新型吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物、其制剂及制备方法与流程

新型吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮衍生物、其制剂及制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及式(i)化合物的晶型
[0002][0003]7‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮、其制备方法、组成及作为药物活性化合物的用途。
附图说明
[0004]
图1显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型a的x射线粉末衍射图。
[0005]
图2显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型a的拉曼光谱。
[0006]
图3显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型a的红外光谱。
[0007]
图4显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型d的x射线粉末衍射图。
[0008]
图5显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型d的拉曼光谱。
[0009]
图6显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型d的红外光谱。
[0010]
图7显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型b的x射线粉末衍射图。
[0011]
图8显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型c的x射线粉末衍射图。5
‑6°2‑
θ处的宽信号归因于kapton箔。
[0012]
图9显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型e的x射线粉末衍射图。5
‑6°2‑
θ处的宽信号归因于kapton箔。
[0013]
图10显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型f的x射线粉末衍射图。5
‑6°2‑
θ处的宽信号
归因于kapton箔。
[0014]
图11显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)一2
‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮晶型，也称为型g的x射线粉末衍射图。
[0015]
图12显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮盐酸盐的x射线粉末衍射图。
[0016]
图13显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮酒石酸盐的x射线粉末衍射图。
[0017]
图14显示7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮柠檬酸盐的x射线粉末衍射图。
具体实施方式
[0018]
本发明涉及式(i)化合物的结晶多晶型a和结晶水合物型d：
[0019][0020]
式(i)化合物的结晶多晶型物a是热力学稳定的多晶型物。
[0021]
式(i)化合物的结晶水合物型d是在具有高水活度的条件下获得的晶型。
[0022]
在另一方面，本发明还涉及含有结晶多晶型a的组合物或药物。还描述了其用途。此类新的多晶型具有在易于制造(制剂)方面可能有利的特性，以及改善了储存和/或易于包装的剂型稳定性。
[0023]
特别地，与型d相比，型a具有改善的化学稳定性。
[0024]
特别地，与型d相比，型a在过滤方面具有改进的可加工性。这种改进允许更快地分离目标化合物，从而节省了可能对环境造成重大影响的溶剂。
[0025]
在一个实施例中，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶多晶型a的特征在于：在约11.4
°
2θ、约12.7
°
2θ、约15.9
°
2θ、约24.0
°
2θ或约25.6
°
2θ中的一个或多个处包含特征峰的x射线粉末衍射图。在一个实施例中，型a包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或所有五个这些特征峰。例如，型a可以包含在约8.3
°
2θ、约11.4
°
2θ、约12.7
°
2θ、约13.0
°
2θ、约1 5.1
°
2θ、约15.9
°
2θ、约17.0
°
2θ、约19.7
°
2θ、约22.4
°
2θ、约24.0
°
2θ、约25.6
°
2θ和/或约26.8
°
2θ处的x射线粉末衍射图特征峰的组合。在另一个示例中，在约12.7
°
2θ、约24.0
°
2θ和约25.6
°
2θ处可以存在三个特征峰，这三个特征峰可以与第四峰进一步组合。任选地，可以存在所有五个峰。例如，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶多晶型a的特征在于：在11.4
±
0.2
°
2θ、12.7
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ、24.0
±
0.2
°
2θ或25.6
±
0.2
°
2θ中的一个或多个处包
含特征峰的x射线粉末衍射图。在一个实施例中，型a包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或所有五个这些峰。例如，型a可以包含在8.3
±
0.2
°
2θ和11.4
±
0.2
°
2θ、12.7
±
0.2
°
2θ、13.0
±
0.2
°
2θ、15.1
±
0.2
°
2θ、15.9
±
0.2
°
2θ、17.0
±
0.2
°
2θ、19.7
±
0.2
°
2θ、22.4
±
0.2
°
2θ和24.0
±
0.2
°
2θ、或25.6
±
0.2
°
2θ和26.8
±
0.2
°
2θ处的x射线粉末衍射图特征峰的组合。在另一个示例中，在12.7
±
0.2
°
2θ、24.0
±
0.2
°
2θ和25.6
±
0.2
°
2θ处可以存在三个特征峰，这三个特征峰可以与第四峰进一步组合。任选地，可以存在所有五个峰。在又一个实施例中，型a包含在约8.3
°
2θ(
±
0.2)的衍射角处的xrpd峰，及在11.4
°
2θ(
±
0.2)、15.1
°
2θ(
±
0.2)、15.9
°
2θ(
±
0.2)、17.0
°
2θ(
±
0.2)、24.0
°
2θ(
±
0.2)或25.6
°
2θ(
±
0.2)处的至少一个、特别地两个、特别地三个、甚至更特别地四个，甚至更特别地五个、最特别地六个额外的xrpd峰。在另一个实施例中，型a在约11.4
°
2θ(
±
0.2)、15.1
°
2θ(
±
0.2)和25.6
°
2θ(
±
0.2)的衍射角处包含xrpd峰。在另一个实施例中，型a在约15.1
°
2θ(
±
0.2)、17.0
°
2θ(
±
0.2)和25.6
°
2θ(
±
0.2)的衍射角处包含xrpd峰。在另一个实施例中，型a在约15.1
°
2θ(
±
0.2)、24.0
°
2θ(
±
0.2)和25.6
°
2θ(
±
0.2)的衍射角处包含xrpd峰。在一个更特定的实施例中，型a包含在约8.3
°
2θ(
±
0.2)的衍射角处的xrpd峰，及在11.4
°
2θ(
±
0.2)、15.1
°
2θ(
±
0.2)、15.9
°
2θ(
±
0.2)、17.0
°
2θ(
±
0.2)、24.0
°
2θ(
±
0.2)或25.6
°
2θ(
±
0.2)处的至少一个、特别地两个、特别地三个、甚至更特别地四个，甚至更特别地五个、最特别地六个额外的xrpd峰。
[0026]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的结晶多晶型a，其特征在于如图1所示的x射线粉末衍射图。
[0027]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的晶型a，其特征在于如图3所示的红外光谱。
[0028]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的晶型a，其特征在于如图2所示的拉曼光谱。
[0029]
在另一个实施例中，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶多晶型a，其熔点高于298℃，特别是在298℃至302℃之间，更特别是在299℃至301℃之间，该熔点通过使用10k/min加热速率和氮气流量的dsc加以确定。在一个实施例中，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶多晶型a是无水的，即无水结合在晶格中，并且不吸湿至略吸湿(根据欧洲药典，＜2％吸水率)。在另一个实施例中，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶多晶型a基本上无水和其他溶剂(特别地，乙醇＜5000ppm；h2o＜0.5％％wt)。
[0030]
在一个实施例中，本文制备的式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶多晶型a至少90％纯，特别是至少95％纯，更特别是至少97％纯，甚至更特别是至少99％纯，进一步特别是至少99.5％纯，最特别是至少99.7％纯。“纯”是指不含污染物，包括例如溶剂、有机杂质或无机杂质。
[0031]
在一个实施例中，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶水合物型d的特征在于，x射线
粉末衍射图包含在约8.4
°
2θ、约12.8
°
2θ、约13.9
°
2θ、约19.9
°
2θ、约20.8
°
2θ、约22.0
°
2θ、约22.6
°
2θ、约23.5
°
2θ、24.4
°
2θ、约25.3
°
2θ、约26.1
°
2θ和约27.2
°
2θ中的一个或多个处的特征峰。在一个实施例中，型d包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或所有五个这些特征峰。例如，型d可以包含在8.4
°
2θ、约12.8
°
2θ、约13.9
°
2θ、约19.9
°
2θ、约20.8
°
2θ、约22.0
°
2θ、约22.6
°
2θ、约23.5
°
2θ、约24.4
°
2θ、约25.3
°
2θ、约26.1
°
2θ或约27.2
°
2θ处选择的x射线粉末衍射图特征峰的组合。在另一个示例中，在8.4
±
0.2
°
2θ、23.5
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ、25.3
±
0.2
°
2θ或者27.2
±
0.2
°
2θ处可以存在三个特征峰，这三个特征峰可以与第四峰进一步组合。任选地，可以存在所有五个峰。例如，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶水合物型d的特征在于：在8.4
±
0.2
°
2θ、23.5
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ、25.3
±
0.2
°
2θ或27.2
±
0.2
°
2θ中的一个或多个处包含特征峰的x射线粉末衍射图。在一个实施例中，型d包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或所有五个这些峰。例如，型d可以包含在8.4
±
0.2
°
2θ、12.8
±
0.2
°
2θ、13.9
±
0.2
°
2θ、19.9
±
0.2
°
2θ、20.8
±
0.2
°
2θ、22.0
±
0.2
°
2θ、22.6
±
0.2
°
2θ、23.5
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ、25.3
±
0.2
°
2θ、或26.1
±
0.2
°
2θ和27.2
±
0.2
°
2θ处的x射线粉末衍射图特征峰的组合。在另一个示例中，在23.5
±
0.2
°
2θ、24.4
±
0.2
°
2θ和25.3
±
0.2
°
2θ处可以存在三个特征峰，这三个特征峰可以与第四峰进一步组合。任选地，可以存在所有五个峰。
[0032]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的结晶水合物型d，其特征在于如图4所示的x射线粉末衍射图。
[0033]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的晶型d，其特征在于如图6所示的红外光谱。
[0034]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式(i)化合物的晶型d，其特征在于如图5所示的拉曼光谱。
[0035]
在一个实施例中，式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶水合物型d显示在以10k/min加热速率运行的标准差示扫描量热法(dsc)中，大约80℃至120℃的吸热，表明水合水的损失。式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶水合物型d是三水合物。
[0036]
在一个实施例中，本文制备的式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶水合物型d至少90％纯、至少95％纯、至少97％纯，约98％纯。在又一个实施例中，本文制备的式(i)化合物，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的水合物型d包含至多1％的溶剂，特别是乙醇和1
‑
丙醇。
[0037]
本申请公开了一种用于制备式(i)化合物的方法：
[0038][0039]
其包括使式(ii)化合物：
[0040]
与强酸，特别是hcl反应。如本文所公开的方法，其中hcl是在1
‑
丙醇和乙酰氯的存在下原位制备的。
[0041]
特别地，式(i)化合物的制备在溶剂诸如醇、含水醇、乙酸乙酯、乙酸1
‑
丙酯、甲苯、乙腈、thf或二氯甲烷中进行。更优选地，式(i)化合物的制备在1
‑
丙醇和甲苯的存在下进行。
[0042]
此外，本申请公开了本文所述的方法，其中使用相对于式(ii)化合物的3至15当量，更特别地4至8当量，最特别地5当量的强酸，特别是其中该强酸是hcl。
[0043]
特别地，本申请公开了如上所述的用于制备式(i)化合物的方法，其中反应在20℃至100℃之间，特别是60℃至80℃之间，更特别是在75℃的温度下进行。
[0044]
如wo2015173181中所描述，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮是一种有价值的药物化合物。也可以根据wo201573181制备。
[0045]
除非另有说明，否则本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢。
