制备微管溶素及其中间体的替代方法与流程

文档序号:25541507发布日期:2021-06-18 20:37阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于制备包含具有结构:任选呈盐形式的(r,r)-式1a的组合物的方法,

其中圈起来的ar为1,3-亚苯基或5-或6-元含氮1,3-杂亚芳基,在其余位置处任选被取代;

r1为任选被取代的苯基、叔丁基、9-芴基或烯丙基,或为其他部分以使得r1-oc(=o)-为合适的氮保护基团;

r3为任选被取代的饱和c1-c8烷基、任选被取代的不饱和c3-c8烷基或任选被取代的c3-c8杂烷基;

r6为任选被取代的c1-c8烷基;和

r7为任选被取代的饱和c1-c20烷基、任选被取代的不饱和c3-c20烷基、任选被取代的c3-c20杂烷基、任选被取代的c2-c20烯基、任选被取代的c3-c20杂烯基、任选被取代的c2-c20炔基、任选被取代的c3-c20杂炔基、任选被取代的c6-c24芳基、任选被取代的c5-c24杂芳基、任选被取代的c3-c20杂环基,或其他部分以使得r7-o-提供合适的羧酸保护基团,所述方法包括以下步骤:

(a)使式a:的化合物与式b:r3nhc(o)or1(b)的化合物的氨基甲酸酯阴离子在合适的极性非质子溶剂中接触,其中所述接触可有效地实现所述式b化合物阴离子向所述式a化合物的氮杂-迈克尔共轭加成;和

(b)用布朗斯台德酸淬灭来自所述共轭加成的反应混合物,以形成各自任选呈盐形式的微管缬氨酸中间体的光学异构体混合物,或者包含该混合物或基本上由该混合物组成的组合物,其中所述光学异构体混合物由式ab:表示,

(c)使所述光学异构体混合物与合适的手性还原剂接触以形成包含非对映异构体的基本上等摩尔混合物的组合物,其中所述非对映异构体混合物由式r-1a:表示,

其中所述组合物还包含为所述非对映异构体的对映异构体的光学杂质的基本上等摩尔混合物;

(c’)从所述式r-1a非对映异构体混合物的组合物分离所述非对映异构体以获得包含(r,r)-式1a作为占主导地位的光学异构体和具有结构:任选呈盐形式的(s,s)-式1a作为主要光学杂质的组合物,

其中ab、式r-1a、r,r-式1a和(s,s)-式1a的变量基团保持在式a和式b化合物中的先前含义。

2.根据权利要求1所述的方法,其中来自步骤(c’)的组合物的光学纯度通过从步骤(c)获得的组合物大体上或基本上保持。

3.根据权利要求1所述的方法,其中所述步骤(c’)分离通过硅胶快速色谱法进行。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中圈起来的ar为在其余位置处任选被取代的5-元含氮1,3-杂亚芳基。

5.根据权利要求4所述的方法,其中步骤(a)的化合物a和化合物b分别具有结构:

其中:

x1为=n-;和

x2为s、o或n(rx2)-,或者

x1为=c(rx1)-;和

x2为nrx2

其中rx1和rx2独立地选自-h、-ch3或–ch2ch3;

r1为任选被取代的苯基、叔丁基、9-芴基或烯丙基,或为其他部分以使得r1-oc(=o)-为合适的氮保护基团,特别是叔丁基;和

r3为任选被取代的饱和c1-c6烷基、任选被取代的不饱和c3-c6烷基或任选被取代的c3-c6杂烷基,特别是–ch3或–ch2ch2ch3;

r6为c1-c6烷基,特别是–ch(ch3)2;和

r7为任选被取代的饱和c1-c20烷基、任选被取代的不饱和c3-c20烷基、任选被取代的c3-c20杂烷基、任选被取代的c2-c20烯基、任选被取代的c3-c20杂烯基、任选被取代的c2-c20炔基、任选被取代的c3-c20杂炔基、任选被取代的c6-c24芳基、任选被取代的c5-c24杂芳基或任选被取代的c3-c20杂环基,或为其他部分以使得r7-o-提供合适的羧酸保护基团,特别地,r7为–ch3或–ch2ch3,

特别地,化合物a和化合物b具有结构:

6.根据权利要求5所述的方法,其中所述氨基甲酸酯阴离子通过使所述式b化合物在合适的极性非质子溶剂中于约-20℃至约-40℃下与可有效实现所述式b化合物的所述氨基甲酸酯官能团的脱保护的受阻碱接触来制备。

7.根据权利要求6所述的方法,其中所述受阻碱为在thf中的khmds。

8.根据权利要求6所述的方法,其中用于制备所述氨基甲酸酯阴离子的所述合适的极性非质子溶剂与用于进行步骤(a)的氮杂迈克尔共轭加成的溶剂相同。

9.根据权利要求5所述的方法,其中步骤(a)通过向所述式b化合物阴离子溶液中添加所述微管缬氨酸式a中间体的溶液、同时保持约-20℃至约-40℃的反应温度来进行,其中两种溶液在相同的合适的极性非质子溶剂中。

10.根据权利要求9所述的方法,其中所述合适的极性非质子溶剂为二乙醚、thf或二噁烷,或这些溶剂中的两种或三种的混合物,特别是thf。

11.根据权利要求5所述的方法,其中步骤(b)淬灭通过向步骤(a)的所述反应混合物中添加50%的acoh/水来进行。

12.根据权利要求5所述的方法,其中所述手性还原剂为通过使bh3-dms在thf中与合适的手性配体、特别是(s)-(-)-cbs接触而制得的手性噁唑硼烷。

13.根据权利要求5所述的方法,其中步骤(c)在弱配位的极性非质子溶剂中通过以下方式进行:使bh3-sme2的溶液与(s)-(-)-cbs配体的溶液在约-10℃至约4℃之间的温度下混合,然后搅拌约5min至约30min以形成期望的手性还原剂,然后将所述手性还原剂冷却到约-20℃至约-50℃之间,此时在基本上保持所述手性还原剂的原始温度的同时加入所述式ab微管缬氨酸中间体混合物的溶液,然后搅拌所得反应混合物直至所述式ab微管缬氨酸中间体的消耗大体上或基本上完全。

14.根据权利要求5所述的方法,其中步骤(c)在thf中通过以下方式进行:使bh3-sme2的溶液与摩尔过量约5%至约10%之间的(s)-(-)-cbs配体的溶液在约-4℃或约0℃之间的温度下混合,然后搅拌约15min或约10min以形成期望的手性还原剂,然后将所述手性还原剂冷却到约-40℃,此时在基本上保持所述手性还原剂的原始温度的同时加入所述式ab微管缬氨酸中间体混合物的溶液,然后搅拌所得反应混合物直至所述式ab微管缬氨酸中间体的消耗大体上或基本上完全。


技术总结
公开了制备微管溶素化合物、微管溶素药物连接子化合物及它们的中间体的改进方法。

技术研发人员:吴坤亮;金庆武;W·道布尔迪
受保护的技术使用者:西根公司
技术研发日:2019.09.06
技术公布日:2021.06.18
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