抑制YAP-TEAD结合的化合物和包含其为有效成分的癌的预防或治疗用药物组合物

文档序号:25541516发布日期:2021-06-18 20:37阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种以下述化学式1表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

[化学式1]

其中,在所述化学式1中,

ra为氢或-l-r3;

r1为氢或-(ch2)n-r;

r为c1-c10烷氧基、c6-c20芳氧基、羟基、c1-c10烷基羰氧基、c6-c20芳基羰氧基、氰基、卤素基、硝基、c1-c10烷基硫基、c6-c20芳基硫基、硫基、-nra1ra2、c1-c10烷氧基c1-c10烷基、c6-c20芳氧基c1-c10烷基、c1-c10烷氧基c1-c10烷氧基、c1-c10烷氧基c1-c10烷氧基c1-c10烷基、c1-c10烷基磺酰基、c6-c20芳基磺酰基、c1-c10烷基c6-c20芳基磺酰基、c6-c20芳基c1-c10烷基磺酰基、磺基、c6-c20芳基、c3-c20环烷基、氨甲酰基、c1-c10烷基氨基羰基、c6-c20芳基氨基羰基、氨磺酰基、c1-c10烷基氨基磺酰基、c6-c20芳基氨基磺酰基、c1-c10烷基羰基、c6-c20芳基羰基、c1-c10烷氧基羰基、c6-c20芳氧基羰基、羧基、甲酰基、c2-c20杂芳基或c3-c20杂环烷基,其中,所述r的芳基、杂芳基和杂环烷基进一步被选自由c1-c10烷基、卤素基、硝基、氰基、羟基、c1-c10烷氧基、c6-c20芳氧基、c1-c10烷基硫基、卤代c1-c10烷基硫基、c6-c20芳基硫基、二c1-c10烷基氨基、c1-c10烷基磺酰基、c6-c20芳基磺酰基、c1-c10烷基c6-c20芳基磺酰基、c6-c20芳基c1-c10烷基磺酰基、c3-c20环烷基、羧基、磺基、甲酰基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基、c1-c10烷基羰基、c6-c20芳基羰基、c1-c10烷氧基羰基、c6-c20芳氧基羰基、c1-c10烷基羰氧基、c6-c20芳基羰氧基、c2-c20杂芳基和c3-c20杂环烷基构成的组中的一种以上的取代基取代;

ra1和ra2各自独立地为氢、c1-c10烷基、c1-c10烷基磺酰基、c6-c20芳基磺酰基、c1-c10烷基c6-c20芳基磺酰基、c6-c20芳基c1-c10烷基磺酰基、磺基、c6-c20芳基、c3-c20环烷基或氨磺酰基;

n为1至10的整数;

r2为氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基c1-c10烷基、c3-c20环烷基、c3-c20环烷基氧基c1-c10烷基、c6-c20芳基或c6-c20芳氧基c1-c10烷基;

x为ch或n;

z为-ch2-或-co-;

l为-so2-、-so2-l’-、-nhco-、-conh-、c1-c10亚烷基或-co-;

l’为-nh-或

la为c1-c10亚烷基;

n1为1至3的整数;

m1为0或1的整数;

但是,(i)当x为ch时,l必须为-so2-nh-,

(ii)当l为c1-c10亚烷基时,排除r3为c1-c10烷基、c1-c10烷氧基或c6-c20芳氧基的情况;

r3为c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c6-c20芳氧基、c3-c20杂环烷基、c6-c20芳基或c2-c20杂芳基,其中,所述r3的杂环烷基、芳基和杂芳基进一步被选自由c1-c10烷基、卤素基、卤代c1-c10烷基、硝基、氰基、c1-c10烷基羰基氨基、c6-c20芳基羰基氨基、氨基、c1-c10烷氧基、卤代c1-c10烷氧基、c1-c10烷氧基c1-c10烷氧基、c6-c20芳氧基、羟基、c1-c10烷基羰基、卤代c1-c10烷基羰基、c6-c20芳基羰基、c1-c10烷氧基羰基、c6-c20芳氧基羰基、羧基、甲酰基、硫基、c1-c10烷基硫基、c6-c20芳基硫基、二c1-c10烷基氨基c1-c10烷氧基、二羟基氨基硫基、c1-c10烷基磺酰基、c6-c20芳基磺酰基、c1-c10烷基c6-c20芳基磺酰基、c6-c20芳基c1-c10烷基磺酰基、磺基、氨甲酰基、c1-c10烷基氨基羰基、c6-c20芳基氨基羰基、氨磺酰基、c1-c10烷基氨基磺酰基、c6-c20芳基氨基磺酰基、c6-c20芳基、c2-c20杂芳基、c1-c10烷基羰氧基、c6-c20芳基羰氧基和c3-c20杂环烷基构成的组中的一种以上的取代基取代;