[0046]
该申请还公开了已鉴定出的risdiplam的进一步型式，诸如：
[0047]
a)作为亚稳多晶型物的型b
[0048]
b)作为一水合物的型c
[0049]
c)作为三水合物的型e
[0050]
d)作为水合物的型f
[0051]
e)作为亚稳多晶型物的型g。
[0052]
本申请还公开了risdiplam的盐，诸如7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的盐酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。
[0053]
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下文给出的含义：
[0054]“约”或“大约”是指大于或小于所述参考值的5％的范围值。更特别地，“约”或“大约”是指
±
0.2
°
2θ或
±
0.5℃。
[0055]“环境条件”是指标准实验室所经历的条件，例如，大气压、空气、环境温度在18℃与28℃之间，湿度在30％rh与80％rh之间。
[0056]“式(i)化合物”是指：
[0057][0058]
也称为7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮或7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑
4h
‑
吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮。式(i)化合物也称为risdiplam、rg7916或ro7034067。在此，式(i)化合物的名称或参考可以互换使用。
[0059]
如本文所用，“型a”是指7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶无水多晶型a。
[0060]
如本文所用，“型d”是指7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶水合物型d。型d包含3mol当量的水。型d是三水合物。
[0061]“(c1‑
c8)烷基"是指支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。“(c1‑
c3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0062]“醇”是指被一个或两个羟基，更特别地被一个羟基取代的苄醇、氨基乙醇或如上定义的(c1‑8)烷基(更特别是(c1‑
c3)烷基)。醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、1
‑
丙醇、丙二醇、1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、叔丁醇、苄醇、2
‑
氨基乙醇和辛醇。特别地，醇是指甲醇、乙醇、1
‑
丙醇或苄醇，最特别地是指1
‑
丙醇。
[0063]“环境条件”是指标准实验室所经历的条件，例如，大气压、空气、环境温度在18℃与28℃之间，湿度在30％rh与80％rh之间。
[0064]“碱”是指与另一种化合物反应时使另一种化合物去质子化的化合物。根据本公开使用的合适的碱包括但不限于例如有机碱和碱性碱金属盐。特别地，有机碱包括含氮杂环和叔胺。含氮杂环的实例包括吡啶、咪唑和苯并咪唑。在一些实施例中，叔胺包括三乙胺、n
‑
甲基吗啉和二异丙基乙胺。在一些实施例中，碱性碱金属盐包括例如碳酸钠(na2co3)、碳酸钾(k2co3)、碳酸氢钠(nahco3)、氢氧化钠(naoh)、钠和钾的醇盐，包括但不限于叔丁醇钠和叔丁醇钾、1
‑
丙醇钾、2
‑
丙醇钾、乙醇盐、甲醇盐等、酰胺钠(nanh2)、酰胺钾(knh2)等。
[0065]“结晶”和“重结晶”可以互换使用；指的是其中溶解或悬浮在溶剂系统中的化合物导致特定化合物稳定的多晶型物或晶型的方法。例如，可以通过用溶剂和反溶剂形成晶体来完成结晶步骤。
[0066]
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可互换地使用，是指取代基氯、溴或碘。
[0067]“强酸”是指在ph≤2的水溶液中完全解离的酸。强酸包括但不限于：硫酸(h2so4)、氢卤酸(即hx”，其中x”是i、br、cl或f)、硝酸(hno3)、磷酸(h3po4)及其组合。特别地，强酸是氢卤酸，其中x”是br或cl。最特别地，强酸是hcl。
[0068]“镍催化剂”是指包含镍或氧化镍或其混合物的催化剂。镍催化剂的实例是雷尼镍催化剂(ra
‑
ni)。
[0069]
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括事件或情况发生的示例和事件或情况不发生的示例。
[0070]“钯催化剂”是指作为钯零(pd(0))的来源的试剂。合适的(pd(0))来源包括但不限于双(二亚苄基丙酮)钯(pd(dba)2、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(pd(pph3)2cl2)、乙酸钯(pd(oac)2)、氯化钯(pdcl2)、四(三苯基膦基)钯(pd(pph3)4)、1，2
‑
双(二苯基膦基)乙烷钯(pd(dppe)2)、1，3
‑
双(二苯基膦基)
‑
丙烷钯(pd(dppp)2)、二氯
‑
1，3
‑
双(二苯基膦基)
‑
丙烷钯(pdcl2(dppp))、1，4
‑
双(二苯基膦基)丁烷钯、1，1
‑
双(二苯基膦)
‑
二茂铁二氯钯(pdcl2(dppf))、碳载钯、碳载pd(oh)2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(pd2(dba)3)、双(乙腈)
‑
二氯化钯(ii)(pdcl2(ch3cn)2)、环戊二烯丙基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(ii)二聚体(pd(allyl)cl)2)、(2
‑
丁烯基)氯钯二聚体、(2
‑
甲基烯丙基)氯化钯(ii)二聚体、氯化(1
‑
苯基烯丙基)钯二聚体、二
‑
μ
‑
氯双[2
′‑
(氨基
‑
n)[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
基
‑
c]二钯(ii)、二
‑
μ
‑
氯双[2
‑
[(二甲基氨基)甲基]苯基
‑
c，n]二钯(ii)或二氯[9，9
‑
二甲基
‑
4，5
‑
双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(pd(xantphos)cl2)。特别地，钯催化剂是指pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd2(dba)3、(pd(xantphos)cl2)或pdcl2(dppf))。更特别地，钯催化剂是pd(oac)2、pd2(dba)3、(pd(xantphos)cl2)或pdcl2(dppf)。
[0071]
，，xrpd”是指x射线粉末衍射的分析方法。角度值的可重复性在2θ
±
0.2
°
的范围内。结合角度值给出的术语“大约”表示在2θ
±
0.2
°
的范围内的重复性。相对xrpd峰强度取决于许多因素，诸如结构因素、温度因素、结晶度、极化因素、多重性和洛伦兹因素。由于优选取向效应，从一种测量到另一种测量的相对强度可能有很大差异。根据usp 941(美国药典，第37版，通用章节941)，由于“优选取向”效应，同一材料的两个样品之间的相对强度可能有很大差异。采取优选取向的各向异性材料将导致特性的各向异性分布，诸如模量、强度、延展性、韧性、电导率、热膨胀等，例如，如kocks u.f.等人(texture and anisotropy：preferred orientations in polycrystals and their effect on materials properties，cambridge university press，2000)中所描述。在xrpd和拉曼光谱中，优选取向会导致强度分布发生变化。优选取向效应在具有相对较大粒径的结晶api中特别显著。
[0072]“特征峰”是指可以明确地识别7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮为参考晶型(型a或型d)的粉末x射线衍射峰的存在。通常，粉末x射线衍射分析在环境条件下使用stoe stadi p衍射仪(cu kα1辐射，主单色仪，硅带检测器，角度范围为3
°
2θ至42
°
2θ，总测量时间大约30分钟)在透射几何条件下进行。在聚合物薄膜之间制备样品(大约10至50mg)，无需进一步处理(例如研磨或
筛分)该物质即可进行分析。
[0073]“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间具有不同空间排列的晶型。通常，在整个说明书中将提及多晶型物7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的结晶无水多晶型a。
[0074]
术语“溶剂化物”在本文中是指包含式(i)化合物和化学计量或非化学计量的一种或多种溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
[0075]“水合物”在本文中是指包含式(i)化合物和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。
[0076]
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以互换使用，并且表示药物组合物中的任何药用成分，其没有治疗活性并且对所施用的受试者无毒，诸如用于调配药品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲液、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
[0077]“过渡金属氢化催化剂”是指以与基材不同的相起作用的过渡金属氢化催化剂。尤其是过渡金属氢化催化剂是固相。特别地，当过渡金属氢化催化剂为固相时，反应物为液相。过渡金属氢化催化剂包含形成一个或多个稳定离子的过渡金属，这些离子具有不完全填充的d轨道(即pd、pt、rh、au、ni、co、ru、ir、v、fe)，特别是贵金属，诸如pd、pt、rh或au。在这些催化剂中，过渡金属特别是“负载的”，这意味着催化剂分散在第二种材料上，从而提高了有效性。“载体”可以仅是金属在其上扩散以增加表面积的表面。载体是具有高表面积的多孔材料，最常见的是氧化铝或各种碳。载体的进一步实例包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡、硅藻土和粘土。如果不存在其他载体，金属本身也可以充当载体。更特别地，术语“过渡金属氢化催化剂”包括但不限于雷尼催化剂(例如，ra—ni、ra
‑
co)、pd/c、pd(oh)2/c、au/tio2、rh/c、ru/al2o3、ir/caco3、pt
‑
v/c或pt/c，特别是pt
‑
v/c。
[0078]“叔胺”是指式r
a
n(r
b
)r
c
的胺，其中r
a
、r
b
和r
c
独立地选自(c1‑
c6)烷基或苯基。代表性实例包括但不限于三乙胺、三丁胺、二乙基甲胺、二甲基乙胺、二异丙基乙胺、n，n
‑
二甲基苯胺和甲基乙基丁胺。优选地，叔胺选自三乙胺或二异丙基乙胺。最优选的叔胺是三乙胺。
[0079]
互换使用的术语“处理”、“接触”或“反应”是指将两种或更多种化学物质(通常称为试剂或反应物)添加、汇集或混合，更特别是在适当的条件下，以产生所指示的和/或所希望的产品。应认识到，产生所指示的和/或所希望的产物的反应可能不是将最初加入的两种或更多种反应剂组合的直接必然结果，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，而该中间体最终导致所指示的和/或所希望的产物的形成。
[0080]
术语“活性药物成分”(或“api”)表示药物组合物中具有特定生物学活性的化合物或分子。
[0081]
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换使用并表示施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的包含治疗有效量的活性药物成分和与之一起的药用赋形剂的混合物或溶液。
[0082]
术语“药学上可接受的”表示材料的属性，其可用于制备药物组合物，通常是安全无毒的，既不是生物学上不可接受的也不是其他层面上不可接受的，并且是兽医以及人类药物用途可接受的。
[0083]
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以互换使用，并且表示药物组合物中的任何药用成分，其没有治疗活性并且对所施用的受试者无毒，诸如用于调配药品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲液、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
[0084]
术语“个体”或“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该个体或受试者为人。
[0085]
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，给药途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
[0086]
术语“治疗(treating/treatment)”疾病状态包括抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即，引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
[0087]
术语“脊髓性肌萎缩症”(或sma)涉及由两条染色体上的smn1基因失活突变或缺失引起的疾病，导致smn1基因功能丧失。sma的症状包括肌肉无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、柔弱或容易滑倒、吸吮或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉分泌物积聚、握紧拳头出汗、舌头颤动/振动、头部经常向一例倾斜(即使在躺下时)、腿部倾向于比手臂弱、腿部经常处于“蛙腿”位置、摄食困难、对呼吸道感染敏感度增加、肠/膀胱无力、低于正常体重、不能无支撑坐立、无法行走、无法爬行、和肌张力减退、反射消失、以及与前角细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。
[0088]
术语“治疗脊髓性肌萎缩症(sma)”或“脊髓性肌萎缩症(sma)的治疗”包括一个或多个以下效果：(i)减少或改善sma的严重程度；(ii)延迟sma的发作；(iii)抑制sma的进展；(iv)减少受试者入院；(v)减少受试者的入院时长；(vi)增加受试者的存活率；(vii)改善受试者的生活质量；(viii)减少与sma相关的症状的数目；(ix)减少或改善与sma相关的一种或多种症状的严重程度；(x)减少与sma相关的症状的持续时间；(xi)防止与sma相关的症状的复发；(xii)抑制与sma的症状的发展或发作；和/或(xiii)抑制与sma相关的症状的进展。
