作为腺苷受体拮抗剂的5-氮杂吲唑衍生物的制作方法

文档序号:25234257发布日期:2021-05-28 14:43阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式(i)的化合物

其中:

r1a和r1b相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基,该杂环烷基任选地被一个或多个基团r11取代;

或者,可替代地,r1a和r1b各自独立地选自氢、c1-5烷基、c2-5烯基、c2-5炔基、-co(c1-5烷基)、碳环基和杂环基,其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述-co(c1-5烷基)的烷基部分各自任选地被一个或多个基团r12取代,并且进一步地,其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团r13取代;

每个r11独立地选自c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-(c0-3亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-sh,-(c0-3亚烷基)-s(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh2,-(c0-3亚烷基)-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-卤素,-(c0-3亚烷基)-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-o-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-cf3,-(c0-3亚烷基)-cn,-(c0-3亚烷基)-no2,-(c0-3亚烷基)-cho,-(c0-3亚烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-cooh,-(c0-3亚烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-nh2,-(c0-3亚烷基)-co-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-nh-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-nh2,-(c0-3亚烷基)-so2-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-碳环基,和-(c0-3亚烷基)杂环基,其中所述-(c0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(c0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代:c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-oh,-o(c1-5烷基),-o(c1-5亚烷基)-oh,-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-sh,-s(c1-5烷基),-nh2,-nh(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),卤素,c1-5卤代烷基,-o-(c1-5卤代烷基),-cf3,-cn,-no2,-cho,-co-(c1-5烷基),-cooh,-co-o-(c1-5烷基),-o-co-(c1-5烷基),-co-nh2,-co-nh(c1-5烷基),-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-co-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-nh-co-o-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-o-co-nh-(c1-5烷基),-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-so2-nh2,-so2-nh(c1-5烷基),-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-so2-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-so-(c1-5烷基),-so2-(c1-5烷基),环烷基,和杂环烷基;

每个r12独立地选自-oh,-o(c1-5烷基),-o(c1-5亚烷基)-oh,-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-sh,-s(c1-5烷基),-nh2,-nh(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),卤素,c1-5卤代烷基,-o-(c1-5卤代烷基),-cf3,-cn,-no2,-cho,-co-(c1-5烷基),-cooh,-co-o-(c1-5烷基),-o-co-(c1-5烷基),-co-nh2,-co-nh(c1-5烷基),-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-co-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-nh-co-o-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-o-co-nh-(c1-5烷基),-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-so2-nh2,-so2-nh(c1-5烷基),-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-so2-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-so-(c1-5烷基),-so2-(c1-5烷基),环烷基,和杂环烷基;

每个r13独立地选自c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-(c0-3亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-sh,-(c0-3亚烷基)-s(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh2,-(c0-3亚烷基)-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-卤素,-(c0-3亚烷基)-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-o-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-cf3,-(c0-3亚烷基)-cn,-(c0-3亚烷基)-no2,-(c0-3亚烷基)-cho,-(c0-3亚烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-cooh,-(c0-3亚烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-nh2,-(c0-3亚烷基)-co-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-nh-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-nh2,-(c0-3亚烷基)-so2-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-环烷基,和-(c0-3亚烷基)-杂环烷基;

r2和r4各自独立地选自氢,c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-(c0-3亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-sh,-(c0-3亚烷基)-s(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh2,-(c0-3亚烷基)-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-卤素,-(c0-3亚烷基)-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-o-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-cf3,-(c0-3亚烷基)-cn,-(c0-3亚烷基)-no2,-(c0-3亚烷基)-cho,-(c0-3亚烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-cooh,-(c0-3亚烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-nh2,-(c0-3亚烷基)-co-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-nh-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-nh2,-(c0-3亚烷基)-so2-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-碳环基,和-(c0-3亚烷基)-杂环基,其中所述-(c0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(c0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代:c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-oh,-o(c1-5烷基),-o(c1-5亚烷基)-oh,-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-sh,-s(c1-5烷基),-nh2,-nh(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),卤素,c1-5卤代烷基,-o-(c1-5卤代烷基),-cf3,-cn,-no2,-cho,-co-(c1-5烷基),-cooh,-co-o-(c1-5烷基),-o-co-(c1-5烷基),-co-nh2,-co-nh(c1-5烷基),-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-co-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-nh-co-o-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-o-co-nh-(c1-5烷基),-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-so2-nh2,-so2-nh(c1-5烷基),-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-so2-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-so-(c1-5烷基),-so2-(c1-5烷基),环烷基,和杂环烷基;