r4为卤素基、卤代c1-c10烷基、氰基、c1-c10烷基、c6-c20芳基、c2-c20杂芳基、c1-c10烷氧基、c6-c20芳氧基、c2-c20杂芳氧基、卤代c1-c10烷氧基、羟基、氨基或氨基c1-c10烷基;

d为0至5的整数,当d为2以上的整数时,r4彼此相同或不同;

a和b各自独立地为0、1或2的整数,a+b为1、2或3的整数;

所述杂芳基和杂环烷基包含选自氮、氧和硫的一种以上的杂原子。

2.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

为以下述化学式2表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐:

[化学式2]

在所述化学式2中,r1、r2、x、z、l、r3、r4、a、b和d与在权利要求1的化学式1中的定义相同。

3.根据权利要求2所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

为以下述化学式3、化学式4、化学式5、化学式6或化学式7表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐:

[化学式3]

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

[化学式7]

在所述化学式3至7中,r1、r2、z、l、r3、r4和d与在权利要求2的化学式2中的定义相同。

4.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

为以下述化学式8、化学式9或化学式10表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐:

[化学式8]

[化学式9]

[化学式10]

在所述化学式8至10中,r1、r2、r3、r4和d与在权利要求2的化学式2中的定义相同。

5.根据权利要求3所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

为以在下述化学式11至化学式25中选择的任一个表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐:

[化学式11]

[化学式12]

[化学式13]

[化学式14]

[化学式15]

[化学式16]

[化学式17]

[化学式18]

[化学式19]

[化学式20]

[化学式21]

[化学式22]

[化学式23]

[化学式24]

[化学式25]

在所述化学式11至25中,r1、r2、r3、r4和d与在权利要求2的化学式2中的定义相同;

r3a为c3-c20杂环烷基、c6-c20芳基或c2-c20杂芳基,并且,所述r3a的杂环烷基、芳基和杂芳基进一步被选自由c1-c10烷基、卤素基、卤代c1-c10烷基、硝基、氰基、c1-c10烷基羰基氨基、c6-c20芳基羰基氨基、氨基、c1-c10烷氧基、卤代c1-c10烷氧基、c1-c10烷氧基c1-c10烷氧基、c6-c20芳氧基、羟基、c1-c10烷基羰基、卤代c1-c10烷基羰基、c6-c20芳基羰基、羧基、甲酰基、硫基、c1-c10烷基硫基、c6-c20芳基硫基、二c1-c10烷基氨基c1-c10烷氧基、二羟基氨基硫基、c1-c10烷基磺酰基、c6-c20芳基磺酰基、磺基、氨甲酰基、c1-c10烷基氨基羰基、c6-c20芳基氨基羰基、氨磺酰基、c1-c10烷基氨基磺酰基、c6-c20芳基氨基磺酰基、c6-c20芳基、c2-c20杂芳基和c3-c20杂环烷基构成的组中的一种以上的取代基取代;

la为c1-c5亚烷基。

6.根据权利要求4或5所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

r1为氢或-(ch2)n-r;

r为c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、羟基、氰基、卤素基、硝基、c1-c6烷基硫基、c6-c12芳基硫基、硫基、-nra1ra2、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c6-c12芳氧基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、c1-c6烷基c6-c12芳基磺酰基、c6-c12芳基c1-c6烷基磺酰基、磺基、c6-c12芳基、c1-c6烷氧基羰基、c6-c12芳氧基羰基、羧基、甲酰基、c2-c12杂芳基或c3-c12杂环烷基,其中,所述r的芳基、杂芳基和杂环烷基进一步被选自由c1-c6烷基、卤素基、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、c1-c6烷基c6-c12芳基磺酰基、c6-c12芳基c1-c6烷基磺酰基、羧基、磺基、甲酰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氨基构成的组中的一种以上的取代基取代;

ra1和ra2各自独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、c1-c6烷基c6-c12芳基磺酰基、c6-c12芳基c1-c6烷基磺酰基、磺基或氨磺酰基;

n为1至5的整数;

r2为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基或c6-c12芳氧基c1-c6烷基;

r3为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、c3-c12杂环烷基、c6-c12芳基或c2-c12杂芳基;

r3a为c3-c12杂环烷基、c6-c12芳基或c2-c12杂芳基;