[0089]
更特别地，术语“治疗sma”表示一个或多个以下有益效果：(i)减少肌肉力量的丧失；(ii)增强肌肉力量；(iii)减少肌肉萎缩；(iv)减少运动功能的丧失；(v)增加运动神经元；(vii)减少运动神经元的损失；(viii)保护smn缺陷的运动神经元免于变性；(ix)增强运动功能；(x)增强肺功能；和/或(xi)减少肺功能的丧失。
[0090]
更详细地，术语“治疗sma”是指人类婴儿或人类幼童无辅助坐立或人类婴儿、人类幼童、人类儿童或人类成人无辅助站立、无辅助行走、无辅助奔跑、无辅助呼吸、睡眠期间无辅助翻身或无辅助吞咽的功能性能力或功能能力的保留。
[0091]“药学上可接受的载体”是指药物组合物中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲液或酸化剂、赋形剂、稳定剂，或防腐剂。
[0092]
术语“缓冲液”或“缓冲体系”表示稳定药物制剂的ph的药用赋形剂或赋形剂混合物。合适的缓冲液是本领域众所周知的，并且可以在文献中找到。特定的药用缓冲液包括柠
檬酸盐缓冲液、苹果酸盐缓冲液、马来酸盐缓冲液或酒石酸盐缓冲液，最特别是酒石酸盐缓冲液。本发明的特定缓冲体系是有机酸及其选择的盐的组合，例如柠檬酸三钠和柠檬酸、苹果酸和苹果酸钠、酒石酸钾钠和酒石酸，或酒石酸二钠和酒石酸，特别是酒石酸钾钠和酒石酸。可替代地，有机酸(特别是酒石酸)可以单独用作“酸化剂”，而不是酸和相应盐的组合。独立于所用的缓冲液，可用本领域已知的酸或碱调整ph，例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾。特别的酸化剂是酒石酸。
[0093]
术语“抗氧化剂”表示药用赋形剂，其防止活性药物成分的氧化。抗氧化剂包含抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸、维生素e、tpgs、edta。
[0094]
术语“表面活性剂”表示药用赋形剂，其用于保护蛋白质组合物免受机械应力，如搅动和剪切。药用表面活性剂的实例包括泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚烷基苯基聚氧乙烯醚或十二烷基硫酸钠(sds)。
[0095]
术语“泊洛沙姆”是指由聚(环氧丙烷)(ppo)的中心疏水链侧接聚(环氧乙烷)(peo)的两个亲水链组成的非离子三嵌段共聚物，每个ppo或peo链可以是不同的分子量。泊洛沙姆也已知为商品名pluronics。特别的泊洛沙姆是泊洛沙姆188，是一种其中ppo链具有分子量为1800g/mol，且peo含量为80％wt的泊洛沙姆。
[0096]
术语“聚山梨醇酯”表示山梨糖醇及其酸酐的油酸酯，通常与环氧乙烷共聚。特定的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20(聚(环氧乙烷)(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯，tween )或聚山梨醇酯80(聚(环氧乙烷)(80)去水山梨糖醇单月桂酸酯，tween )。
[0097]“亲水
‑
亲脂平衡”(hlb)值表示非离子表面活性剂的亲水性。hlb值由表面活性剂分子的亲水部分的分子量与其总分子量之比确定，如griffin w.c.，journal ofthe society of cosmetic chemists(1949)1：311所描述。
[0098]
术语“亲水的”表示分子或分子的一部分与极性溶剂，特别是与水或与由氢键、偶极
‑
离子相互作用和/或偶极
‑
偶极相互作用驱动的其他极性部分相互作用的能力。
[0099]
术语“亲脂性”和“疏水性”可以互换使用，表示分子或分子的一部分在非极性环境中溶解的倾向，该非极性环境为诸如由伦敦分散力驱动的脂肪、油和非极性溶剂。
[0100]
根据本发明药物组合物的术语“mg/ml”是指以毫克/每体积溶剂计的根据制剂的式(i)化合物或单独赋形剂的量，特别是其中溶剂是水，最特别是以毫升计的所构成溶液中的纯净水。
[0101]
本申请公开了一种用于制备式(ii)化合物的方法
[0102]
[0103]
其包括使式(iii)化合物
[0104][0105]
其中x是烷基或芳基磺酸根(诸如ptolso3‑
、ch3so3‑
、苯基
‑
so3‑
)、氟化烷基或芳基磺酸根(诸如cf3so3‑
、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如cl、br或i)，
[0106]
与式(iii’)、(iii
a’)或(iii
b’)化合物，特别是式(iii’)化合物
[0107][0108]
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下反应。
[0109]
更特别地，本申请公开了一种用于制备式(ii)化合物的方法
[0110][0111]
其包括使式(iii
a
)化合物
[0112][0113]
与式(iii’)化合物
[0114][0115]
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在进一步包含碱的钯催化剂的存在下反应，特别是其中该碱是na2co3、k2co3、cs2co3、koac或kotbu，更特别是其中该碱是k2co3。
[0116]
本申请公开了一种用于制备式(ii)化合物的方法
[0117][0118]
其包括
[0119]
a)使式(iii”)化合物
[0120][0121]
与双(频哪醇)二硼反应得到式(iii’)化合物：
[0122][0123]
b)使式(iii)化合物
[0124][0125]
其中x是烷基或芳基磺酸根(诸如ptolso3‑
、ch3so3‑
、苯基
‑
so3‑
)、氟化烷基或芳基磺酸根(诸如cf3so3‑
、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如cl、br或i)，与式(iii’)、(iii
a’)或(iii
b’)化合物，特别是式(iii’)化合物，
[0126][0127]
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下反应以得到式(ii)化合物。
[0128]
本申请公开了一种用于制备式(ii)化合物的方法
[0129][0130]
其包括
[0131]
a)使式(iii”)化合物
[0132][0133]
与双(频哪醇)二硼反应得到式(iii’)化合物：
[0134][0135]
b)使式(iii
a
)化合物
[0136][0137]
与式(iii’)化合物
[0138][0139]
在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在钯催化剂的存在下反应以得到式(ii)化合物，其中式(iii)或(iii
a
)化合物与式(iii’)、(iii
a’)或(iii
b’)化合物，特别是式(iii’)化合物在钯催化剂或镍催化剂的存在下，特别是在本文所定义的钯催化剂的存在下，在碱的存在下反应，特别是其中碱为na2co3、k2co3、cs2co3、koac或kotbu，更特别是其中碱为k2co3。
[0140]
本申请公开了一种用于制备式(iii)化合物的方法
[0141][0142]
其中x是烷基或芳基磺酸根(如ptolso3‑
、ch3so3‑
、苯基
‑
so3‑
)、氟化烷基或芳基磺酸根(如cf3so3‑
、全氟丁基磺酸根)或卤化物(诸如cl、br或i)，其包含使式(iv)化合物
[0143][0144]
‑
当x为ptol
‑
so3‑
时与甲苯磺酰氯，当x为ch3so3‑
时与甲磺酰氯，当x为cf3so3‑
时与三氟甲基磺酰氟或当x为苯基
‑
so3‑
时与苯磺酰氯，并且在碱的存在下反应，特别是其中碱为有机碱或碱性碱金属盐，更特别地，其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属
[0145]
盐，最特别地，其中碱是叔胺；
[0146]
‑
当x为cl时与pocl3反应；
[0147]
‑
当x为br时与pobr3反应；或者
[0148]
‑
当x为i时，先用ph3pi2或pocl3，再用nai或cui反应。
[0149]
本申请公开了一种用于制备式(iii
a
)化合物的方法
[0150][0151]
其包括使式(iv)化合物
[0152][0153]
与甲苯磺酰氯在碱的存在下反应，特别是其中碱为有机碱或碱性碱金属盐，更特别地，其中碱是含氮杂环、叔胺或碱性碱金属盐，最特别地，其中碱是叔胺。
[0154]
本申请公开了一种用于制备式(iv)化合物的方法
[0155][0156]
其包括使式(v)化合物
[0157][0158]
与丙二酸二叔丁酯反应。
[0159]
本申请公开了一种用于制备式(iv)化合物的方法
[0160][0161]
其包括：
[0162]
a)将式(vi)化合物
[0163][0164]
还原为式(v)化合物
[0165][0166]
b)使式(v)化合物与丙二酸二叔丁酯反应，得到式(iv)化合物。本申请公开了一种用于制备式(iv)化合物的方法
[0167][0168]
其包括：
[0169]
a)使式(vi)化合物
[0170][0171]
与过渡金属氢化催化剂反应得到式(v)化合物
[0172][0173]
b)使式(v)化合物与丙二酸二叔丁酯反应，得到式(iv)化合物。
[0174]
特别是，用于制备式(iv)化合物的方法，其包括使(v)化合物在二甲苯、二氯苯、甲苯或苯甲醚的存在下，特别是在苯甲醚的存在下与丙二酸二叔丁酯反应。
[0175]
更特别地，用于制备式(iv)化合物，其中过渡金属氢化催化剂是雷尼催化剂(例如，ra—ni、ra
‑
co)、pd/c，pd(oh)2/c、au/tio2、rh/c、ru/al2o3、ir/caco3、pt
‑
v/c或pt/c或其组合，特别是pt
‑
v/c，更特别是活性炭上的pt 1％和v 2％。
[0176]
本申请公开了制备式(vi)化合物
[0177][0178]
其包括使式(vii)化合物
[0179][0180]
与式(viii)化合物
[0181][0182]
或其盐(特别是草酸盐)反应，更特别是其中式(iii)化合物的盐是4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑4‑
甲酸叔丁酯草酸盐。
[0183]
特别是，用于制备式(vi)化合物的方法，其方法包括使式(vii)化合物与式(viii)
化合物在氯化锂、二甲基亚砜和碱(诸如四甲基胍、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一
‑7‑
烯(dbu))的存在下反应，最特别是与四甲基胍反应。
[0184]
在又一个实施例中，本申请公开了根据方案1的式(v)化合物的制备。
[0185]
方案1：
[0186][0187]
特别地，可以通过使式(x)化合物与式(viii)化合物，在催化剂(诸如但不限于pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pdcl2(dppf)、pdcl2(dppf).ch2cl2、pdcl2(dppp)、pdcl2(ch3cn)、环戊二烯丙基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(ii)二聚体(pd(allyl)cl)2、(2
‑
丁烯基)氯钯二聚体、(2
‑
甲基烯丙基)氯化钯(ii)二聚体、氯化(1
‑
苯基烯丙基)钯二聚体、二
‑
μ
‑
氯双[2
′‑
(氨基
‑
n)[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
基
‑
c]二钯(ii)、二
‑
μ
‑
氯双[2
‑
[(二甲基氨基)甲基]苯基
‑
c，n]二钯(ii)、二氯[9，9
‑
二甲基
‑
4，5
‑
双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(pd(xantphos)cl2)，特别是在二氯[9，9
‑
二甲基
‑
4，5
‑
双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯的存在下)和碱(诸如na2co3、k2co3、cs2co3、kotbu、naotbu((ch3)3cona)或koac；特别是kotbu)的存在下反应，特别是在2
‑
甲基四氢呋喃、thf或二噁烷中，更特别是在2
‑
甲基四氢呋喃中反应，制备式(ix)化合物。可以通过使式(ix)化合物与氨(nh3)，在催化剂(诸如pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pdcl2(dppf)、pdcl2(dppf).ch2cl2、pdcl2(dppp)、pdcl2(ch3cn)、环戊二烯丙基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(ii)二聚体(pd(allyl)cl)2、(2
‑
丁烯基)氯钯二聚体、(2
‑
甲基烯丙基)氯化钯(ii)二聚体、氯化(1
‑
苯基烯丙基)钯二聚体、二
‑
μ
‑
氯双[2
′‑
(氨基
‑
n)[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
基
‑
c]二钯(ii)、二
‑
μ
‑
氯双[2
‑
[(二甲基氨基)甲基]苯基
‑
c，n]二钯(ii)，特别是在pd2(dba)3存在下；和碱(诸如na2co3、k2co3、cs2co3、kotbu、naotbu((ch3)3cona)或koac；特别是kotbu)和t
‑
bu brett phos存在下反应，制备式(v)化合物。
[0188]
优选地，该步骤在二噁烷中进行。
[0189]
式(v)化合物也可以根据方案2制备。
[0190]
方案2：
[0191][0192]
特别地，可以通过使式(x)化合物与式(viii)化合物，在催化剂(诸如pd(pph3)4、pd(oac)2、pd2(dba)3、pdcl2、pdcl2(dppf)、pdcl2(dppf).ch2cl2、pdgl2(dppp)、烯丙基氯化钯(ii)二聚体(pd(allyl)cl)2、(2
‑
丁烯基)氯钯二聚体、(2
‑
甲基烯丙基)氯化钯(ii)二聚体、氯化(1
‑
苯基烯丙基)钯二聚体、二
‑
μ
‑
氯双[2
′‑
(氨基
‑
n)[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
基
‑
c]二钯(ii)、二
‑
μ
‑
氯双[2
‑
[(二甲基氨基)甲基]苯基
‑
c，n]二钯(ii)，特别是在烯丙基氯化钯(ii)二聚体(pd(allyl)cl)2或氯化(1
‑
苯基烯丙基)钯二聚体的存在下；和配体(诸如2
‑
二环己基膦基
‑2′‑
(n，n
‑
二甲基氨基)联苯(davephos)或2
‑
二叔丁基膦基
‑2′‑
(n，n
‑
二甲基氨基)联苯(tbudavephos)，特别是tbudavephos)和碱(诸如na2co3、k2co3、cs2co3、kotbu、naotbu((ch3)3cona)、koac或双(三甲基硅基)氨基锂；特别是双(三甲基硅基)氨基锂)存在下，特别是在四氢呋喃中反应，制备式(v)化合物。
[0193]
本发明在有机溶剂例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基
‑
