)密切相关。其在来自腹膜(腹腔内膜)的细胞中发展，并且在显微镜下看起来相同。其在症状、扩散和治疗上类似。卵巢癌的阶段一旦诊断出患有卵巢癌，就可以在手术期间确定肿瘤的阶段，此时医生可以断定癌症是否已扩散到卵巢外部。卵巢癌有四个阶段-阶段i(早期疾病)到阶段iv(晚期疾病)。治疗计划和预后(疾病的可能病程和结果)将取决于所患癌症的阶段。在一个实施例中，卵巢癌是：i型，例如ia、ib或ic；ii型，例如iia、iib或iic；iii型，例如iiia、iiib或iiic；或iv型。本公开涉及具体地如本文所述的卵巢癌的任何阶段的治疗。肺癌根据组织学类型进行分类并通过组织病理学家在显微镜下看到的恶性细胞的大小和外观进行归类。出于治疗目的，区分为两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。在一个实施例中，上皮癌是肺癌，例如小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc)。非小细胞肺癌-nsclc的三种主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。接近40％的肺癌是腺癌，其通常起源于周围肺组织。腺癌的亚型(细支气管肺泡癌)在女性不吸烟者中更为常见，并且可能具有更好的长期存活率。鳞状细胞癌占肺癌的约30％。其通常发生在大气道附近。中空腔和相关的细胞死亡通常在肿瘤中心处发现。约9％的肺癌是大细胞癌。之所以这样命名是因为癌细胞较大，具有过多的细胞质、大细胞核以及明显的核仁。小细胞肺癌-在小细胞肺癌(sclc)中，细胞中含有致密的神经分泌颗粒(囊泡含有神经内分泌激素)，所述神经分泌颗粒使此肿瘤与内分泌/副肿瘤综合症相关联。大多数情况发生在较大气道中(主和次支气管)。这些癌症生长迅速并在疾病过程中早期扩散。目前百分之六十到百分之七十患有转移性疾病。在一个实施例中，癌症是非小肺癌。在一个实施例中，提供了使用本文公开的溶瘤腺病毒治疗肾癌，例如肾细胞癌和/或尿路上皮细胞癌。肾癌的其它实例包含鳞状细胞癌、近肾小球细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼管癌(belliniductcarcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚叶肾瘤、威尔姆斯瘤(wilms'tumour)、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤和肾盂的类癌瘤。在一个实施例中，癌症是膀胱癌，例如是由膀胱的上皮内膜(即，尿路上皮)引起的几种类型的恶性肿瘤中的任一种。约90％的膀胱癌是移行细胞癌。其它10％是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、小细胞癌以及来自身体其它部位的癌症的二次沉积物。分期给出如下。t(原发性肿瘤)-tx无法评估原发性肿瘤；t0无原发性肿瘤的证据；ta非浸润性乳头状癌；tis原位癌(“扁平肿瘤”)；t1肿瘤侵袭上皮下结缔组织；t2a肿瘤侵袭浅表肌肉(内半部)；t2b肿瘤侵袭深部肌肉(外半部)；t3肿瘤侵袭膀胱周组织；t3a微观地；t3b宏观地(膀胱外质量)；t4a肿瘤侵袭前列腺、子宫或阴道；t4b肿瘤侵袭骨盆壁或腹壁n(淋巴结)-nx区域淋巴结无法评估；n0无区域淋巴结转移；n1在单个淋巴结中的转移，最大尺寸为2cm或更小；n2在单个淋巴结中的转移，最大尺寸大于2cm但不超过5cm，或者在多个淋巴结中的转移，最大尺寸不超过5cm；n3在淋巴结中的转移，最大尺寸超过5cmm(远处转移)-mx远处转移无法评估；m0无远处转移；m1远处转移。如本文所采用的甲状腺癌是指起源于滤泡或滤泡旁甲状腺细胞的甲状腺癌症，并且包含乳头状甲状腺癌(病例的75％到85％)；滤泡状甲状腺癌(病例的10％到20％；髓质性甲状腺癌(病例的5％到8％)——滤泡旁细胞癌，通常是2型多发性内分泌肿瘤的部分；低分化甲状腺癌；间变性甲状腺癌(少于5％的病例)对治疗无应答，并且可能引起压力症状、甲状腺淋巴瘤、甲状腺鳞状细胞癌、甲状腺肉瘤。本文所采用的肾癌是指肾脏癌症，例如肾盂的肾细胞癌和移行细胞癌，如鳞状细胞癌、近肾小球细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚叶肾瘤、威尔姆斯瘤、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤；肾盂的类癌瘤。本文所采用的膀胱癌是指膀胱癌症，包含移行细胞膀胱癌、原位癌、乳头状癌和罕见类型的膀胱癌，如鳞状细胞癌和腺癌。本文所采用的食道癌是指食道癌症，包含食道鳞状细胞癌、食道腺癌和鳞状细胞癌的变体以及非上皮性肿瘤，如平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤等。本文所采用的头颈癌是指颈部和/或头部癌症，包含口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、鼻旁窦癌和唾液腺癌。化学治疗剂除非上下文另外指明，否则化学治疗剂和化学疗法或细胞毒性剂在本文中可互换采用。本文所采用的化学疗法旨在是指对恶性细胞和组织“选择性”破坏的特异性抗肿瘤化学药剂或药物，例如烷化剂、抗代谢物(包含胸苷酸合酶抑制剂)、蒽环类药物、抗微管剂(包含植物生物碱)、拓扑异构酶抑制剂、parp抑制剂和其它抗肿瘤剂。