其中,所述r3和r3a的杂环烷基、芳基和杂芳基进一步被选自由c1-c6烷基、卤素基、卤代c1-c6烷基、硝基、氰基、c1-c6烷基羰基氨基、c6-c12芳基羰基氨基、氨基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、羟基、c1-c6烷基羰基、卤代c1-c6烷基羰基、c6-c12芳基羰基、羧基、甲酰基、硫基、c1-c6烷基硫基、c6-c12芳基硫基、二c1-c6烷基氨基c1-c6烷氧基、二羟基氨基硫基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、磺基、氨甲酰基、c1-c6烷基氨基羰基、c6-c12芳基氨基羰基、氨磺酰基、c1-c6烷基氨基磺酰基、c6-c12芳基氨基磺酰基、c6-c12芳基、c2-c12杂芳基和c3-c12杂环烷基构成的组中的一种以上的取代基取代;

la为c1-c5亚烷基;

r4为卤素基、卤代c1-c6烷基、氰基、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c2-c12杂芳基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、c2-c12杂芳氧基、卤代c1-c6烷氧基、羟基、氨基或氨基c1-c6烷基;

d为0至5的整数,当d为2以上的整数时,r4彼此相同或不同。

7.根据权利要求6所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

所述r1为氢或-(ch2)n-r;

r为c1-c6烷氧基、羟基、氰基、卤素基、c1-c6烷基硫基、-nra1ra2、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、c6-c12芳基、c1-c6烷氧基羰基、c6-c12芳氧基羰基、c2-c12杂芳基或c3-c12杂环烷基,其中,所述r的芳基、杂芳基和杂环烷基进一步被选自由c1-c6烷基、卤素基、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、c1-c6烷基c6-c12芳基磺酰基、c6-c12芳基c1-c6烷基磺酰基、羧基、磺基和甲酰基构成的组中的一种以上的取代基取代;

ra1和ra2各自独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷基磺酰基或c6-c12芳基磺酰基;

n为1至3的整数;

r2为氢或c1-c6烷氧基c1-c6烷基;

r3为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c12杂环烷基、c6-c12芳基或c2-c12杂芳基;

r3a为c3-c12杂环烷基、c6-c12芳基或c2-c12杂芳基;

其中,所述r3和r3a的杂环烷基、芳基和杂芳基进一步被选自由c1-c6烷基、卤素基、卤代c1-c6烷基、硝基、氰基、c1-c6烷基羰基氨基、c6-c12芳基羰基氨基、氨基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷氧基、羟基、c1-c6烷基羰基、卤代c1-c6烷基羰基、c6-c12芳基羰基、羧基、甲酰基、硫基、c1-c6烷基硫基、c6-c12芳基硫基、二c1-c6烷基氨基c1-c6烷氧基、二羟基氨基硫基、c1-c6烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、磺基、氨甲酰基、氨磺酰基、c6-c12芳基、c2-c12杂芳基和c3-c12杂环烷基构成的组中的一种以上的取代基取代;

r4为卤素基、卤代c1-c6烷基、氰基、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c2-c12杂芳基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳氧基、c2-c12杂芳氧基、卤代c1-c6烷氧基、羟基、氨基或氨基c1-c6烷基;

d为0至5的整数,当d为2以上的整数时,r4彼此相同或不同。

8.根据权利要求7所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

所述r1为氢。

9.根据权利要求7所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

所述r1为-(ch2)n-or11、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-cn、-(ch2)n-x1、-(ch2)n-sr12、-(ch2)n-nr13r14、-(ch2)n-nr13-so2r15、-(ch2)n-l1-or11、-(ch2)n-so2r16或-(ch2)n-c(=o)or17或者选自下述结构,

其中,所述r11为c1-c4烷基或c1-c4烷氧基c1-c4烷基;

x1为卤素基;

r12至r14各自独立地为c1-c4烷基;

r15、r16、r17和r20各自独立地为c1-c4烷基或c6-c12芳基;

l1为c1-c4亚烷基;

r18和r19各自独立地为c1-c4烷基、卤素基、硝基、氰基、羟基、c1-c4烷氧基、c6-c12芳氧基、羧基、磺基或甲酰基;

r’为氢或c1-c4烷基;

q为ch2、nh、o或s;

n为1至3的整数;

p为0至5的整数,当p为2以上的整数时,r18彼此相同或不同;

q为0至4的整数,当q为2以上的整数时,r19彼此相同或不同。

10.根据权利要求7所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

所述r2为氢或c1-c4烷氧基c1-c4烷基;