甲基醚或二丁基醚)、氯化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)或芳族溶剂(例如，苯甲醚、甲苯或叔丁基苯)的存在下进行。特别地，用于制备根据方面1的式(i)化合物的溶剂是甲苯。
[0194]
反应特别是在惰性气体气氛下，更特别是在氩气或氮气下进行。
[0195]
本申请公开了用于制备根据方案3的式(iii”)化合物的方法：
[0196]
方案3：
[0197][0198]
特别地，根据本申请，通过使式(xiii)化合物与1，3
‑
二溴
‑
5，5
‑
二甲基乙内酰脲(dbdmh)、n
‑
溴
‑
琥珀酰亚胺或溴，任选地与乙酸钠或碳酸氢钠在溶剂例如醇(例如甲醇或乙醇)的存在下反应，制备式(xii)化合物。此外，通过使式(xii)化合物与甲基氯化镁或溴化物、甲基硼酸、硼酸甲酯、二甲基锌或甲基锂反应，任选地在氯化锌存在下或与二甲基锌在甲基四氢呋喃或thf中反应，在催化剂(诸如pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pdcl2(dppf)、pdcl2(dppf).ch2cl2、pdcl2(dppp)、环戊二烯丙基烯丙基钯、烯丙基氯化钯(ii)二聚体(pd(allyl)cl)2、(2
‑
丁烯基)氯钯二聚体、(2
‑
甲基烯丙基)氯化钯(ii)二聚体、氯化(1
‑
苯基烯丙基)钯二聚体、二
‑
μ
‑
氯双[2
′‑
(氨基
‑
n)[1，1
′‑
联苯]
‑2‑
基
‑
c]二钯(ii)、二
‑
μ
‑
氯双[2
‑
[(二甲基氨基)甲基]苯基
‑
c，n]二钯(ii)、二氯[9，9
‑
二甲基
‑
4，
5
‑
双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(pd(xantphos)cl2)，特别是在pd(pph3)4)的存在下反应，制备式(xi)化合物。通过使氯丙酮与式(xi)化合物在叔胺和溴化钠的存在下反应，制备式(iii”)化合物。
[0199]
可替代地，可以根据wo2015173181中描述的方法制备式(iii”)化合物。
[0200]
本申请进一步公开了用于制备根据方案4的式(iii
a’)或(iii
b’)化合物的方法。
[0201]
方案4：
[0202][0203]
本发明的一个特定实施例还涉及药物组合物，其包含根据本文所述获得的式(i)化合物和至少一种药用赋形剂。
[0204]
本发明的又一个特定实施例还涉及通过本文所述的方法获得的式(i)化合物用作治疗活性物质。
[0205]
用于制备型a的方法
[0206]7‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的型a可以通过在升高的温度下(例如，高于22℃)，特别是在80℃下，将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮溶解在二噁烷中获得。冷却后的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮自发结晶为型a。
[0207]
可替代地，可以通过使悬浮在有机溶剂或其混合物中的固体7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮长时间平衡来获得型a。特别地，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮可以在环境温度或在升高的温度(例如22℃至65℃)下悬浮在乙醇、甲基乙基甲酮、乙酸乙酯或二噁烷中2至3周，得到7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a。
[0208]
为了获得型a，将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮用盐酸溶解在水中，作为相应的盐酸盐。在升高的温度下(例如，在22℃以上)，特别是在60℃至70℃下，更特别地在60℃下，将该溶液缓慢地添加到氢氧化钠(相对于所施加的盐酸摩尔过量的氢氧化钠)在乙醇中的溶液。自发结晶形成的悬浮液包含饱和溶液和型a的结晶固体。将悬浮液冷却、过滤和洗涤以除去氯化钠，并在
升高的温度下(例如，高于22℃，特别是在60℃)真空干燥。为了控制固体型a，必须通过控制最大水浓度和最小温度来控制悬浮液的最终条件。
[0209]
可替代地，在结晶后可以进一步获得型a，其中型a的应用晶体用作接种晶体。将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮可以用盐酸溶解在水中，作为相应的盐酸盐。将该溶液的一部分在升高的温度下(20℃至70℃之间，特别是在60℃下)添加到氢氧化钠(相对于所施加的盐酸摩尔过量的氢氧化钠)在乙醇中的溶液，将型a的晶体添加到由此形成的溶液中(作为干晶体或悬浮在有机溶剂(例如乙醇)中)。形成悬浮液。在升高的温度下缓慢加入剩余的盐酸盐溶液。将悬浮液冷却、过滤并洗涤以除去氯化钠，并在升高的温度(例如高于22℃，特别是在60℃)下真空干燥。为了控制固体型a，必须通过控制最大水浓度和最小温度(例如，在高于40℃的温度下，乙醇中的水含量不超过12％wt)来控制悬浮液的最终条件。
[0210]
用于制备型d的方法：
[0211]
可以通过使悬浮在水或含有机溶剂的水中的固体7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮长时间平衡来获得型d。将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮可以悬浮在水或有机溶剂与水的混合物中，特别地在乙醇/水混合物中。特别地，可以在65℃下将混合物在水中或在乙醇/水20/80v/v中平衡2至3周，得到7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型d。特别是，可以在大约22℃下将混合物在水中或在乙醇/水20/80v/v至50/50v/v至80/20v/v中平衡2至3周，得到7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型d。
[0212]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的晶型a，其特征在于如图1所示的x射线粉末衍射图。
[0213]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的晶型a，其特征在于如图2所示的拉曼光谱。
[0214]
本发明的某些实施例涉及如本文所述的式i化合物的晶型a，其特征在于如图3所示的红外光谱。
[0215]
本文没有明确公开合成路线的原料和试剂通常可从商业渠道获得或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
[0216]
发现7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮以不同的晶体结构作为纯化合物结晶(多晶型物)。其中，型a是热力学稳定的多晶型物，特别是在5℃至65℃之间稳定。
[0217]
在另一方面，7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮以不同的晶体结构作为水合化合物结晶。具有足够高的水活度，型d是稳定的水合型。
[0218]
在另一个实施例中，本发明提供7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，呈晶型a或晶型d。
[0219]
在一个特定的实施例中，本发明提供了多晶型a的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其特征在于x射
线粉末衍射图(xrpd)在约12.7
°
、15.9
°
、24.0
°
和25.6
°
(
±
0.2
°
)的衍射角2θ处具有峰。
[0220]
在特定实施例中，型a的特征在于包含如表2所示的衍射角2θ处的xrpd峰的xrpd衍射图。
[0221]
在一个特定的实施例中，型a的特征在于图1的xrpd。
[0222]
表1列出了型a的相关晶体结构数据。晶格常数、晶胞体积和计算的密度基于环境温度数据。
[0223]
表1：型a的单晶结构数据
[0224][0225]
表2：型a的xrpd
[0226][0227][0228]
*
从一种测量到另一种测量，相对强度可能有很大差异
[0229]
在一个特定的实施例中，本发明提供了多晶型a的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其特征在于，红外(ir)光谱包含在位置848(
±
2)cm
‑1、885(
±
2)cm
‑1、939(
±
2)cm
‑1或1218(
±
2)cm
‑1之一处的至少一个峰，特别地，包含在位置848(
±
2)cm
‑1、885(
±
2)cm
‑1、939(
±
2)cm
‑1或1218(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，更特别地，包含在位置848(
±
2)cm
‑1、885(
±
2)cm
‑1、939(
±
2)cm
‑1或1218(
±
2)cm
‑1处的至少三个峰，最特别地，具有在位置848(
±
2)cm
‑1、885(
±
2)cm
‑1、939(
±
2)cm
‑1和1218(
±
2)cm
‑1处的四个峰。
[0230]
在又一个实施例中，型a的特征在于红外光谱，其在如表3所示的位置处包含红外峰。
[0231]
表3：型a的红外峰位置。峰位置以cm
‑1表示，且误差为
±
2cm
‑1。
[0232]
65193913866749841399
70210141445715105014767291060152874510781553762113316297681144166683411612823848118729228641218303587412283062885125832449071327 9261358 [0233]
根据本文所述的发明，使用具有id5 atr附件和dtgs检测器的thermonicolet is5 ftir光谱仪记录atr ftir光谱而无需任何样品制备。光谱范围在4000cm
‑1与650cm
‑1之间，分辨率为2cm
‑1，并收集了至少50个共加扫描。应用了happ
‑
genzel切趾法。
[0234]
在一个特定的实施例中，本发明提供了多晶型a的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其特征在于，拉曼光谱包含在位置213(
±
2)cm
‑1、257(
±
2)cm
‑1、1061(
±
2)cm
‑1或1570(
±
2)cm
‑1之一处的至少一个峰，特别地，包含在位置213(
±
2)cm
‑1、257(
±
2)cm
‑1、1061(
±
2)cm
‑1或1570(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，更特别地，包含在位置213(
±
2)cm
‑1、257(
±
2)cm
‑1、1061(
±
2)cm
‑1或1570(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，甚至更特别地，包含在位置213(
±
2)cm
‑
1、257(
±
2)cm
‑1、1061(
±
2)cm
‑1或1570(
±
2)cm
‑1处的至少三个峰，最特别地，具有在位置213(
±
2)cm
‑1、257(
±
2)cm
‑1、1061(
±
2)cm
‑1或1570(
±
2)cm
‑1处的四个峰。
[0235]
在又一个实施例中，型a的特征在于拉曼光谱，其在如表4所示的位置处包含拉曼峰。
[0236]
表4：型a的拉曼峰位置。峰位置以cm
‑1表示，且误差为
±
2cm
‑1。
[0237]
72548130514256013401835811409213770148825786515303219871570343106116333791149167141211872924459122031495241260 [0238]
根据本文所述的发明，使用配备有ndyag 1064nm激光器和液氮冷却的锗检测器的
bruker multiram ft
‑
拉曼光谱仪在4000
‑
50cm
‑1的光谱范围内收集的ft
‑
拉曼光谱。样品处的激光功率约为200mw，使用2cm
‑1分辨率，并共加1024或2048次扫描。使用的切趾法是blackman
‑
harris 4项。
[0239]
在一个特定的实施例中，本发明提供了水合物型d的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其特征在于，xrpd在约8.4(
±
0.2)
°
2θ、23.5(
±
0.2)
°
2θ、24.4(
±
0.2)
°
2θ、和25.3(
±
0.2)
°
2θ的衍射角处具有峰。
[0240]
在特定实施例中，型d的特征在于包含如表5所示的衍射角2θ处的xrpd峰的xrpd衍射图。
[0241]
在一个特定的实施例中，型d的特征在于图4的xrpd衍射图。
[0242]
表5：型d的xrpd
[0243][0244]
*
从一种测量到另一种测量，相对强度可能有很大差异
[0245]
在一个特定的实施例中，本发明提供了水合物型d的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其特征在于，红外(ir)光谱包含在位置800(
±
2)cm
‑1、1212(
±
2)cm
‑1、1349(
±
2)cm
‑1或1577(
±
2)cm
‑1之一处的至少一个峰，特别地，包含在位置800(
±
2)cm
‑1、1212(
±
2)cm
‑1、1349(
±
2)cm
‑1或1577(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，更特别地，包含在位置800(
±
2)cm
‑1、1212(
±
2)cm
‑1、1349(
±
2)cm
‑1或1577(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，甚至更特别地，包含在位置800(
±
2)cm
‑1、1212(
±
2)cm
‑1、1349(
±
2)cm
‑1或1577(
±
2)cm
‑1处的至少三个峰，最特别地，具有在位置800(
±
2)cm
‑1、1212(
±
2)cm
‑1、1349(
±
2)cm
‑1或1577(
±
2)cm
‑1处的四个峰。
[0246]
在又一个实施例中，型d的特征在于红外光谱，其在如表6所示的位置处包含红外
峰。
[0247]
表6：型d的红外峰位置。峰位置以cm
‑1表示，且误差为
±
2cm
‑1。
[0248]
650102113916951031140971010551427718107414637331122147975211471488776116515298001187155582012121577837122816308691261166090312812913925132129729491330313799013493268100313713435
[0249]
在一个特定的实施例中，本发明提供了水合物型d的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其特征在于，拉曼光谱包含在位置452(
±
2)cm
‑1、870(
±
2)cm
‑1、1311(
±
2)cm
‑1或1578(
±
2)cm
‑1之一处的至少一个峰，特别地，包含在位置452(
±