在此上下文中，选择性地使用是不严格的，因为当然这些药剂中的许多均具有严重的副作用。优选的剂量可以由医师基于所治疗的癌症的性质来选择。在一个实施例中，本公开的疗法包括烷化剂，例如氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、铂类和衍生物以及非经典的烷化剂。在一个实施例中，本公开的疗法包括含有铂的化学治疗剂(也称为铂类)，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、三铂和脂铂(顺铂的脂质体形式)，具体地顺铂、卡铂和奥沙利铂。根据确切的癌症，顺铂的剂量范围为约20到约270mg/m2。剂量通常处于约70到约100mg/m2的范围内。在一个实施例中，本公开的疗法包括氮芥，例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)和白消安。在一个实施例中，本公开的疗法包括亚硝基脲，例如n-亚硝基-n-甲基脲(mnu)、卡莫司汀(carmustine)(bcnu)、洛莫司汀(lomustine)(ccnu)和司莫司汀(semustine)(meccnu)、福莫司汀(fotemustine)和链脲霉素(streptozotocin)。四嗪包含达卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)和替莫唑胺(temozolomide)。在一个实施例中，本公开的疗法包括氮丙啶，例如噻替派、丝裂霉素和地吖醌(diaziquone)(azq)。在一个实施例中，本公开的疗法包括抗代谢物，例如抗叶酸剂(例如，氨甲蝶呤和培美曲塞(pemetrexed))、嘌呤类似物(例如，硫嘌呤，如硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)(包含磷酸盐形式)、喷司他丁(pentostatin)和克拉屈滨(cladribine))、嘧啶类似物(例如，氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和其前药，如卡培他滨)、氟尿苷、吉西他滨、阿糖孢苷、地西他滨(decitabine)、雷替曲塞(拓优得(tomudex))盐酸盐、克拉屈滨和6-氮尿嘧啶。在一个实施例中，本公开的疗法包括嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶和其前药，如卡培他滨氟尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷、地西他滨、雷替曲塞(拓优得)盐酸盐、克拉屈滨和6-氮尿嘧啶。在一个实施例中，本公开的疗法包括蒽环类药物，例如柔红霉素(daunorubicin)(道诺霉素(daunomycin))、柔红霉素(脂质体)、阿霉素(doxorubicin)(亚德里亚霉素(adriamycin))、阿霉素(脂质体)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、目前仅用于治疗膀胱癌的戊柔比星(valrubicin)和米托蒽醌(mitoxantrone)蒽环类类似物，具体地阿霉素。在一个实施例中，本公开的疗法包括抗微管剂，例如长春花生物碱和紫杉烷类。在一个实施例中，本公开的疗法包括长春花生物碱，例如完全天然的化学药品，例如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，并且还包括半合成长春花生物碱，例如长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)和长春氟宁(vinflunine)。在一个实施例中，本公开的疗法包括紫杉烷，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、阿巴西赛(abraxane)、卡巴他赛(carbazitaxel)和其衍生物。本文所采用的紫杉烷的衍生物包含紫杉烷如紫杉醇的再调配物，例如在胶束调配物中，衍生物还包含化学衍生物，其中合成化学物质用于修饰紫杉烷起始材料。在一个实施例中，本公开的疗法包括拓扑异构酶抑制剂，例如i型拓扑异构酶抑制剂、ii型拓扑异构酶抑制剂和ii型拓扑异构酶毒剂。i型抑制剂包含拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、吲哚替康(indotecan)和因帝米替康(indimitecan)。ii型抑制剂包含染料木素(genistein)和icrf193，其具有以下结构：ii型毒剂包含安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)、替尼泊苷(teniposide)和阿霉素以及氟喹诺酮(fluoroquinolone)。在一个实施例中，化学疗法剂是parp抑制剂。组合疗法在一个实施例中，化学疗法包括化学治疗剂，具体地细胞毒性化学治疗剂(例如，嘧啶类似物和铂)的组合。在一个实施例中，所采用的化学治疗剂的组合是，例如铂和5-fu或其前药，例如顺铂或奥沙利铂和卡培他滨或吉西他滨，如folfox。在一个实施例中，化学疗法组合包括铂，如顺铂和氟尿嘧啶或卡培他滨。