1.一种双特异性结合化合物,其包含:
对cd38上的第一表位具有结合亲和力的第一多肽;和
对cd38上的第二非重叠表位具有结合亲和力的第二多肽。
2.如权利要求1所述的双特异性结合化合物,其中所述第一多肽包含对cd38上的所述第一表位或所述第二表位具有结合亲和力的重链抗体的抗原结合结构域,并且包含:
(i)在seqidno:1-5中的任一氨基酸序列中具有两个或更少取代的cdr1序列;和/或
(ii)在seqidno:6-12中的任一氨基酸序列中具有两个或更少取代的cdr2序列;和/或
(iii)在seqidno:13-17中的任一氨基酸序列中具有两个或更少取代的cdr3序列。
3.如权利要求2所述的双特异性结合化合物,其中所述cdr1、cdr2和cdr3序列存在于人框架中。
4.如权利要求2-3中任一项所述的双特异性结合化合物,其包含:
(i)包含seqidno:1-5中的任一个的cdr1序列;和/或
(ii)包含seqidno:6-12中的任一个的cdr2序列;和/或
(iii)包含seqidno:13-17中的任一个的cdr3序列。
5.如权利要求4所述的双特异性结合化合物,其包含:
(i)包含seqidno:1-5中的任一个的cdr1序列;和
(ii)包含seqidno:6-12中的任一个的cdr2序列;和
(iii)包含seqidno:13-17中的任一个的cdr3序列。
6.如权利要求5所述的双特异性结合化合物,其包含:
seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;或者
seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的cdr3序列;或者
seqidno:4的cdr1序列、seqidno:11的cdr2序列和seqidno:17的cdr3序列。
7.如权利要求6所述的双特异性结合化合物,其中:
对cd38上的所述第一表位具有结合亲和力的所述重链抗体的所述抗原结合结构域包含:seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;并且
对cd38上的所述第二表位具有结合亲和力的所述重链抗体的所述抗原结合结构域包含:seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的cdr3序列。
8.如权利要求2-7中任一项所述的双特异性结合化合物,其包含与seqidno:18-28中的任一序列具有至少95%序列同一性的可变区序列。
9.如权利要求8所述的双特异性结合化合物,其包含选自由seqidno:18-28组成的组的可变区序列。
10.如权利要求9所述的双特异性结合化合物,其中:
对cd38上的所述第一表位具有结合亲和力的所述重链抗体的所述抗原结合结构域包含seqidno:18的可变区序列;并且
对cd38上的所述第二表位具有结合亲和力的所述重链抗体的所述抗原结合结构域包含seqidno:23的可变区序列。
11.一种与cd38结合的重链抗体,所述重链抗体包含抗原结合结构域,其包含:
(i)在seqidno:1-5中的任一氨基酸序列中具有两个或更少取代的cdr1序列;和/或
(ii)在seqidno:6-12中的任一氨基酸序列中具有两个或更少取代的cdr2序列;和/或
(iii)在seqidno:13-17中的任一氨基酸序列中具有两个或更少取代的cdr3序列。
12.如权利要求11所述的重链抗体,其中所述cdr1、cdr2和cdr3序列存在于人框架中。
13.如权利要求11所述的重链抗体,其还包含重链恒定区序列,但不存在ch1序列。
14.如权利要求11-13中任一项所述的重链抗体,其包含:
(a)包含seqidno:1-5中的任一个的cdr1序列;和/或
(b)包含seqidno:6-12中的任一个的cdr2序列;和/或
(c)包含seqidno:13-17中的任一个的cdr3序列。
15.如权利要求14所述的重链抗体,其包含:
(a)包含seqidno:1-5中的任一个的cdr1序列;和
(b)包含seqidno:6-12中的任一个的cdr2序列;和
(c)包含seqidno:13-17中的任一个的cdr3序列。
16.如权利要求15所述的重链抗体,其包含:
seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;或者
seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的cdr3序列;或者