2)cm
‑1、870(
±
2)cm
‑1、1311(
±
2)cm
‑1或1578(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，更特别地，包含在位置452(
±
2)cm
‑1、870(
±
2)cm
‑1、1311(
±
2)cm
‑1或1578(
±
2)cm
‑1处的至少两个峰，甚至更特别地，包含在位置452(
±
2)cm
‑1、870(
±
2)cm
‑1、1311(
±
2)cm
‑1或1578(
±
2)cm
‑1处的至少三个峰，最特别地，具有在位置452(
±
2)cm
‑1、870(
±
2)cm
‑1、1311(
±
2)cm
‑1或1578(
±
2)cm
‑1处的四个峰。
[0250]
在又一个实施例中，型d的特征在于拉曼光谱，其在如表7所示的位置处包含拉曼峰。
[0251]
表7：型d的拉曼峰位置。峰位置以cm
‑1表示，且误差为
±
2cm
‑1[0252]
59768133216082413422248701489269928153238398615614521056157848010811635496112316615191142292555211713005
593118730867191263 7351311 [0253]
在另一个实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含式(i)化合物，特别是7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮或其药用盐，更特别地包含型a的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮；其中该组合物为口服水溶液或适于构成口服水溶液的干粉。
[0254]
可以通过在小于ph 4，特别是小于ph 3.8，更特别是小于ph 3.6，最特别是在ph3.0与ph 3.2之间的条件下将药物溶解在缓冲体系中而将式(i)化合物调配成口服水溶液，以提供足够高的药物浓度，例如柠檬酸盐缓冲体系、苹果酸盐缓冲体系、马来酸盐缓冲体系或酒石酸盐缓冲体系，最特别是酒石酸盐缓冲体系。
[0255]
已发现具有低ph值有助于提高制剂的防腐剂的疗效，从而根据本文的发明使其浓度最小化。这是指一旦重构成为水溶液的制剂。
[0256]
式(i)化合物的制剂的长期稳定性可以通过制备用于构成口服溶液的干粉或制粒来实现。通过选择细粉型的有机酸及其盐，例如柠檬酸三钠和柠檬酸、苹果酸二钠和苹果酸、酒石酸钾钠和酒石酸、或酒石酸二钠和酒石酸，特别是酒石酸钾钠和酒石酸，可以将缓冲体系掺入干燥制剂中。可替代地，有机酸(特别是酒石酸)可以单独用作酸化剂而不是酸和相应盐的组合。
[0257]
包含式(i)化合物的粉末或颗粒剂可包含稀释剂，诸如山梨糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)，或特别是甘露醇，以及它们的组合，其确保在口服溶液的构成期间粉末共混物的快速溶解。在引入填料时，可以通过干法压制将粉末共混物造粒，以改善流动性并确保稳固的均匀性。
[0258]
可以将用于构成式(i)化合物的溶剂体系的成分调配为单独的制剂。在口服溶液的使用期开始时，所构成的溶剂可用于将式(i)化合物溶解在瓶中。
[0259]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含用于构成口服溶液的粉末型的式(i)化合物或其药用盐的药物组合物。
[0260]
在本发明的特定实施例中，将包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物填充在具有适配器的多剂量瓶中，以用于口服分配器。已经发现，此类用于口服分配器的具有适配器的多剂量瓶能够实现高给药灵活性，例如，体重调节的给药，并提供安全方便的剂量管理。
[0261]
在本发明的一个特定实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物通过辊压紧接着瓶填充通过干法制粒制备。已经发现，此类加工对于防止分开是有益的(特别是对于水溶性填充剂而言)。
[0262]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物；其中该组合物为口服水溶液或适合于构成口服水溶液的干粉。
[0263]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该组合物是不包括适合构成口服水溶液的气雾剂或干粉的口服水溶液。
[0264]
在本发明的一个特定实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物不是
气雾剂。
[0265]
在本发明的特定实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物不包含张力剂(tonicifier)，例如盐，例如氯化钠。
[0266]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该组合物是适合于构成口服水溶液的口服水溶液或干粉，并且其中该口服水溶液的ph小于ph 4，特别是小于ph 3.8，更特别是小于ph3.6，最特别是在ph 3.0与ph 3.2之间。
[0267]
本发明的一个特定实施例涉及一种药物组合物，其包含式(i)化合物或其药用盐，和柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲体系，特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲体系，最特别是酒石酸盐缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；其中该组合物为口服水溶液或适于构成口服水溶液的干粉。
[0268]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该组合物为口服水溶液。
[0269]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该组合物是ph小于ph 4，特别是小于ph 3.8，更特别是小于ph 3.6，最特别是在ph 3.0与ph 3.2之间的缓冲体系中的口服水溶液。
[0270]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该药物组合是口服水溶液，其在柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲体系，特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲体系，最特别是酒石酸盐缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸中。
[0271]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该组合物是适合于构成口服水溶液的干粉。
[0272]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该组合物是干粉，其包含适合于在小于ph 4，特别是小于ph3.8，更特别是小于ph 3.6，最特别是在ph 3.0与ph 3.2之间的ph构成口服水溶液的缓冲体系。
[0273]
本发明的一个特定实施例涉及一种包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物，其中该药物组合是干粉，其包含适用于构成口服水溶液的柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲体系，特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲体系，最特别是酒石酸盐缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸。
[0274]
在本发明的一个实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的药物组合物任选地进一步包含颗粒外填充剂，诸如乳糖、淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精、微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、木糖醇碱(xylitolibasic)或其组合。
[0275]
在本发明的特定实施例中，颗粒外填充剂是山梨糖醇、异麦芽酮糖醇，甘露醇或其组合，特别是甘露醇，更特别是结晶甘露醇，最特别是平均直径为160μm的结晶甘露醇(160c)。
[0276]
在引入稀释剂时，可以通过干法压制将粉末共混物造粒，以改善流动性并确保稳固的均匀性。
[0277]
在本发明的一个实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的药物组合物任选地进一步包含稀释剂，诸如乳糖、淀粉、水解淀粉、麦芽糖糊精、微晶纤维素、甘露醇、异麦芽酮糖醇(e 953，(2ξ)
‑6‑
o
‑
α
‑
d
‑
吡喃葡萄糖基
‑
d
‑
阿拉伯糖基
‑
己糖醇)，山梨糖
醇、蔗糖、右旋糖、木糖醇碱或其组合。
[0278]
在本发明的一个实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的药物组合物任选地进一步包含稀释剂，诸如乳糖、淀粉、水解淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、木糖醇碱或其组合。
[0279]
在本发明的特定实施例中，该稀释剂是甘露醇，特别是适用于直接压片的d
‑
甘露醇，例如m100。
[0280]
在本发明的一个特定实施例中，该稀释剂是甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，特别是d
‑
甘露醇和(2ξ)
‑6‑
o
‑
α
‑
d
‑
吡喃葡萄糖基
‑
d
‑
阿拉伯糖基
‑
己糖醇的混合物。
[0281]
本发明的发明人已经发现异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂以改善颗粒特性。
[0282]
通过使用防腐剂、稳定剂和抗氧化剂，诸如维生素a、维生素c、维生素e、维生素e tpgs、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、依地酸二钠、丁羟甲苯、核黄素、抗坏血酸或其组合，式(i)化合物在缓冲液中构成的口服溶液可以提供大于两周的使用时间。
[0283]
通过使用防腐剂、稳定剂和抗氧化剂，诸如维生素e tpgs、依地酸二钠、丁羟甲苯、核黄素、抗坏血酸或其组合，式(i)化合物在缓冲液中构成的口服溶液可以提供大于两周的使用时间。
[0284]
在本发明的一个实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物任选地进一步包含防腐剂、抗氧化剂和/或稳定剂，诸如维生素e tpgs(d
‑
α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠，na2edta)、丁羟甲苯、核黄素、抗坏血酸或其组合。已经发现，防腐剂、抗氧化剂和/或稳定剂对于延长在多剂量容器中的使用时间或在使用期间改善溶液中的药物稳定性可能是有益的。
[0285]
在本发明的特定实施例中，防腐剂是山梨酸钾、山梨酸或苯甲酸钠(e211)，特别是苯甲酸钠。
[0286]
在本发明的特定实施例中，抗氧化剂是抗坏血酸((5r)
‑
[(1s)
‑
1，2
‑
二羟乙基]
‑
3，4
‑
二羟基呋喃
‑
2(5h)
‑
酮)。
[0287]
在本发明的一个特定实施例中，稳定剂是乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠.na2edta)。
[0288]
在本发明的一个实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物任选地进一步包含润滑剂。已经发现，润滑剂可以用作用于辊压的加工助剂。另外，润滑剂可用于水溶性成分，例如peg，以确保外观的可接受性。
[0289]
在本发明的特定实施例中，润滑剂是聚(乙二醇)，特别是数均摩尔质量为m
n 6,000的聚(乙二醇)(peg 6000)。
[0290]
在本发明的一个实施例中，包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物任选地进一步包含甜味剂和/或调味剂以改善适口性。
[0291]
在本发明的一个特定实施例中，调味剂是草莓调味剂或香草调味剂。
[0292]
在本发明的特定实施例中，甜味剂是三氯蔗糖(1，6
‑
二氯
‑
1，6
‑
二脱氧
‑
β
‑
d
‑
呋喃果糖基
‑4‑
氯
‑4‑
脱氧
‑
α
‑
d
‑
吡喃半乳糖苷，e955)或糖精钠。
[0293]
在本发明的特定实施例中，式(i)化合物是7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮。
[0294]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0295]
·
式(i)化合物或其药用盐，和
[0296]
·
缓冲体系，其选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸。
[0297]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0298]
·
式(i)化合物或其药用盐；
[0299]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；和
[0300]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇。
[0301]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0302]
·
式(i)化合物或其药用盐，和
[0303]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇。
[0304]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0305]
·
式(i)化合物或其药用盐；
[0306]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0307]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；和
[0308]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠。
[0309]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0310]
·
式(i)化合物或其药用盐；
[0311]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0312]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0313]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；和