在一个实施例中，化学疗法组合包括卡培他滨和奥沙利铂(xelox)。在一个实施例中，化学疗法是亚叶酸和5-fu的组合，任选地与奥沙利铂组合。在一个实施例中，化学疗法是亚叶酸、5-fu和伊立替康(folfiri)的组合，任选地与奥沙利铂(folfirinox)组合。所述方案由以下组成：伊立替康(180mg/m2iv，经历90分钟)与亚叶酸(400mg/m2[或2×250mg/m2]iv，经历120分钟)同时施用；随后是氟尿嘧啶(400-500mg/m2iv团注)，然后是氟尿嘧啶(2400-3000mg/m2静脉内输注，经历46小时)。此周期通常每两周重复一次。上文所示的剂量可能因周期而异。在一个实施例中，化学疗法组合采用微管抑制剂，例如硫酸长春新碱、埃博霉素a、n-[2-[(4-羟苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺(abt-751)，紫杉醇来源的化学治疗剂，例如紫杉醇、阿巴西赛或多西他赛或其组合。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法组合包括mtor抑制剂。mtor抑制剂的实例包含：依维莫司(everolimus)(rad001)、wye-354、ku-0063794、雷帕霉素(papamycin)(西罗莫司)、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(deforolimus)(mk-8669)、azd8055和bez235(nvp-bez235)。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法组合包括mek抑制剂。mek抑制剂的实例包含：as703026、ci-1040(pd184352)、azd6244(司美替尼)、pd318088、pd0325901、azd8330、pd98059、u0126-etoh、bix02189或bix02188。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法组合包括akt抑制剂。akt抑制剂的实例包含：mk-2206和at7867。在一个实施例中，组合疗法包括极光激酶抑制剂。极光激酶抑制剂的实例包含：极光a抑制剂i、vx-680、azd1152-hqpa(巴拉塞替(barasertib))、sns-314甲磺酸、pha-680632、zm-447439、cct129202和橙皮苷(hesperadin)。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法组合采用例如如在wo2010/038086中所公开的p38抑制剂，如n-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-p-甲苯基-1h-吡唑-5-基)脲基]萘乙酰胺-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺基。在一个实施例中，所述组合采用bcl-2抑制剂。bcl-2抑制剂的实例包含：甲磺酸奥巴托克斯(obatoclaxmesylate)、abt-737、abt-263(纳威托克斯(navitoclax)和tw-37。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法组合包括抗代谢物，如卡培他滨(希罗达(xeloda))、磷酸氟达拉滨、氟达拉滨(氟达拉(fludara))、地西他滨、雷替曲塞(拓优得)、盐酸吉西他滨和克拉屈滨。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法组合包括更昔洛韦(ganciclovir)，其可以有助于控制免疫应答和/或肿瘤血管形成。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法包含parp抑制剂。在一个实施例中，根据本公开的疗法如化学疗法包含具有对dhodh酶活性特异性抑制的癌症代谢抑制剂。在一个实施例中，本文方法中采用的一个或多个疗法是节拍法，即利用低剂量抗癌药物的连续或频繁治疗，通常伴随其它疗法的方法。在一个实施例中，提供了多个周期(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个)的治疗(如化学疗法)的使用。在一个实施例中，化学疗法以28天周期使用。药物组合物/调配物在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本公开的药学上可接受的盐和其药学上可接受的载体和/或其稀释剂以及其它活性成分(如果需要的话)，所述药物组合物可以用作抗凝剂口服、血管内、皮下、肌内或局部施用于有需要的哺乳动物中。本发明还提供了一种用于制备药物或诊断组合物的工艺，所述工艺包括将本发明的盐或游离碱与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的一种或多种一起添加和混合。本公开的盐或游离碱可以是药物或诊断组合物中的唯一活性成分，或者可以伴随有其它活性成分，如以上所述的另外的化学治疗剂。药物组合物适当地包括治疗有效量的本发明的分子。