r3选自氢,c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-(c1-5亚烷基)-oh,-(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-oh,-(c1-5亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-sh,-(c1-5亚烷基)-s(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-nh2,-(c1-5亚烷基)-nh(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-卤素,c1-5卤代烷基,-(c1-5亚烷基)-o-(c1-5卤代烷基),-(c1-5亚烷基)-cf3,-(c1-5亚烷基)-cn,-(c1-5亚烷基)-no2,-(c1-5亚烷基)-si(c1-5烷基)3,-(c1-5亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-si(c1-5烷基)3,-(c1-5亚烷基)-cho,-(c1-5亚烷基)-co-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-cooh,-(c1-5亚烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-o-co-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-co-nh2,-(c1-5亚烷基)-co-nh(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-nh-co-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-nh-co-o-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-o-co-nh-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-so2-nh2,-(c1-5亚烷基)-so2-nh(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-nh-so2-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-so-(c1-5烷基),-(c1-5亚烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-5亚烷基)-碳环基,和-(c0-5亚烷基)-杂环基,其中所述-(c0-5亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(c0-5亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代:c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-oh,-o(c1-5烷基),-o(c1-5亚烷基)-oh,-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-sh,-s(c1-5烷基),-nh2,-nh(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),卤素,c1-5卤代烷基,-o-(c1-5卤代烷基),-cf3,-cn,-no2,-cho,-co-(c1-5烷基),-cooh,-co-o-(c1-5烷基),-o-co-(c1-5烷基),-co-nh2,-co-nh(c1-5烷基),-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-co-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-nh-co-o-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-o-co-nh-(c1-5烷基),-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-so2-nh2,-so2-nh(c1-5烷基),-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-so2-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-so-(c1-5烷基),-so2-(c1-5烷基),环烷基,和杂环烷基;

环a是双环杂芳基,其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团ra取代;且

每个ra独立地选自c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-(c0-3亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-oh,-(c0-3亚烷基)-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-sh,-(c0-3亚烷基)-s(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh2,-(c0-3亚烷基)-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-卤素,-(c0-3亚烷基)-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-o-(c1-5卤代烷基),-(c0-3亚烷基)-cf3,-(c0-3亚烷基)-cn,-(c0-3亚烷基)-no2,-(c0-3亚烷基)-cho,-(c0-3亚烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-cooh,-(c0-3亚烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-nh2,-(c0-3亚烷基)-co-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-nh-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-nh2,-(c0-3亚烷基)-so2-nh(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-nh-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-so2-(c1-5烷基),-(c0-3亚烷基)-碳环基,和-(c0-3亚烷基)-杂环基,其中所述-(c0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(c0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代:c1-5烷基,c2-5烯基,c2-5炔基,-oh,-o(c1-5烷基),-o(c1-5亚烷基)-oh,-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基),-sh,-s(c1-5烷基),-nh2,-nh(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),卤素,c1-5卤代烷基,-o-(c1-5卤代烷基),-cf3,-cn,-no2,-cho,-co-(c1-5烷基),-cooh,-co-o-(c1-5烷基),-o-co-(c1-5烷基),-co-nh2,-co-nh(c1-5烷基),-co-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-co-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-(c1-5烷基),-nh-co-o-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-co-o-(c1-5烷基),-o-co-nh-(c1-5烷基),-o-co-n(c1-5烷基)-(c1-5烷基),-so2-nh2,-so2-nh(c1-5烷基),-so2-n(c1-5烷基)(c1-5烷基),-nh-so2-(c1-5烷基),-n(c1-5烷基)-so2-(c1-5烷基),-so-(c1-5烷基),-so2-(c1-5烷基),环烷基,和杂环烷基;

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

2.权利要求1的化合物,其中r1a和r1b相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基,该杂环烷基任选地被一个或多个基团r11取代。

3.权利要求1或2的化合物,r1a和r1b相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团:

其中上述基团的每一个任选地被一个或多个r11取代。

4.权利要求1至3中任一项的化合物,其中r2和r4各自独立地选自氢、c1-5烷基、-oh、-o(c1-5烷基)、-o(c1-5亚烷基)-oh、-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基)、-sh、-s(c1-5烷基)、-nh2、-nh(c1-5烷基)、-n(c1-5烷基)(c1-5烷基)、卤素、c1-5卤代烷基、-cf3和-cn。

5.权利要求1至4中任一项的化合物,其中r3选自c1-5卤代烷基、-(c1-5亚烷基)-cn、-(c1-5亚烷基)-so-(c1-5烷基)和-(c1-5亚烷基)-so2-(c1-5烷基)。

6.权利要求1至5中任一项的化合物,其中r3是-ch2-cf3或-ch2-so2-ch3。

7.权利要求1至6中任一项的化合物,其中环a是稠合的双环杂芳基,其中所述稠合的双环杂芳基的两个稠合环之一具有5个环原子,且另一个稠合环具有6个环原子,且进一步地其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团ra取代。

8.权利要求1至7中任一项的化合物,其中环a是具有下式(ii)的双环杂芳基:

其中所述双环杂芳基的两个稠合环中的每一个是芳族的环,其中双环杂芳基的每个环原子a独立地是碳或氮原子,其中每个环原子b独立地是碳、氮、氧或硫原子,其中环原子a和/或b中的至少一个不同于碳,并且其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团ra取代。

9.权利要求1至8中任一项的化合物,其中环a选自以下基团中的任何一个:

其中每个上述基团任选地被一个或多个基团ra取代;

且优选地,其中环a选自以下基团中的任何一个:

其中每个上述基团任选地被一个或多个基团ra取代。

10.权利要求1至9中任一项的化合物,其中每个ra独立地选自c1-5烷基、-oh、-o(c1-5烷基)、-o(c1-5亚烷基)-oh、-o(c1-5亚烷基)-o(c1-5烷基)、-sh、-s(c1-5烷基)、-nh2、-nh(c1-5烷基)、-n(c1-5烷基)(c1-5烷基)、卤素、c1-5卤代烷基、-cf3和-cn;优选地,其中每个ra独立地为卤素;并且更优选地,其中每个ra为-f。

11.权利要求1的化合物,其中所述化合物选自:

1[3-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮2氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-甲烷磺酰基-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮3氮杂环庚烷-1-基-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮4氮杂环庚烷-1-基-[1-(2-氟-乙基)-3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮5氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-丙基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮6氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲氧基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮7[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-乙腈8氮杂环庚烷-1-基-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮9[1-环丙基甲基-3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮10[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮113-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯12[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-羟基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮13[3-苯并呋喃-3-基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-乙腈14(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲基硫烷基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮15[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮16(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮17(1-甲烷磺酰基甲基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮18(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(1-甲烷磺酰基甲基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-甲酮19(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-甲酮20氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮21氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷亚磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮22[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-乙烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮23(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮24[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-内-羟基-8-外-甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮25[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮26[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮27[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮28(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(8-内-羟基-8-外-甲基-d3-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮29(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-甲酮30(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(8-内-羟基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮31(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(5-内-羟基-5-外-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮32(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮33(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮34(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮35(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-2,2二甲基-哌啶-1-基)-甲酮36(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮37[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(甲基磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮38(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮39(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮40(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)-甲酮41氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮423-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈433-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-丙基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈44氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮453-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈463-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]-吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺473-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈48氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮493-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰甲基胺50氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮51氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-甲氧基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮52氮杂环庚烷-1-基-[3-吲嗪-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮533-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰二甲基胺54氮杂环庚烷-1-基-[3-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮55氮杂环庚烷-1-基-[3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮56氮杂环庚烷-1-基-[3-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮573-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺58氮杂环庚烷-1-基-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-3-(6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮59氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮60氮杂环庚烷-1-基-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮61氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮62氮杂环庚烷-1-基-[3-(8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮633-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-7-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈64氮杂环庚烷-1-基-[3-[6-(1-羟基-乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮65氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-环丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮66氮杂环庚烷-1-基-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-3-(6-三氟甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮67氮杂环庚烷-1-基-[3-(7-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮68氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮69氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-二氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮70氮杂环庚烷-1-基-[3-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮71氮杂环庚烷-1-基-[3-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮72氮杂环庚烷-1-基-[3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮73氮杂环庚烷-1-基-[3-(7-氯-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮74氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氯-7-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮75氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氯-7-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮76氮杂环庚烷-1-基-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮77氮杂环庚烷-1-基-[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮78氮杂环庚烷-1-基-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮79氮杂环庚烷-1-基-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮80[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮813-[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈82[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮83[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮843-[6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈85[3-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮86[3-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮87[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮88(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[3-(6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮89氮杂环庚烷-1-基-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮盐酸盐90氮杂环庚烷-1-基-[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮91氮杂环庚烷-1-基-[3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮92氮杂环庚烷-1-基-[3-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮931,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮94[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮951,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮96[3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮971,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮98[3-苯并[b]噻吩-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮99(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮100[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮101(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮102(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮103[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2-二氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮104[3-苯并呋喃-3-基-1-(2-氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮1052-[3-苯并呋喃-3-基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-乙酰胺106(3-苯并呋喃-3-基-1-丙基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮107(3-苯并呋喃-3-基-1-甲烷磺酰基甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮108(1-甲烷磺酰基甲基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮109[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮110[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(甲基磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮111[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(甲基磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮112(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮113(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮114(4-羟基-1-哌啶基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮115[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮116[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮117(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮118[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮119(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮120[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮121(6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮122[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲酮123[3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮1243-[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯并呋喃-5-甲酸甲酯125[3-(5-甲基苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮126[3-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮127[3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮1283-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺1293-[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯并呋喃-5-甲酸1301-[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]哌啶-4-甲酸131[3-(6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮132[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮133[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮134[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-甲酮135[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮136[3-(6,8-二氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮137[3-(6,8-二氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮138[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮139(3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮140[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(9-羟基-3-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-甲酮141[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-2-异丙基-哌啶-1-基)-甲酮142[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮143[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-3-异丁基-哌啶-1-基)-甲酮144[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮145[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-甲酮146[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮147[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4'-羟基-3',4',5',6'-四氢-2'h-[3,4']联吡啶基-1'-基)-甲酮148[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮149[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮150[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮151[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮152[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(7-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-甲酮153[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-甲酮154[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(四氢-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-甲酮1558-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮1568-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮157[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基]-甲酮158[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-吗啉-4-基-甲酮159[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮160[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮161[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮162[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-内-羟基-8-外-甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮163[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-三氟甲基-吗啉-4-基)-甲酮164[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮165[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮166[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-甲酮167[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-甲酮168[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮169(4-氮杂-三环[4.3.1.1*3,8*]十一烷-4-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮170[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-外-羟基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮171[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-外-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮172(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮173[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-二氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮1743-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺175[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-氧杂-6-氮杂-三环[3.3.1.1*3,7*]癸-6-基)-甲酮176[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮177[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-甲酮178(2-氮杂-三环[3.3.1.1*3,7*]癸-2-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮179[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(5-氧杂-8-氮杂-螺[2.6]壬-8-基)-甲酮180[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-硫杂氮杂环庚烷-1,1-二氧化物-4-基-甲酮181顺式-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮182[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2,2-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-甲酮183顺式-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3,5-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮184[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮185[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-甲酮186[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-4-氮杂-螺[2.6]壬-4-基)-甲酮187[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-内-羟基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮188[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(7-内-羟基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-甲酮1891-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮190[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-氘-4-基-甲酮191[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,2]氧杂氮杂环庚烷-2-基-甲酮192[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(5-氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-8-基)-甲酮193[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-甲酮1945-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯1951,4-二氮杂环庚烷-1-基-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮196[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-基)-甲酮197(2-{[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-甲基-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯1983-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(4-羟基-四氢-吡喃-3-基)-酰胺199[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮2003-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯2014-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮202{1-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-氮杂环庚烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯203(3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮204{4-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基}-氨基甲酸叔丁酯205[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[4.1.0]庚-5-基)-甲酮206[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(7-氧杂-4-氮杂-螺[2.6]壬-4-基)-甲酮207[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮208[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮209[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮210[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-外-乙基-8-内-羟基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮211[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(5-内-羟基-5-外-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮212[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-内-羟基-8-外-甲基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮213[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-内-羟基-8-外-甲基-d3-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮214[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-外-乙炔基-8-内-羟基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮215[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮216[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮2173-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-甲酮218[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-内-羟基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮219[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮220[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2-二氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮221[3-苯并呋喃-3-基-1-(2-氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮222(3-苯并呋喃-3-基-1-丙基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(3-内-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮223n-[4-[3-(6,8-二氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基甲酸叔丁酯224[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮225[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4,4-二氟-1-哌啶基)甲酮226[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3,3-二氟-1-哌啶基)甲酮227[3-苯并呋喃-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮228[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲酮229[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮230[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]甲酮2313-(苯并呋喃-3-基)-n,n-二(环丁基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺2323-(苯并呋喃-3-基)-n,n-二(环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺2333-(苯并呋喃-3-基)-n,n-二异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺2343-(苯并呋喃-3-基)-n-乙基-n-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺2353-(苯并呋喃-3-基)-n-环己基-n-乙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺236[3-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-羟基-8-异丙基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮2373-[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯并呋喃-5-甲酰胺238(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮239(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮240(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮241(6-氨基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(6,8-二氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮242(6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮243[3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮2443-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺2453-[6-(氮杂环庚烷-1-羰基)-1-丙基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺2463-[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺2473-[6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺248氮杂环庚烷-1-基-[3-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮2491,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮250(1-甲烷磺酰基甲基-3-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-甲酮251[3-(苯并咪唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮252[3-(6-氟苯并咪唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮253[3-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮254[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮255[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮256(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-[3-(1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮

以及上述化合物任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。

12.权利要求1至11中任一项的化合物,其用作药物。

13.药物组合物,其包含权利要求1至11中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。

14.权利要求1至11中任一项的化合物或权利要求13的药物组合物,其在治疗中用作双重腺苷a2a和a2b受体拮抗剂。

15.权利要求1至11或14中任一项的化合物或权利要求13或14的药物组合物,其用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍。

16.权利要求1至11中任一项的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍。

17.一种治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍的方法,该方法包括将权利要求1的化合物施用于需要其的受试者。

18.根据权利要求15的用途的化合物,或根据权利要求15的用途的药物组合物,或权利要求16的用途,或权利要求17的方法,其中要治疗或预防的疾病或障碍是过度增生性疾病或障碍,并且其中所述过度增生性疾病或障碍是癌症。

19.根据权利要求18的用途的化合物,或根据权利要求18的用途的药物组合物,或权利要求18的用途,或权利要求18的方法,其中所述癌症选自急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、宫颈增生、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、原发性血小板增多症、泌尿生殖器癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、卡波西肉瘤、肺癌、淋巴瘤、恶性类癌、恶性高钙血症、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、甲状腺髓样癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、原发性脑癌、原发性巨球蛋白血症、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和威尔姆斯瘤。

20.根据权利要求15的用途的化合物,或根据权利要求15的用途的药物组合物,或权利要求16的用途,或权利要求17的方法,其中要治疗或预防的疾病或障碍是过度增生性疾病或障碍,并且其中所述过度增生性疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、克罗恩氏病、肝硬化、慢性炎性相关性障碍、增生性糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移植相关的免疫过度增生以及免疫增生性疾病/障碍。

21.根据权利要求20的用途的化合物,或根据权利要求20的用途的药物组合物,或权利要求20的用途,或权利要求20的方法,其中要治疗或预防的疾病或障碍是免疫增生性疾病或障碍,且其中免疫增生性疾病或障碍选自炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle)、继发于视网膜缺氧的血管过度增生和血管炎。

22.根据权利要求15的用途的化合物,或根据权利要求15的用途的药物组合物,或权利要求16的用途,或权利要求17的方法,其中要治疗或预防的疾病或障碍是感染性疾病或障碍,并且其中所述感染性疾病或障碍选自:

(a)病毒诱导的感染性疾病,其由逆转录病毒、嗜肝dna病毒、疱疹病毒、黄病毒科和/或腺病毒引起,其中所述逆转录病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒(oncoretroviruse),其中所述慢病毒选自hiv-1、hiv-2、fiv、biv、siv、shiv、caev、vmv和eiav,其中所述致癌逆转录病毒选自htlv-i、htlv-ii和blv,其中所述嗜肝dna病毒选自hbv、gshv和whv,其中所述疱疹病毒选自hsvi、hsvii、ebv、vzv、hcmv和hhv8,且其中所述黄病毒科选自hcv、西尼罗病毒和黄热病毒;