[0314]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠。
[0315]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0316]
·
式(i)化合物或其药用盐；
[0317]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0318]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0319]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0320]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；和
[0321]
·
润滑剂，特别是peg6000。
[0322]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0323]
·
式(i)化合物或其药用盐；
[0324]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0325]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0326]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0327]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；和
[0328]
·
润滑剂，特别是peg6000。
[0329]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0330]
·
式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a；
[0331]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0332]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0333]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0334]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0335]
·
润滑剂，特别是peg6000；
[0336]
·
任选地甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0337]
·
任选地调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂。
[0338]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0339]
·
式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a；
[0340]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0341]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0342]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0343]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0344]
·
润滑剂，特别是peg6000；
[0345]
·
防腐剂选自山梨酸或苯甲酸钠；
[0346]
·
任选地甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0347]
·
任选地调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂。
[0348]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0349]
·
式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a；
[0350]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0351]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0352]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0353]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0354]
·
润滑剂，特别是peg6000；
[0355]
·
防腐剂选自山梨酸钾或苯甲酸钠；
[0356]
·
任选地甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0357]
·
任选地调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂。
[0358]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0359]
·
1％wt至10％wt的式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a：
[0360]
·
2％wt至15％wt，特别是4％wt至6％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0361]
·
40％wt至90％wt的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0362]
·
0.5％wt至4％wt的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0363]
·
0.2％wt至2％wt的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0364]
·
0.5％wt至2％wt的润滑剂，特别是peg6000；
[0365]
·
1％wt至8％wt，特别是1％wt至4％wt的防腐剂，其选自山梨酸钾或苯甲酸钠；
[0366]
·
0％wt至3％wt的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0367]
·
0％wt至20％wt的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂；
[0368]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0369]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0370]
·
1％wt至10％wt的式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a；
[0371]
·
2％wt至15％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0372]
·
40％wt至80％wt的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0373]
·
0.5％wt至4％wt的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0374]
·
0.2％wt至2％wt的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0375]
·
0.5％wt至2％wt的润滑剂，特别是peg6000；
[0376]
·
0％wt至3％wt的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0377]
·
0％wt至20％wt的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂；
[0378]
·
其中成分的总量不超过100％wt。
[0379]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0380]
·
1％wt至10％wt的式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a；
[0381]
·
2％wt至15％wt，特别是4％wt至6％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0382]
·
40％wt至80％wt的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0383]
·
0.5％wt至4％wt的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0384]
·
0.2％wt至2％wt的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0385]
·
0.5％wt至2％wt的润滑剂，特别是peg6000；
[0386]
·
1％wt至8％wt，特别是1％wt至4％wt的防腐剂，其选自山梨酸钾或苯甲酸钠；
[0387]
·
0％wt至3％wt的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0388]
·
0％wt至20％wt的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂；其中成分的总量不超过100％wt。
[0389]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0390]
·
1％wt至10％wt的式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a；
[0391]
·
2％wt至15％wt，特别是4％wt至6％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0392]
·
40％wt至80％wt的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0393]
·
0.5％wt至4％wt的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0394]
·
0.2％wt至2％wt的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0395]
·
0.5％wt至2％wt的润滑剂，特别是peg6000；
[0396]
·
1％wt至8％wt，特别是1％wt至4％wt的防腐剂，其选自山梨酸或苯甲酸钠；
[0397]
·
0％wt至3％wt的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0398]
·
0％wt至20％wt的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂；
[0399]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0400]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物在作为溶剂的水(80ml)中构成后包含：
[0401]
·
0.25mg/ml至2.5mg/ml，特别是0.25mg/ml至0.5mg/ml的型a的式(i)化合物；
[0402]
·
0.5％wt至3.8％wt，特别是0.9％wt至1.4％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0403]
·
10.0mg/ml至22.5mg/ml，特别是18.0mg/ml至22.0mg/ml的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0404]
·
0.1mg/ml至1.0mg/ml，特别是0.15mg/ml至0.5mg/ml的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0405]
·
0.05mg/ml至1.0mg/ml，特别是0.05mg/ml至0.5mg/ml的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0406]
·
0.1mg/ml至0.5mg/ml，特别是0.2mg/ml至0.3mg/ml的润滑剂，特别是peg6000；
[0407]
·
0.3mg/ml至1.0mg/ml，特别是0.3mg/ml至0.5mg/ml的防腐剂，其选自山梨酸或苯甲酸钠；
[0408]
·
0.0mg/ml至0.75mg/ml，特别是0.1mg/ml至0.4mg/ml的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0409]
·
0.0mg/ml至5.0mg/ml，特别是1.0mg/ml至2.1mg/ml的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂。
[0410]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0411]
·
1％wt至5％wt的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a或型d，特别是型a；
[0412]
·
2％wt至8％wt的酒石酸盐缓冲体系；
[0413]
·
60％wt至75％wt的甘露醇作为第一稀释剂，且8％wt至10％wt的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂；
[0414]
·
0.5％wt至1.5％wt的抗坏血酸作为抗氧化剂；
[0415]
·
0.25％wt至0.75％wt的依地酸二钠作为稳定剂；
[0416]
·
0.5％wt至2％wt的peg6000作为润滑剂；
[0417]
·
0.5％wt至1％wt的三氯蔗糖作为甜味剂；和
[0418]
·
5％wt至10％wt的草莓调味剂；
[0419]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0420]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0421]
·
1％wt至5％wt的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a或型d，特别是型a；
[0422]
·
2％wt至8％wt，特别是4％wt至6％wt的酒石酸盐缓冲体系；
[0423]
·
60％wt至75％wt的甘露醇作为第一稀释剂，且10％wt至15％wt的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂；