如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防靶向疾病或病状，或表现出可检测的治疗或预防效果所需的治疗剂的量。最初可以在细胞培养测定中或在动物模型中(通常在啮齿动物、兔、狗、猪或灵长类动物中)估计治疗有效量。动物模型也可以用于确定合适的浓度范围和施用途径。然后，此类信息可以用于确定对于在人体中施用有用的剂量和途径。对人类受试者的精确治疗有效量将取决于疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/应答。此量可以通过常规实验确定，并且在临床医生的判断范围内。药物组合物可以方便地以每剂量含有预定量的本发明活性剂的单位剂型存在。组合物可以单独施用于患者，或者可以与其它药剂、药物或激素组合(例如同时、依次或分开)施用。施用本发明盐或游离碱的剂量取决于待治疗病状的性质、例如存在的疾病/炎症程度以及分子是否预防性使用或治疗现有病状。治疗性组合物中的药学上可接受的载体使药物组合物能够调配成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液，以供患者摄取。合适的施用形式包含适于胃肠外施用的形式，例如通过注射或输注，例如通过团注或连续输注。一旦调配，就可以将本发明组合物直接施用于受试者。待治疗的受试者可以是动物。然而，在一个或多个实施例中，组合物适于施用于人类受试者。本发明的药物组合物可以通过许多途径施用，包含但不限于口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、经皮(例如，参见wo98/20734)、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、阴道内或直肠途径。皮下注射器也可以用于施用本发明的药物组合物。通常，治疗组合物可以制备成注射剂，作为液体溶液或悬浮液。也可以制备适于在注射之前溶解或悬浮在液体媒剂中的固体形式(例如，冻干的形式)。组合物的直接递送总体上将通过注射、皮下、腹膜内、静脉内或肌内或者递送到组织的间质间隙来实现。组合物也可以施用于病变中。剂量治疗可以是单剂量方案或多剂量方案。应当理解，组合物中的活性成分是化学分子。如此，其可以易于在胃肠道中降解。因此，如果组合物通过使用胃肠道的途径施用，则组合物将需要含有保护结合蛋白免于降解但在分子已经从胃肠道吸收后释放所述分子的药剂。可在《雷明顿氏药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》(马克出版公司(mackpublishingcompany),新泽西州(n.j.)1991)中获得药学上可接受的载体的详尽讨论。在一个实施例中，调配物作为用于包含吸入在内的局部施用的调配物提供。合适的可吸入制剂包含可吸入粉末、含有推进剂气体的计量气溶胶或不含推进剂气体的可吸入溶液。这些可吸入粉末可以包含单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、低聚糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或其彼此的混合物。适合使用单糖或二糖，使用乳糖或葡萄糖，具体地但不限于其水合物形式。可以用于制备可吸入气溶胶的推进剂气体在本领域中是已知的。合适的推进剂气体选自烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷以及卤代烃，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化和/或氟化衍生物。上述推进剂气体可以单独使用或以其混合物使用。特别合适的推进剂气体是选自tg11、tg12、tg134a和tg227的卤代烷烃衍生物。在上述卤代烃中，tg134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和tg227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物是特别合适的。含有推进剂气体的可吸入气溶胶还可以含有其它成分，如助溶剂、稳定剂、表面活化剂(表面活性剂)、抗氧化剂、润滑剂和调节ph的手段。所有这些成分在本领域中是已知的。根据本发明的含有推进剂气体的可吸入气溶胶可以含有最多5重量％的活性物质。根据本发明的气溶胶含有例如0.002重量％到5重量％、0.01重量％到3重量％、0.015重量％到2重量％、0.1重量％到2重量％、0.5重量％到2重量％或0.5重量％到1重量％的活性成分。可替代地，肺部的局部施用还可以通过施用液体溶液或悬浮液调配物，例如采用如喷雾器等装置，例如，连接到压缩机的喷雾器(例如，连接到由弗吉尼亚州里士满的帕里呼吸设备公司(parirespiratoryequipment,inc.,richmond,va.)制造的parimaster(r)压缩机的parilc-jetplus(r)喷雾器)。治疗性悬浮液或溶液调配物还可以含有一种或多种赋形剂。赋形剂在本领域中是众所周知的并且包含缓冲液(例如，柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液)、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、蛋白质(例如血清白蛋白)、edta、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨糖醇和甘油。