(b)由革兰氏阳性菌引起的细菌感染性疾病,其中所述革兰氏阳性菌选自甲氧西林敏感性和耐甲氧西林的葡萄球菌(staphylococci)(包括金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(staphylococcushominis)、腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)和凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽类中介敏感性金黄色葡萄球菌(glycopeptides-intermediatesusceptiblestaphylococcusaureus,gisa)、青霉素敏感性和耐青霉素的链球菌(streptococci)(包括例如肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、鸟链球菌(streptococcusavium)、牛链球菌(streptococcusbovis)、乳链球菌(streptococcuslactis)、血链球菌(streptococcussanguis)和c组链球菌(gcs)、g组链球菌(ggs)和草绿色链球菌(viridansstreptococci))、肠球菌(enterococci)(包括万古霉素敏感性和耐万古霉素的菌株,如粪肠球菌(enterococcusfaecalis)和屎肠球菌(enterococcusfaecium))、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、单核细胞增生性李斯特菌(listeriamonocytogenes)、杰氏棒杆菌(corynebacteriumjeikeium)、衣原体属物种(chlamydiaspp)(包括例如肺炎衣原体(c.pneumoniae))和结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis);

(c)由革兰氏阴性菌引起的细菌感染性疾病,其中所述革兰氏阴性菌选自肠杆菌科(enterobacteriacae)属,包括埃希氏菌属物种(escherichiaspp.)(包括大肠埃希氏菌(escherichiacoli))、克雷伯菌属物种(klebsiellaspp.)、肠杆菌属物种(enterobacterspp.)、柠檬酸杆菌属物种(citrobacterspp.)、沙雷氏菌属物种(serratiaspp.)、变形杆菌属物种(proteusspp.)、普罗威登斯菌属物种(providenciaspp.)、沙门氏菌属物种(salmonellaspp.)、志贺氏菌属物种(shigellaspp.)、假单胞菌属(pseudomonas)(包括铜绿假单胞菌(p.aeruginosa))、莫拉菌属物种(moraxellaspp.)(包括卡他莫拉菌(m.catarrhalis))、嗜血杆菌属物种(haemophilusspp.)和奈瑟氏菌属物种(neisseriaspp.);和

d)由胞内活动寄生虫引起的感染性疾病,所述寄生虫选自顶复门(apicomplexa)、肉足鞭毛虫亚门(sarcomastigophora)(包括锥虫(trypanosoma)、疟原虫(plasmodia)、利什曼原虫(leishmania)、巴贝虫(babesia)或泰勒虫(theileria))、隐孢子虫(cryptosporidia)、肉孢子虫(sacrocystida)、阿米巴(amoebia)、球虫(coccidia)和毛滴虫(trichomonadia)。

23.根据权利要求15或18至22中任一项的用途的化合物,或根据权利要求15或18至22中任一项的用途的药物组合物,或权利要求16或18至22中任一项的用途,或权利要求17至22中任一项的方法,其中所述化合物、所述药物组合物或所述药物将与一种或多种其他治疗剂组合施用。

24.根据权利要求15或18至23中任一项的用途的化合物,或根据权利要求15或18至23中任一项的用途的药物组合物,或权利要求16或18至23中任一项的用途,或权利要求17至23中任一项的方法,其中待治疗的受试者是人。

25.套装或药盒,其包括以下的独立包装:

(a)如权利要求1至11中任一项所定义的化合物;和

(b)其他治疗剂。

26.权利要求1至11中任一项所定义的化合物作为双重腺苷a2a和a2b受体拮抗剂的体外用途。


技术总结
本发明涉及如本文所述和定义的式(I)的新型5‑氮杂吲唑衍生物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药,以及包含此类化合物的药物组合物。已经发现根据本发明的5‑氮杂吲唑衍生物是高效的双重A2A/A2B腺苷受体拮抗剂,并因此可以用作治疗剂,特别是在治疗或预防过度增生性或感染性疾病或障碍中。

技术研发人员:A-L·布拉约;B·曼托;I·多兰格;S·迈尔;S·沙恩;T·卡特莱因
受保护的技术使用者:默克专利股份公司
技术研发日:2019.10.22
技术公布日:2021.05.28
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