seqidno:4的cdr1序列、seqidno:11的cdr2序列和seqidno:17的cdr3序列。
17.如权利要求11-16中任一项所述的重链抗体,其包含与seqidno:18-28中的任一序列具有至少95%序列同一性的可变区序列。
18.如权利要求17所述的重链抗体,其包含选自由seqidno:18-28组成的组的可变区序列。
19.如权利要求11-18中任一项所述的重链抗体,其是单特异性的。
20.如权利要求11-18中任一项所述的重链抗体,其是多特异性的。
21.如权利要求20所述的重链抗体,其是双特异性的。
22.如权利要求21所述的重链抗体,其对同一cd38蛋白上的两个不同表位具有结合亲和力。
23.如权利要求22所述的重链抗体,其中所述两个不同表位是非重叠表位。
24.如权利要求20所述的重链抗体,其对效应细胞具有结合亲和力。
25.如权利要求20所述的重链抗体,其对t细胞抗原具有结合亲和力。
26.如权利要求25所述的重链抗体,其对cd3具有结合亲和力。
27.如权利要求11-26中任一项所述的重链抗体,其为car-t形式。
28.一种对第一cd38表位和第二非重叠cd38表位具有结合亲和力的双特异性结合化合物,所述双特异性结合化合物包含:
(a)对所述第一cd38表位具有结合亲和力的第一多肽,其包含:
(i)重链抗体的抗原结合结构域,其包含seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;
(ii)铰链区的至少一部分;以及
(iii)包含ch2结构域和ch3结构域的ch结构域;以及
(b)对所述第二cd38表位具有结合亲和力的第二多肽,其包含:
(i)重链抗体的抗原结合结构域,其包含seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的cdr3序列;
(ii)铰链区的至少一部分;以及
(iii)包含ch2结构域和ch3结构域的ch结构域;以及
(c)所述第一多肽的所述ch3结构域与所述第二多肽的所述ch3结构域之间的不对称界面。
29.如权利要求28所述的双特异性结合化合物,其包含选自由以下组成的组的fc区:人igg1fc区、人igg4fc区、沉默的人igg1fc区和沉默的人igg4fc区。
30.一种对第一cd38表位和第二非重叠cd38表位具有结合亲和力的双特异性结合化合物,所述双特异性结合化合物包含两个相同的多肽,每个多肽包含:
(i)对所述第一cd38表位具有结合亲和力的重链抗体的第一抗原结合结构域,其包含seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;
(ii)对所述第二cd38表位具有结合亲和力的重链抗体的第二抗原结合结构域,其包含seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的cdr3序列;
(iii)铰链区的至少一部分;以及
(iv)包含ch2结构域和ch3结构域的ch结构域。
31.如权利要求30所述的双特异性结合化合物,其包含选自由以下组成的组的fc区:人igg1fc区、人igg4fc区、沉默的人igg1fc区和沉默的人igg4fc区。
32.一种对第一cd38表位和第二非重叠cd38表位具有结合亲和力的双特异性结合化合物,所述双特异性结合化合物包含:
(a)第一重链多肽和第二重链多肽,其各自包含:
(i)对所述第一cd38表位具有结合亲和力的重链抗体的抗原结合结构域,其包含seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;
(ii)铰链区的至少一部分;以及
(iii)包含ch1结构域、ch2结构域和ch3结构域的ch结构域;以及
(b)第一轻链多肽和第二轻链多肽,其各自包含:
(i)对所述第二cd38表位具有结合亲和力的重链抗体的抗原结合结构域,其包含seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的可变区序列;以及
(ii)cl结构域。
33.如权利要求32所述的双特异性结合化合物,其包含选自由以下组成的组的fc区:人igg1fc区、人igg4fc区、沉默的人igg1fc区和沉默的人igg4fc区。
34.一种对第一cd38表位和第二非重叠cd38表位具有结合亲和力的双特异性结合化合物,所述双特异性结合化合物包含:
(a)包含重链可变区的第一多肽亚基,所述重链可变区在人重链框架中包含seqidno:1的cdr1序列、seqidno:6的cdr2序列和seqidno:13的cdr3序列;
(b)包含轻链可变区的第二多肽亚基,所述轻链可变区在人轻链框架中包含seqidno:49的cdr1序列、seqidno:50的cdr2序列和seqidno:51的cdr3序列;
其中所述第一多肽亚基和所述第二多肽亚基一起对所述第一cd38表位具有结合亲和力;以及
(c)包含重链抗体的抗原结合结构域的第三多肽亚基,所述抗原结合结构域在人重链框架中包含seqidno:3的cdr1序列、seqidno:9的cdr2序列和seqidno:16的cdr3序列,呈单价和二价构型;
其中所述第三多肽亚基对所述第二非重叠cd38表位具有结合亲和力。
35.如权利要求34所述的双特异性结合化合物,其中所述第一多肽亚基还包含ch1结构域、铰链区的至少一部分、ch2结构域和ch3结构域。
36.如权利要求34或35所述的双特异性结合化合物,其中所述第三多肽亚基还包含恒定区序列,所述恒定区序列包含铰链区的至少一部分、ch2结构域和ch3结构域,但不存在ch1结构域。
37.如权利要求34-36中任一项所述的双特异性结合化合物,其中所述人轻链框架是人κ轻链框架或人λ轻链框架。
38.如权利要求34-37中任一项所述的双特异性结合化合物,其中所述第二多肽亚基还包含cl结构域。
39.如权利要求34-38中任一项所述的双特异性结合化合物,其包含选自由以下组成的组的fc区:人igg1fc区、人igg4fc区、沉默的人igg1fc区和沉默的人igg4fc区。
40.如权利要求34-39中任一项所述的双特异性结合化合物,其包含在所述第一多肽亚基的所述ch3结构域与所述第三多肽亚基的所述ch3结构域之间的不对称界面。
41.一种对第一cd38表位和第二非重叠cd38表位具有结合亲和力的双特异性结合化合物,其包含:
(a)包含seqidno:46的序列的第一重链多肽;
(b)包含seqidno:48的序列的第一轻链多肽;以及
(c)包含seqidno:47的序列的第二重链多肽。
42.一种药物组合物,其包含如权利要求1至41中任一项所述的结合化合物或重链抗体。
43.一种用于治疗以cd38的表达为特征的病症的方法,所述方法包括向患有所述病症的受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的结合化合物或重链抗体或者如权利要求42所述的药物组合物。
44.如权利要求43所述的方法,其中所述病症的特征在于cd38的水解酶酶活性。
45.如权利要求43所述的方法,其中所述病症是结肠炎。
46.如权利要求43所述的方法,其中所述病症是多发性骨髓瘤(mm)。
47.如权利要求43所述的方法,其中所述病症是自身免疫性疾病。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述病症是类风湿性关节炎(ra)。
49.如权利要求47所述的方法,其中所述病症是寻常天疱疮(pv)。
50.如权利要求47所述的方法,其中所述病症是系统性红斑狼疮(sle)。
51.如权利要求47所述的方法,其中所述病症是多发性硬化症(ms)、系统性硬化症或纤维化。
52.如权利要求43所述的方法,其中所述病症是缺血性损伤。
53.如权利要求52所述的方法,其中所述缺血性损伤是缺血性脑损伤、缺血性心脏损伤、缺血性胃肠道损伤或缺血性肾损伤。
54.如权利要求43-53中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用与cd38结合的第二抗体。
55.如权利要求54所述的方法,其中与cd38结合的所述第二抗体是伊莎妥昔单抗或达雷木单抗。
56.一种多核苷酸,其编码如权利要求1至41中任一项所述的结合化合物或重链抗体。
57.一种载体,其包含如权利要求56所述的多核苷酸。
58.一种细胞,其包含如权利要求57所述的载体。
59.一种产生如权利要求1至41中任一项所述的结合化合物或重链抗体的方法,所述方法包括在允许表达所述结合化合物或所述重链抗体的条件下生长根据权利要求58所述的细胞,以及从所述细胞和/或在其中生长所述细胞的细胞培养基中分离所述结合化合物或所述重链抗体。
60.一种制备如权利要求1至41中任一项所述的结合化合物或重链抗体的方法,所述方法包括用cd38蛋白免疫unirat动物并鉴定结合cd38蛋白的重链序列。