溶液或悬浮液可以包封在脂质体或可生物降解的微球中。调配物通常采用无菌制造工艺以基本上无菌的形式提供。根据本公开的可雾化调配物可以例如作为包装在箔包封中的单剂量单位(例如，密封的塑料容器或小瓶)提供。每个小瓶含有一定单位剂量体积的溶剂/溶液缓冲液，例如2ml。在本说明书的上下文中，“包括”旨在意指“包含”。当在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。本文将实施例描述为包括某些特征/要素。本公开还延伸到分开由所述特征/要素组成或基本由所述特征/要素组成的实施例。如专利和申请等技术参考文献通过引用并入本文。本文具体地且明确地叙述的任何实施例可以单独或与一个或多个另外的实施例组合形成免责声明的基础。本文明确公开的实施例可以在技术上适当地组合。本申请要求于2018年10月9日提交的新加坡申请10201808900x的优先权，所述新加坡申请通过引用并入本文并且可以用作进行校正的基础。现在将参考以下实例描述本发明，这些实例仅仅是说明性的，并且不应解释为以任何方式进行限制本发明的范围。附图说明图1示出了瓦利替尼的x射线粉末衍射(xrpd)分析结果的图图2示出了瓦利替尼的热重量分析(tg/dta)的结果的图图3示出了瓦利替尼的nmr分析的结果的图图4示出了来自初级盐筛选(primarysaltscreen)的xrpd分析结果图5示出了丙二酸的初级盐筛选数据的结果的图图6使用偏光镜片和非偏光镜片拍摄的瓦利替尼的丙二酸盐的plm分析图像。(a)来自丙酮，并且(b)来自thf图7示出了瓦利替尼的丙二酸盐的xrpd分析的结果的图图8使用偏光镜片和非偏光镜片拍摄的瓦利替尼的丙二酸盐的plm分析图像图9示出了瓦利替尼的丙二酸盐的tg/dta分析的结果的图图10示出了瓦利替尼的丙二酸盐的dsc分析的结果的图图11示出了瓦利替尼的丙二酸盐的dvs分析的结果的图图12示出了瓦利替尼的丙二酸盐的dvs后xrpd分析的结果的图图13示出了瓦利替尼的丙二酸盐的nmr分析的结果的图图14示出了瓦利替尼的丙二酸盐的hplc纯度分析的结果的图图15示出了瓦利替尼的丙二酸盐的储存测试的结果的图图16示出了瓦利替尼的丙二酸盐的水合研究的结果的图图17示出了瓦利替尼的丙二酸盐的歧化研究的结果的图图18示出了瓦利替尼的丙二酸盐的热力学溶解度分析的结果的图图19示出了瓦利替尼的丙二酸盐的水溶性分析的结果的图图20示出了瓦利替尼的丙二酸盐的纯度分析的结果的图。黑色线示出了瓦利替尼的纯度。灰色线示出了水含量％。实例实例1–使用的实验技术x射线粉末衍射(xrpd)xrpd分析是在siemensd5000上进行的，在介于3与30°2-θ之间扫描样品。将样品轻轻压缩在插入到样品保持器中的玻璃盘上。然后将样品装载到以反射模式运行的siemensd5000衍射仪中并使用以下实验条件进行分析：偏振光显微术(plm)使用配备有motic相机和图像捕获软件(moticimagesplus2.0)的olympusbx50偏振显微镜确定结晶度(双折射)的存在。除非另有说明，否则所有图像均使用20倍物镜记录。热重量分析(tga)将大约5mg的材料准确称量到敞开的铝盘中并装载到同时热重量/差热分析仪(tg/dta)中，并保持在室温下。然后将样品以10℃/分钟的速率从25℃加热到30℃，记录样品重量的变化以及差热事件(dta)。使用氮气作为吹扫气体，流速为100cm3/分钟。差示扫描量热法(dsc)将大约5mg的材料称重到铝dsc盘中，并用穿孔的铝盖非气密性地密封。然后将样品盘装载到seikodsc6200(配有冷却器)中。将样品和参考样品以10℃/分钟的扫描速率加热到220℃，并监测产生的热流响应。1h核磁共振(1h-nmr)在brukerav400(频率：400mhz)上进行1h-nmr实验。在氘化的dmso中对每个样品进行1h实验，并且将每个样品制备为约10mm浓度。红外光谱法(ir)红外光谱法在brukeralphap光谱仪上进行。将足够的材料放置在光谱仪的板的中心，并且使用以下参数获得光谱：分辨率4cm-1背景扫描时间16次扫描样品扫描时间16次扫描数据收集4000至400cm-1所得光谱透射率软件opus版本6动态蒸汽吸附(dvs)将大约10mg的样品放置到网状蒸气吸附天平盘中并通过表面测量系统(surfacemeasurementsystems)装载到dvs-1动态蒸气吸附天平中。使样品以10％的增量进行20％-90％的相对湿度(rh)倾斜分布，在每个步骤中保持样品直到达到稳定的重量(完成99.5％的步骤)。在吸附循环完成后，使用相同的程序干燥样品，但一直下降到0％rh，并且最后回到20％rh的起始点。绘制了在吸附/解吸循环期间的重量变化，从而允许确定样品的吸湿性。卡尔·费休库仑滴定法(kf)将约10-15mg的固体材料准确称重到小瓶中。然后将固体手动引入到梅特勒托利多(mettlertoledo)c30紧凑型滴定仪的滴定池中。在添加固体之后，对小瓶进行后称重(back-weigh)，并将添加的固体的重量输入仪器。一旦样品完全溶解在池中，就开始滴定。由仪器自动计算百分比形式的水含量，并打印数据。高效液相色谱法-紫外检测(hplc-uv)下文详述的方法和柱由阿莱生物制药公司(arraybiopharma.inc.)提供。