[0424]
·
0.5％wt至1.5％wt的抗坏血酸作为抗氧化剂；
[0425]
·
0.25％wt至0.75％wt的依地酸二钠作为稳定剂；
[0426]
·
0.5％wt至2％wt的peg6000作为润滑剂；
[0427]
·
1％wt至8％wt，特别是1％wt至4％wt的苯甲酸钠作为防腐剂；
[0428]
·
0.5％wt至1％wt的三氯蔗糖作为甜味剂；和
[0429]
·
5％wt至10％wt的草莓调味剂；
[0430]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0431]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物在作为溶剂的水(80ml)中构成后包含：
[0432]
·
0.25mg/ml至1.25mg/ml，特别是0.25mg/ml至0.5mg/ml的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a或型d，特别是型a；
[0433]
·
0.5mg/ml至2.0mg/ml，特别是0.9mg/ml至1.4mg/ml的酒石酸盐缓冲体系；
[0434]
·
15.0mg/ml至18.75mg/ml的甘露醇作为第一稀释剂，且2.0mg/ml至3.75mg/ml的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂；
[0435]
·
0.18mg/ml至0.53mg/ml的抗坏血酸作为抗氧化剂；
[0436]
·
0.05mg/ml至0.15mg/ml的依地酸二钠作为稳定剂；
[0437]
·
0.1mg/ml至0.5mg/ml，特别是0.2mg/ml至0.3mg/ml peg6000作为润滑剂；
[0438]
·
0.3mg/ml至0.8mg/ml的苯甲酸钠作为防腐剂；
[0439]
·
0.13mg/ml至0.25mg/ml的三氯蔗糖作为甜味剂；和
[0440]
·
1.25mg/ml至2.5mg/ml的草莓调味剂。
[0441]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物包含：
[0442]
·
1％wt至5％wt的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a；
[0443]
·
2％wt至8％wt，特别是4％wt至6％wt的酒石酸；
[0444]
·
60％wt至75％wt的甘露醇，和8％wt至10％wt的异麦芽酮糖醇；
[0445]
·
0.5％wt至1.5％wt的抗坏血酸；
[0446]
·
0.25％wt至0.75％wt的依地酸二钠；
[0447]
·
0.5％wt至2％wt的peg6000作为润滑剂；
[0448]
·
1％wt至8％wt，特别是1％wt至4％wt的苯甲酸钠；
[0449]
·
0.5％wt至1％wt的三氯蔗糖；和
[0450]
·
5％wt至10％wt的草莓调味剂；
[0451]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0452]
在本发明的一个特定实施例中，药物组合物在作为溶剂的水(80ml)中构成后包含：
[0453]
·
0.25mg/ml至1.25mg/ml，特别是0.25mg/ml至0.5mg/ml的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a；
[0454]
·
0.5mg/ml至2.0mg/ml，特别是0.9mg/ml至1.4mg/ml的酒石酸；
[0455]
·
15.0mg/ml至18.75mg/ml的甘露醇和2.0mg/ml至3.75mg/ml的异麦芽酮糖醇；
[0456]
·
0.18mg/ml至0.53mg/ml的抗坏血酸；
[0457]
·
0.05mg/ml至0.15mg/ml的依地酸二钠；
[0458]
·
0.1mg/ml至0.5mg/ml，特别是0.2mg/ml至0.3mg/ml peg6000；
[0459]
·
0.3mg/ml至0.8mg/ml的苯甲酸钠；
[0460]
·
0.13mg/ml至0.25mg/ml的三氯蔗糖；和
[0461]
·
1.25mg/ml至2.5mg/ml的草莓调味剂。
[0462]
本发明的另一个实施例涉及用于制备包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的试剂盒，其中该试剂盒包含：
[0463]
·
粉末共混物，其包含作为型a或型d，特别是作为型a的式(i)化合物；和
[0464]
·
作为用于构成溶剂的水。
[0465]
本发明的另一个实施例涉及用于制备包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的试剂盒，其中该试剂盒包含：
[0466]
·
粉末共混物，其包含作为型a的式(i)化合物；和
[0467]
·
作为构成溶剂，特别是80ml的水。
[0468]
本发明的另一个实施例涉及用于制备包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的试剂盒，其中该试剂盒包含：
[0469]
·
本文所述的药物组合物，其包含作为型a的式(i)化合物；和
[0470]
作为构成溶剂的水，特别是80ml的纯净水。本发明的另一个实施例涉及用于制备包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的试剂盒，其中该试剂盒包含：
[0471]
·
式(i)化合物，其为型a或型d，特别是型a，
[0472]
·
作为构成媒介物的粉末共混物，和
[0473]
·
任选地作为构成溶剂的水。
[0474]
本发明的另一个实施例涉及用于制备包含式(i)化合物或其药用盐的药物组合物的试剂盒，其中该试剂盒包含：
[0475]
·
一种作为型a的式(i)化合物，
[0476]
·
作为构成媒介物的粉末共混物，和
[0477]
·
任选地作为构成溶剂的水，特别是80ml的纯净水。
[0478]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的作为型a或型d，特别是作为型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0479]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；和
[0480]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇。
[0481]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0482]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0483]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0484]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0485]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；和
[0486]
·
润滑剂，特别是peg6000。
[0487]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的作为型a或型d，特别是作为型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0488]
·
缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0489]
·
稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0490]
·
抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0491]
·
稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0492]
·
润滑剂，特别是peg6000；
[0493]
·
任选地甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0494]
·
任选地调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂。
[0495]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的型a或型d，特别是型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0496]
·
3％wt至15％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0497]
·
40％wt至80％wt的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，
更特别是甘露醇；
[0498]
·
1％wt至4％wt的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0499]
·
0.2％wt至2％wt的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0500]
·
0.5％wt至2％wt的润滑剂，特别是peg6000；
[0501]
·
0％wt至3％wt的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0502]
·
0％wt至20％wt的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂；
[0503]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0504]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的型a或型d，特别是型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0505]
·
3％wt至15％wt的缓冲体系，特别是选自柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，更特别是选自苹果酸盐或酒石酸盐，最特别是选自酒石酸盐的缓冲体系；或者可替代地，缓冲体系的相应的酸单独作为酸化剂，特别是酒石酸；
[0506]
·
40％wt至90％wt，特别是40％wt至80％wt的稀释剂，特别是甘露醇，或甘露醇和异麦芽酮糖醇的混合物，更特别是甘露醇；
[0507]
·
1％wt至4％wt的抗氧化剂，特别是抗坏血酸；
[0508]
·
0.2％wt至2％wt的稳定剂，特别是依地酸二钠；
[0509]
·
0.5％wt至2％wt的润滑剂，特别是peg6000；
[0510]
·
1％wt至8％wt，特别是1％wt至4％wt的防腐剂，特别是苯甲酸钠；
[0511]
·
0％wt至3％wt的甜味剂，特别是三氯蔗糖或糖精钠，最特别是三氯蔗糖；和
[0512]
·
0％wt至20％wt的调味剂，特别是草莓调味剂或香草调味剂；
[0513]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0514]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的型a或型d，特别是型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0515]
·
3％wt至7％wt的酒石酸；
[0516]
·
60％wt至75％wt的甘露醇作为第一稀释剂，且10％wt至15％wt的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂；
[0517]
·
0.5％wt至1.0％wt的抗坏血酸作为抗氧化剂；
[0518]
·
0.3％wt至0.7％wt的依地酸二钠作为稳定剂；
[0519]
·
0.5％wt至2％wt的peg6000作为润滑剂；
[0520]
·
0.6％wt至1.0％wt的三氯蔗糖作为甜味剂；和
[0521]
·
5％wt至10％wt的草莓调味剂；
[0522]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0523]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的型a或型d，特别是型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0524]
·
3％wt至7％wt，特别是4％wt至6％wt的酒石酸；
[0525]
·
60％wt至75％wt的甘露醇作为第一稀释剂，且10％wt至15％wt的异麦芽酮糖醇作为第二稀释剂；
[0526]
·
0.5％wt至1.0％wt的抗坏血酸作为抗氧化剂；
[0527]
·
0.3％wt至0.7％wt的依地酸二钠作为稳定剂；
[0528]
·
0.5％wt至2％wt的peg6000作为润滑剂；
[0529]
·
1％wt至8％wt的苯甲酸钠作为防腐剂，特别是1％wt至4％wt的苯甲酸钠作为防腐剂；
[0530]
·
0.6％wt至1.0％wt的三氯蔗糖作为甜味剂；和
[0531]
·
5％wt至10％wt的草莓调味剂；
[0532]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0533]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的型a或型d，特别是型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其包含：
[0534]
·
3％wt至7％wt，特别是4％wt至6％wt的酒石酸；
[0535]
·
60％wt至75％wt的甘露醇，和10％wt至15％wt的异麦芽酮糖醇；
[0536]
·
0.5％wt至1.0％wt的抗坏血酸；
[0537]
·
0.3％wt至0.7％wt的依地酸二钠；
[0538]
·
0.5％wt至2％wt的peg6000；
[0539]
·
1％wt至8％wt的苯甲酸钠，特别是1％wt至4％wt的苯甲酸钠；
[0540]
·
0.6％wt至1.0％wt的三氯蔗糖；和
[0541]
·
5％wt至10％wt的草莓调味剂；
[0542]
其中成分的总量不超过100％wt。
[0543]
另一个实施例涉及适于构成如本文所述的作为型a的式(i)化合物的作为媒介物的粉末共混物，其中在作为溶剂的水(80ml)中构成后，其包含：
[0544]
药物组合物在作为溶剂的水(80ml)中构成后包含：
[0545]
·
0.25mg/ml至1.25mg/ml，特别是0.25mg/ml至0.5mg/ml的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，其为型a；
[0546]
·
0.5mg/ml至2.0mg/ml，特别是0.9mg/ml至1.4mg/ml的酒石酸；
[0547]
·
15.0mg/ml至18.75mg/ml的甘露醇和2.0mg/ml至3.75mg/ml的异麦芽酮糖醇；
[0548]
·