r3为c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或选自下述结构;

r21至r26各自独立地为c1-c4烷基、卤素基、卤代c1-c4烷基、硝基、氰基、c1-c4烷基羰基氨基、c6-c12芳基羰基氨基、氨基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基、c1-c4烷氧基c1-c4烷氧基、羟基、c1-c4烷基羰基、卤代c1-c4烷基羰基、c6-c12芳基羰基、羧基、甲酰基、硫基、c1-c4烷基硫基、c6-c12芳基硫基、二c1-c4烷基氨基c1-c4烷氧基、二羟基氨基硫基、c1-c4烷基磺酰基、c6-c12芳基磺酰基、磺基、氨甲酰基、氨磺酰基、c6-c12芳基、c2-c12杂芳基或c3-c12杂环烷基;

y1和y2各自独立地为nr”、o或s;

z为-(cr27r28)x-;

r27和r28各自独立地为氢、c1-c4烷基或卤素基;

x为1至3的整数;

t为ch2或o;

r”为氢或c1-c4烷基;

r为0至3的整数,当r为2以上的整数时,r21彼此相同或不同;s为0至2的整数,当s为2的整数时,r22彼此相同或不同;t为0至4的整数,当t为2以上的整数时,r23彼此相同或不同;u为0至5的整数,当u为2以上的整数时,r24彼此相同或不同;v为0至6的整数,当v为2以上的整数时,r25彼此相同或不同;w为0至7的整数,当w为2以上的整数时,r26彼此相同或不同;

r4为卤素基、卤代c1-c4烷基、氰基、c1-c4烷基、ar1、het1、c1-c4烷氧基、-o-ar1、-o-het1、卤代c1-c4烷氧基、羟基、氨基或氨基c1-c4烷基;

ar1为苯基、联苯基或萘基;

het1为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基;

d为0至3的整数,当d为2以上的整数时,r4彼此相同或不同。

11.根据权利要求10所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

所述r3为c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或选自下述结构,

其中,r21至r26各自独立地为c1-c4烷基、卤素基、卤代c1-c4烷基、硝基、c1-c4烷基羰基氨基、氨基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基、c1-c4烷氧基c1-c4烷氧基、羟基、卤代c1-c4烷基羰基、羧基、二c1-c4烷基氨基c1-c4烷氧基、二羟基氨基硫基、c1-c4烷基磺酰基、c6-c12芳基或c2-c12杂芳基;

z为-(cr27r28)x-;

r27和r28各自独立地为氢、c1-c4烷基或卤素基;

x为1至3的整数;

r”为氢或c1-c4烷基;

r为0至3的整数,当r为2以上的整数时,r21彼此相同或不同;s为0至2的整数,当s为2的整数时,r22彼此相同或不同;t为0至4的整数,当t为2以上的整数时,r23彼此相同或不同;u为0至5的整数,当u为2以上的整数时,r24彼此相同或不同;v为0至6的整数,当v为2以上的整数时,r25彼此相同或不同;w为0至7的整数,当w为2以上的整数时,r26彼此相同或不同。

12.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐,其特征在于,

所述化合物是选自以下的任一种,

13.一种癌的预防或治疗用药物组合物,其特征在于,

包含权利要求1所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

14.根据权利要求13所述的癌的预防或治疗用药物组合物,其特征在于,

所述癌为肺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髓性白血病、淋巴瘤、宫颈癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、胆道癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、皮肤癌或神经母细胞瘤。

15.根据权利要求13所述的癌的预防或治疗用药物组合物,其特征在于,

还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

16.一种yap/taz-tead抑制剂组合物,其特征在于,

包含权利要求1所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

17.一种癌的预防或改善用保健功能性食品组合物,其特征在于,

包含权利要求1所述的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为有效成分。


技术总结
本发明涉及一种能抑制Yes相关蛋白(Yes associated protein,YAP)‑转录增强缔合域(transcriptional enhancer associate domain,TEAD)结合的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐以及包含其作为有效成分的组合物,本发明的化合物可以充当能够在Hippo途径中直接抑制YAP‑TEAD结合的抑制剂,其中,上述Hippo途径在癌症的发生过程中起核心作用。

技术研发人员:林奂廷;朴星俊;李彰勋;卢敬泰;崔智元;郑熙澈;申有根;金钟完;金雪梅
受保护的技术使用者:韩国化学研究院;延世大学校产学协力团
技术研发日:2019.11.08
技术公布日:2021.06.18
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