仪器安捷伦1100hplc柱ymcods-aq(4.6×150nm，3mm)柱温30℃uv波长245nm注射体积10μl流速1.0毫升/分钟流动相a含0.01％tfa的h20流动相b乙腈使用了表1中所示的以下梯度程序：表1–用于hplc-uv的梯度程序实例2–初级盐筛选的方法用于盐筛选的瓦利替尼制备将瓦利替尼放置在设置在约80℃下的真空烘箱中并在约75毫巴下干燥至少3小时。经分析干燥的材料，证实此方法可制备无水α形式，其结果在以下示出。使用分子筛(3a，0.4-0.8mm珠)干燥整个项目中使用的所有溶剂。反离子和溶剂的选择表2和3分别示出了用于筛选的反离子和溶剂：盐筛选实验的准备对于每种反离子和溶剂(16种反离子和1个空白行，在6种溶剂中的每种溶剂中)，将约25mg的干燥的瓦利替尼在300μl分配的溶剂中制成浆料，并且与也溶解在分配的溶剂中的等效质量的酸混合。如果酸不溶于所选溶剂，则使用浆料代替。温度循环在至少24小时的4小时循环中将制备的干燥的瓦利替尼/反离子/溶剂的混合物温度循环至40℃(4小时时间段后的冷却/加热速率为约1℃/分钟)。分离存在的任何固体，并且在分析之前使其在环境条件下干燥。实例3–次级盐筛选的方法盐形式的放大对于选择的每中反离子，将约300mg的aslan001(如实例2中所述干燥)在12体积的所选溶剂中制成浆料，并且与也溶解于所选溶剂中的等效质量的酸混合。如果酸不溶于所选溶剂，则使用浆料。然后将干燥的aslan001/反离子/溶剂的混合物在室温与40℃(4小时循环)之间进行温度循环持续约4天。表4示出了为次级筛选选择的反离子和溶剂系统：表4–次级盐筛选选择反离子当量溶剂己二酸1乙酸乙酯黏酸1甲醇马来酸1乙腈:水(5％)丙二酸1thf稳定性测试使每种潜在的盐暴露于40℃/75％rh、高温(80℃)和环境光(在密闭的小瓶中在约22℃下)的环境持续1周，以确定稳定性。通过xrpd分析所得固体，以确定是否发生了任何变化。盐歧化研究将每种潜在的盐在室温(约22℃)下于水中制成浆料，其中过量的固体在1、24和48小时提取，并通过xrpd分析。还监测上清液的ph。水合研究在丙酮:水混合物(3％、5％和10％的水)中形成每种潜在的盐的浆料，并将其振荡约48小时。然后通过xrpd分析所得固体，以确定在制浆时是否发生任何变化。热力学溶解度在ph1；4.5和6.8的介质中形成每种潜在的盐的浆料，并将其振荡约48小时。然后通过hplc分析所得溶液，并计算溶解的材料的浓度。通过xrpd分析剩余的固体，以确定在制浆时是否发生了任何变化。水溶性在去离子水中形成每种潜在的盐的浆料，并将其在室温下搅拌4和24小时。在4和24小时之后，通过hplc分析所得溶液，并计算溶解的材料的浓度。通过xrpd分析剩余的固体，以确定在制浆时是否发生了任何变化。实例4–干燥的瓦利替尼的分析结果·xrpd分析(图1)示出了瓦利替尼与一水合物的结晶形式不同，与无水α形式的结晶形式一致。·kf分析示出材料的水含量为0.85％。·tga示出了低于120℃的初始损失为0.5％，其中降解的开始发生在约230℃。·nmr迹线在图3中示出。实例5–初级盐筛选的结果在对干燥的瓦利替尼进行的初级盐筛选中获得的固体的基于xrpd的结果示出在图4b中，其示出了初级盐筛选的xrpd分析结果。基于初级盐筛选的结果，鉴定出9种具有以下反离子的潜在的盐：·己二酸·富马酸(可能有3种形式)·粘酸·马来酸·丙二酸·琥珀酸(可能有3种形式)·苯磺酸、萘二磺酸和酒石酸也显示出潜在的盐，但数据较弱选择4种潜在的盐进行放大以用于次级筛选。所选的反离子和溶剂示出在下表5中：表5–用于次级盐筛选的反离子和溶剂反离子当量溶剂己二酸1乙酸乙酯黏酸1甲醇马来酸1乙腈:水(5％)丙二酸1thf实例6–次级盐筛选的结果实例6a己二酸盐使用实例3中详述的程序，在乙酸乙酯中制备己二酸盐。·xrpd分析示出材料是结晶的，并且具有与初级筛选期间产生的形式相同的形式。·nmr分析确认了盐形成，并且api:酸比率为1:0.9·通过hplc进行的纯度分析示出纯度为97.12％，这比起始材料的纯度(97.82％)略低。·tg/dta示出<150℃下重量损失为0.5％，其中在约160℃下降解开始，·dsc分析示出<150℃没有热事件。在153.9℃下观察到事件，这可能是由于开始降解引起的。·kf分析示出材料含有0.7％的水。·dvs分析示出材料在20-70％rh之间吸收0.27％的水并且总共吸收0.42％的水。在dvs之后通过xrpd分析时，未观察到固体形式的变化。·储存测试示出在所有3种储存类型：环境光、40℃/75％rh和80℃中，材料均保持不变。·盐歧化研究示出，在水中制成浆料后的约48小时后，己二酸盐的形式可能会发生变化。·水合研究(即，丙酮:水中的浆料(3％、5％和10％的水))示出制成浆料后材料发生了变化，这表明存在潜在的水合风险。·热力学溶解度结果示出：·ph11.2613mg/ml·ph4.50.0022mg/ml·ph6.8<4.45×10-4mg/ml通过xrpd从ph1和ph4.5观察到固体形式的变化，这表明可能形成盐。·水溶性结果示出以下：·4小时0.1525mg/ml·24小时0.3573mg/ml观察到固体材料在制成浆料后保持不变。实例6b粘酸盐(不稳定)使用实例3中详述的程序，在乙酸乙酯中制备粘酸盐。·xrpd分析示出材料是结晶的，并且具有与初级筛选期间产生的形式相同的形式。