0.18mg/ml至0.53mg/ml的抗坏血酸；
[0549]
·
0.05mg/ml至0.15mg/ml的依地酸二钠；
[0550]
·
0.1mg/ml至0.5mg/ml，特别是0.2mg/ml至0.3mg/mlpeg6000；
[0551]
·
0.3mg/ml至0.8mg/ml的苯甲酸钠；
[0552]
·
0.13mg/ml至0.25mg/ml的三氯蔗糖；和
[0553]
·
1.25mg/ml至2.5mg/ml的草莓调味剂。
[0554]
式(i)化合物具有有价值的药理学特性，并且发现其增强了smn1和/或smn2的外显子7在从smn1和/或smn2基因转录的mrna中的包含，从而增加了smn蛋白在需要其的人类受试者中的表达。
[0555]
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合，用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因中的失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因功能的丧失或缺陷相关的疾病。这些疾病包括但不限于脊髓性肌萎缩症(sma)。
[0556]
本发明的一个特定实施例涉及包含式(i)化合物，特别是如上定义的型a，以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因中的
失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因功能的丧失或缺陷相关的疾病，特别是用于治疗、预防、延缓进展和/或改善sma。
[0557]
本发明的一个特定实施例涉及包含式(i)化合物，特别是如上定义的型a的药物组合物，用作治疗活性物质，特别是用作治疗活性物质，用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因中的失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因功能的丧失或缺陷相关的疾病，特别是用于治疗、预防、延缓进展和/或改善脊髓性肌萎缩症(sma)。
[0558]
本发明的一个特定实施例涉及包含式(i)化合物，特别是如上定义的型a的药物组合物，用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因中的失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因功能的丧失或缺陷相关的疾病，特别是用于治疗、预防、延缓进展和/或改善脊髓性肌萎缩症(sma)。
[0559]
本发明的特定实施例涉及一种用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因中的失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因功能的丧失或缺陷相关的疾病，特别是用于治疗、预防、延缓进展和/或改善脊髓性肌萎缩症(sma)的方法，该方法包括向受试者施用包含如上定义的式(i)化合物，特别是型a的药物组合物。
[0560]
本发明的一个特定实施例涉及包含式(i)化合物，特别是如上定义的型a的药物组合物，在用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因的失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因丧失或缺陷相关的疾病，特别是用于治疗、预防、延缓进展和/或改善脊髓性肌萎缩症(sma)中的用途。
[0561]
本发明的一个特定实施例涉及包含式(i)化合物，特别是型a的药物组合物，制备用于治疗、预防、延迟进展和/或改善由smn1基因的失活突变或缺失引起的疾病和/或与smn1基因功能的丧失或缺陷相关的疾病，特别是用于治疗、预防、延缓进展和/或改善脊髓性肌萎缩症(sma)的药物中的用途。此类药物包含式(i)化合物，特别是如上定义的作为型a。
[0562]
通常，本申请中使用的命名法基于autonom
tm
2000，其为用于生成iupac系统命名法的beilstein研究所计算机化系统。本文显示的化学结构是使用mdl isis
tm
版本2.5sp2制备的。本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢原子。
[0563]
提供以下实例用于进一步说明的目的，并且不旨在限制要求保护的本发明的范围。
[0564]
在本申请中，使用以下缩写和定义：br(宽泛)；buli(丁基锂)；cdcl3(氘代氯仿)；d(双重峰)；eq(等量)；g(克)；gc(气相色谱)；h(小时)；hcl(盐酸)；h2o(水)；hplc(高效液相色谱)；isp(同位素自旋种群)；koh(氢氧化钾)；l(升)；lda(二异丙基氨基化锂)；lcms(液相色谱
‑
质谱法)；m(摩尔)；m(多重峰)；ms(质谱)；ml(毫升)；naoh(氢氧化钠)；nmr(核磁共振)；pd(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；pd(xantphos)cl2(二氯[9，9
‑
二甲基
‑
4，5
‑
双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(ii))；s(单峰)；sec(秒)；t(三重峰)；t
‑
bu brett phos(2
‑
(二叔丁基膦基)
‑2′
，4
′
，6
′‑
三异丙基
‑
3，6
‑
二甲氧基
‑
1，1
′‑
联苯)；thf(四氢呋喃)；
[0565]
实例1：7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮(无晶种的型a)
[0566]
在30
‑
33℃将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮(5.81g，13.71mmol)溶解于水(28g)和盐酸水溶液
(37％，2.61g，26.49mmol)中。在60℃在100分钟内将盐酸盐溶液加入到naoh(1.15g，28.75mmol)在乙醇(220g)中的溶液中，随后发生自发结晶。用水(1.2g)冲洗盐酸盐溶液的设备，将该水加入到悬浮液中。将悬浮液冷却至40℃并搅拌过夜。滤出沉淀物，用水/乙醇88：12(16.5g)的混合物洗涤三次，然后用乙醇(16.5g)洗涤，并在高真空下于60℃干燥21小时，得到7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的型a(4.95g，90.0％)。
[0567]
实例2：7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮(型a)
[0568]
在30
‑
33℃将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮(5.81g，13.71mmol)溶解于水(28g)和盐酸水溶液(37％，2.57g，26.08mmol)中。在60℃下将第一部分盐酸盐溶液(3.64g)加入到naoh(1.12g，28.00mmol)在乙醇(220g)中的溶液。通过添加型a的晶体(0.055g，0.01mmol)在乙醇(1.7g)中的悬浮液进行接种。在60℃在87分钟内将盐酸盐溶液的剩余部分添加到naoh溶液中。用水(1.2g)冲洗盐酸盐溶液的设备，将该水加入到悬浮液中。将悬浮液冷却至40℃并搅拌过夜。滤出沉淀物，用水/乙醇88：12(16.5g)的混合物洗涤四次，然后用乙醇(16.5g)洗涤，并在高真空下于60℃干燥21小时，得到7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的型a(5.06g，91.1％)。
[0569]
实例3：7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮(型d)
[0570]
将型a的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮(0.5g，1.23mmol)悬浮在乙醇/水4：1重量/重量(2.1g)的混合物中。将悬浮液在35℃搅拌4天。分离固体，并在真空下干燥(在30℃下200mbar，4小时，或在40℃下100mbar，2小时)，得到7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的型d。
[0571]
实例4：包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液
[0572]7‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，可以通过将药物溶解在ph小于ph 4，特别是在ph 3.0与ph 3.2之间的缓冲体系中来调配口服水溶液，以提供足够高的药物浓度，柠檬酸盐缓冲液、苹果酸盐、马来酸盐或酒石酸盐缓冲液，更特别是苹果酸盐或酒石酸盐缓冲液，最特别是酒石酸盐缓冲液。
[0573]7‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的制剂的长期稳定性可以通过制备用于构成口服溶液的干粉或制粒来获得。通过选择有机酸及其盐作为细结晶粉末，例如柠檬酸三钠二水合物和无水柠檬酸、苹果酸钠和苹果酸，或者优选酒石酸钾钠和酒石酸，将缓冲体系掺入干燥制剂中。
[0574]
包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末或颗粒剂可以包含颗粒外填充剂，诸如山梨糖醇、异麦芽酮糖醇或甘露醇，以及它们的组合，其确保在口服溶液的构成期间粉末共混物的快速溶解。在引入稀释剂时，可以通过干法压制将粉末共混物造粒，以改善流动性并确保稳固的均匀
性。
[0575]
用于构成7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，更特别是型a，的溶剂系统的成分可以调配为单独的制剂。所构成的溶剂可用于在口服溶液使用期间开始时，将7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，更特别是型a，溶解在瓶中。
[0576]
在缓冲液中所构成的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮，更特别是型a，的口服溶液通过使用稳定剂和抗氧化剂，诸如维生素e tpgs、依地酸二钠、丁羟甲苯、核黄素或优选抗坏血酸，以及它们的组合，可以提供2周以上的使用时间。
[0577]
表8提供了多种口服溶液，其提供在溶液中2周以上的稳定性。
[0578]
表8.浓度为0.1mg/ml、1.0mg/ml和3.0mg/ml的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液。
[0579][0580]
实例5作为用于构成7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液的媒介物的粉末共混物
[0581]
表9表示用于构成适合溶解7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的溶剂的颗粒状粉末共混物，并且其在ph 3.4得到可稳定2周以上的口服溶液。该共混物包含聚乙二醇6000作为水溶性润滑剂，苯甲酸钠作为防腐剂，三氯蔗糖作为甜味剂，以及草莓调味剂用于改善口味，特别是用于儿科患者。
[0582]
表9的组合物与79ml水一起提供适合溶解7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的构成溶剂(分别为20mg和
60mg)。
[0583]
表9.用于构成7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液的媒介物的粉末共混物，在ph3.4下，api浓度为0.25mg/ml和1.5mg/ml。
[0584][0585]
实例6：用于构成口服溶液的包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物
[0586]
表10表示包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液，其通过使用来自实例4的构成的媒介物溶液溶解活性化合物而构成。该媒介物适合在ph 3.4构成稳定2周以上的口服溶液。表9的组合物与79ml水一起提供包含1mg/ml，3mg/ml的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液。
[0587]
表10.包含7
‑
(4
‑7‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2
‑8‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液，在ph 3.5下，api浓度为1.0mg/ml和3.0mg/ml。
[0588]
[0589][0590]
实例7：用于构成口服溶液的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物
[0591]
表11提供了可以与90ml水一起构成口服溶液的包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物。表10的组合物也可以由从媒介物粉末共混物(类似于实例4)随后溶解api制备的溶剂构成。
[0592]
表11.7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液，其在含有90ml溶液的瓶中的浓度为1.0mg/ml。
[0593][0594]
实例8：用于构成口服溶液的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物
[0595]
表12提供了可用于与水一起构成口服溶液以获得80ml溶液的包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物。表11的组合物也可以由从媒介物粉末共混物(类似于实例5)随后溶解api制备的溶剂构成。
[0596]
表12.用于制备7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液的粉末共混物，其在含有80ml溶液的瓶中的浓度为1mg/ml。
[0597][0598]
实例9：用于构成口服溶液的7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物
[0599]
表13提供了可用于与水一起构成口服溶液以获得80ml溶液的包含7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的粉末共混物。表12的组合物也可以由从媒介物粉末共混物(类似于实例4)随后溶解api制备的溶剂构成。
[0600]
表13.用于制备7
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)
‑2‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吡啶并[1，2
‑
a]嘧啶
‑4‑
酮的口服溶液的粉末共混物，其在含有80ml溶液的瓶中的浓度为0.25mg/ml和0.75mg/ml。
[0601]