·nmr分析确认了盐形成，并且示出api:酸比率为1:1.26·通过hplc进行的纯度分析示出纯度为98.67％，这比起始材料的纯度(97.82％)高。·tg/dta示出<150℃的重量损失为5.7％，这可能是由于未结合的溶剂或水引起的。结果与kf分析不一致。在约160℃下降解开始。·dsc分析示出<150℃具有广泛的吸热，这与通过tga观察到的损失一致。在157.5℃下观察到事件，这可能是由于开始降解引起的。·kf分析示出材料含有3.8％的水。·dvs分析示出，材料的初始水含量为3.7％，在20-70％rh之间吸收1.58％的水并且总共吸收2.25％的水。随后的xrpd分析示出，在暴露于较高湿度水平下之后，形式发生了变化。·储存测试示出，在储存条件中的每种储存条件期间材料均保持不变。·盐歧化研究示出，在水中制成浆料1和24小时后，xrpd衍射图中存在游离酸。然而，在48小时后，反离子的存在减少。·水合研究(即，丙酮:水混合物(3％、5％和10％的水)中的浆料)示出了盐歧化，其中每个xrpd衍射图中均清楚地存在反离子。·热力学溶解度结果示出：·ph10.7856mg/ml·ph4.5<4.45×10-4mg/ml·ph6.8<4.45×10-4mg/ml通过xrpd从ph1和ph4.5观察到固体形式的变化，这表明可能形成盐。·水溶性结果示出以下：·4小时0.0556mg/ml·24小时0.0337mg/ml可看出固体材料歧化，其中在4和24小时后均明显存在反离子。歧化是特定类型的氧化还原反应，其中来自反应的元素同时经历氧化和还原以形成两种不同的产物。实例6c马来酸盐(纯度较低)使用实例3中详述的程序，在丙酮中制备马来酸盐。·xrpd分析示出材料是结晶的，并且具有与初级筛选期间产生的形式相同的形式。·nmr分析证实了盐形成，并且api:酸的比率为1:1。·通过hplc进行的纯度分析示出纯度为93.75％，这比起始材料的纯度(97.82％)低。·tg/dta示出<150℃的重量损失为3.7％，这可能是由于未结合的溶剂或水引起的。结果与kf分析不一致。在约150℃下观察到降解的开始。·dsc分析示出<150℃具有广泛的吸热，这与通过tga观察到的损失一致。在降解开始时观察到事件。·kf分析示出材料含有1.8％的水。·dvs分析示出，材料的初始水含量为2.6％，在20-70％rh之间吸收1.95％的水并且总共吸收2.84％的水。当通过xrpd分析时，观察到材料在暴露于变化的％rh期间保持不变。·储存测试示出在所有3种储存类型：环境光、40℃/75％rh和80℃中，材料均保持不变。·盐歧化研究示出，在水中制成浆料后1小时和24小时，马来酸盐的形式没有变化。在48小时后，观察到材料主要是非晶形。·水合研究(即，丙酮:水混合物(3％、5％和10％的水)中的浆料)表明，在制成浆料后材料保持不变，这表明水合风险低。·热力学溶解度结果示出：·ph11.2138mg/ml·ph4.50.0036mg/ml·ph6.8<4.45×10-4mg/ml通过xrpd从ph1和ph4.5观察到固体形式的变化，这表明可能形成盐。·水溶性结果示出以下：·4小时0.2570mg/ml·24小时0.4089mg/ml可看出固体材料在制成浆料后保持不变，其中非晶形含量可能增加。实例6d丙二酸盐(良好的稳定性和高纯度)使用实例3中详述的程序，在丙酮中制备丙二酸盐。结果可见于图7到19。·xrpd分析示出材料是结晶的，并且具有与初级筛选期间产生的形式相同的形式。·nmr分析证实了盐形成，但积分不准确，因为与丙二酸相对应的峰位置非常靠近水的宽峰。·通过hplc进行的纯度分析示出纯度为97.99％，这比起始材料的纯度(97.82％)略高。·tg/dta示出<150℃无热事件。·dsc分析示出<150℃无热事件。在约180℃下观察到降解的开始。·kf分析示出材料含有0.7％的水。·dvs分析示出材料在20-70％rh之间吸收0.14％的水并且总共吸收0.35％的水。在dvs之后通过xrpd分析时，未观察到固体形式的变化。·储存测试示出在所有3种储存类型：环境光、40℃/75％rh和80℃中，材料均保持不变。·盐歧化研究示出，在水中制成浆料时丙二酸盐没有形式变化。·水合研究(即，丙酮:水混合物(3％、5％和10％的水)中的浆料)示出在制成浆料后材料保持不变，这表明水合风险低。·热力学溶解度结果示出：·ph10.7687mg/ml·ph4.50.0028mg/ml·ph6.80.0020mg/ml通过xrpd从ph1和ph4.5观察到固体形式的变化，这表明可能形成盐。·水溶性结果示出以下：·4小时0.4947mg/ml·24小时0.6036mg/ml观察到材料在制成浆料后保持不变。在制成浆料后不变。实例7–通过hplc进行的纯度分析的结果通过hplc进行的纯度分析的结果示出在下表6中。表6–潜在的盐的hplc纯度分析己二酸盐示出的材料纯度略低于起始材料，在rrt1.30处有另外的明显杂质，并且在rrt1.35处有另外的少量杂质。粘酸盐(粘液酸也称为粘酸)示出的材料纯度比起始材料高，没有另外的杂质，并且未检测到羟基脲杂质。纯度提高～0.85％与所称的噻唑啉、氨基甲酸酯和羟基脲杂质的含量降低有关，并且不存在另外的杂质。马来酸盐示出的材料纯度明显低于起始材料，在rrt1.26处有另外的明显杂质。观察到另外的少量杂质和一些现有杂质的水平增加。丙二酸盐产生的材料纯度比起始材料略高，其中噻唑啉和羟基脲杂质的水平降低。实例8-结论发现己二酸盐是在次级筛选中测试的4种盐中显影最少的，因为它在水性条件下表现出歧化的趋势，并且观察到易水合。歧化是特定类型的氧化还原反应，其中来自反应的元素同时经历氧化和还原以形成两种不同的产物。未发现粘酸盐(来自粘酸)是适合进一步显影的候选物，因为观察到它很容易歧化。然而，观察到纯度显著提高，这表明此盐是在游离碱中提供改善的纯度的工艺中间体的潜在选择。因此，在一个实施例中，以“瞬态”的形式采用粘酸盐以产生具有高纯度水平的游离碱。发现马来酸盐是进一步显影的有希望的候选物，然而观察到3％水平的明显杂质，这将需要在进一步研究后才能使用此盐。发现丙二酸盐是最易显影的盐，在所用的整个测试中显示出良好的稳定性，并且纯度相对于游离碱略有提高。实例9–丙二酸盐的详细纯度分析基于以上结果，本发明人决定进一步研究丙二酸盐作为瓦利替尼游离碱的替代药物的潜力。初步结果首先，使用实例3中所述的方法，由丙酮制备来自阶段9的瓦利替尼游离碱的丙二酸盐。然后通过hplc分析丙二酸盐，并且分析结果示于下表7。表7–丙二酸盐的纯度分析rrt名称瓦利替尼输入丙二酸盐0.97氨基甲酸酯0.360.361.00瓦利替尼97.8297.991.08噻唑啉1.171.001.110.151.130.051.17羟基脲0.320.251.190.081.230.051.240.291.310.051.320.07·丙二酸盐的纯度为97.99％，略高于瓦利替尼起始材料的纯度(97.82％)。·<150℃时无热事件，在180℃(dsc)附近开始降解，这表明丙二酸盐相对稳定。·kf＝0.7％水。·所述盐是非吸湿性的，并且dvs后pxrd没有变化。·所述盐在环境光、40℃/75％rh和80℃下保持不变(未找到数据)。·没有观察到歧化或水合。使用阶段7瓦利替尼游离碱制备的丙二酸盐接下来，在两个实验(pr78和pr79)中，在thf/水中制备丙二酸盐，这次使用的是来自阶段7的瓦利替尼。结果示出在下表8中。作为比较，在其它实验中使用了相同的阶段7输入材料。在两个实验(pr27和pr28)中，使用已建立的重结晶工艺对阶段7材料进行了重结晶。在另外两个实验中(pr1和pr24)，使用建立的方法将阶段7材料转化为二甲苯磺酸盐。表8–使用阶段7瓦利替尼游离碱作为输入的丙二酸盐的纯度分析和比较rep＝代表性pr＝工艺运行如可以看出的，苯胺杂质显著降低–在pr78中从0.21降至0.03，在pr79中降至0.02，即，通过将瓦利替尼游离碱转化为其丙二酸盐，苯胺杂质降低了约10倍。与现有的二甲苯磺酸盐形成或已建立的重结晶工艺相比，这是一个重大的改进。类似地，噻唑啉水平也显著降低–在pr78中从2.44降至0.93，在pr79中降至0.77，即，通过将瓦利替尼游离碱转化为其丙二酸盐，噻唑啉杂质降低了约3倍。与现有的二甲苯磺酸盐形成或已建立的重结晶工艺相比，这是一个重大的改进。图20示出了丙二酸盐(由游离碱产生)的纯度和产率如何受到thf:水比率的影响。黑色线示出水的使用量(相对于thf的百分比)；灰色线示出每个实验中分离出的丙二酸盐的纯度；条形图示出了每个实验的产率(以克为单位)。所述图示出，thf:水比率对丙二酸盐的产率和品质有较大影响，并且在分别使用7％和9％水的实验pr78和pr79中观察到最佳的平衡。随后，使用丙酮/水溶剂系统从阶段7材料中生成丙二酸盐。表9列出了两个实验(17/22/82和17/22/84)的数据。表9–使用阶段7瓦利替尼游离碱作为输入来自丙酮/水溶剂的丙二酸盐的纯度分析如可以看出的，在两个实验中，苯胺杂质均从0,19％降低至0.06％，并且在两个丙二酸盐工艺中，噻唑啉杂质从2.39％降低至1.44％和1.47％。丙酮水溶剂系统对这些杂质的净化效果优于现有的二甲苯磺酸盐形成和已建立的重结晶工艺。因此，与现有方法相比，在一系列溶剂组合中将瓦利替尼的阶段7游离碱转化为其丙二酸盐使苯胺和噻唑啉杂质水平显著降低。使用丙二酸盐制备瓦利替尼游离碱接下来，为了证明丙二酸盐可以成功地转化为游离碱，在两个实验中，使用标准方法将丙二酸盐的代表性样品转化为阶段9(ref17/22/92和17/22/98)。结果呈现在表10中。表10-使用丙二酸盐作为输入的阶段9游离碱的纯度分析如可以看出的，可以以高产率来实现丙二酸盐向游离碱的转化，从而产生高品质的api。没有观察到苯胺或噻唑啉杂质的增加，这表明在阶段8期间实现的低水平的这些杂质可以在阶段9期间保留。另外，还开发了一种新的分析方法来量化药物中存在的苯胺的含水平(以平百万分率(ppm)为单位)。使用此方法对实验17/22/92和17/22/98中苯胺的水平进行了定量，并且结果呈现在表11中。表11–由丙二酸盐衍生的游离碱的样品中苯胺杂质的定量实验编号苯胺杂质(ppm)17/22/9232317/22/98363这些数据与使用现有分析方法报告的数据高度吻合，并证实与现有的合成方法相比，丙二酸盐极大改善了苯胺杂质的净化效果。结论丙二酸盐似乎改善了所观察到的苯胺杂质的水平，其中观察到最大降低10倍。丙二酸盐似乎可以选择性地净化噻唑啉杂质。有利地，丙二酸盐的水含量通常小于1％，并且所述盐形成水合物的倾向性低。此外，瓦利替尼的丙二酸盐是结晶的，并且晶体形式不是针状的。针状形式晶体通常是药物api所不期望的。瓦利替尼游离碱和丙二酸盐反离子以1:1的比率形成盐。所述盐在胃ph和更高的ph下具有足够的溶解度。迄今为止可获得的数据表明瓦利替尼丙二酸盐是适当稳定的并且适合用作药物。当前第1页12