TGFβ抑制剂的新多晶型的制作方法

本发明涉及4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺的新多晶型、或其盐、或其任何水合物或溶剂合物，及其制备方法。本发明还涉及包含4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺之至少一种多晶型的药物组合物，此类药物组合物的治疗性或预防性用途，可用作药物的此类药物组合物，以及用于治疗哺乳动物、尤其是人类中诸如癌症的异常细胞生长的此类药物组合物。

背景技术：

已知化合物4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺(亦称为“化合物1”)可用于治疗哺乳动物中异常细胞生长，例如癌症。

化合物1、化合物1之药物学可接受的盐以及制备化合物1的方法描述于国际专利申请wo2015/103355及对应的专利申请(例如美国专利申请号15/109,013，已授权为美国专利第10,030,004号)中。‘004专利的实施例22提供一种制备化合物1的方法。

化合物1是转化生长因子-β(tgfβ)的有效且具有选择性的抑制剂。tgfβ属于多功能蛋白质的超家族(其包括例如tgfβ1、tgfβ2及tgfβ3)，其是细胞生长及分化、胚胎及骨骼发育、细胞外基质形成、造血、以及免疫和炎性反应的多效调节剂(robertsandspornhandbookofexperimentalpharmacology(1990)95:419-58；massague等人，ann.rev.cell.biol.(1990)6:597-646)。例如，tgfβ1抑制许多细胞类型(包括上皮细胞)的生长，但刺激各种类型之间质细胞的增殖。该超家族的其他成员包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白及穆勒(mullerian)抑制物质。tgfβ家族的成员引发细胞内信号传导途径，最终导致调节细胞周期、控制增殖反应、或与介导外向内细胞信号传导、细胞黏着、迁移及细胞间通讯之细胞外基质蛋白相关的的基因的表达。因此，公认tgfβ细胞内信号传导途径的抑制剂主要用于治疗纤维增生性疾病。纤维增生性疾病包括与tgfβ活性失调相关的的肾脏病症以及过度纤维化(包括肾小球性肾炎(gn)，例如肾小球膜增生性gn、免疫gn及新月型gn)。其他肾脏状况包括糖尿病性肾病、肾间质纤维化、接受环孢菌素之移植患者的肾纤维化以及hiv相关肾病。胶原蛋白血管病症包括进行性全身性硬化症、多发性肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、硬斑病或与雷诺综合征(raynaud’ssyndrome)相关的的病症。由于tgfβ活性过高导致之肺纤维化包括通常与自体免疫病症(例如全身性红斑狼疮及硬皮病)、化学接触或过敏相关的成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(copd)、特发性肺纤维化及间质性肺纤维化。与纤维增生性特征相关的另一自体免疫病症是类风湿性关节炎。纤维增生性状况可与手术眼部程序相关。此类程序包括伴随增生性玻璃体视网膜病的视网膜复位手术、人工晶体植入的白内障摘除术、及青光眼术后引流手术。此外，tgfβ家族的成员与各种癌症的进展相关，m.p.decaestecker、e.piek及a.b.roberts，j.nationalcancerinst.，92(17)，1388-1402(2000)，而且tgfβ家族的成员大量表达于许多肿瘤中。derynck，trendsbiochem.sci.，1994，19，548-553。例如，已发现tgfβ1可能通过抑制未转化细胞的增殖来抑制肿瘤的形成。然而，一旦肿瘤形成，tgfβ1就会促进肿瘤的生长。n.dumont及c.l.arteaga，breastcancerres.，第2卷，125-132(2000)。因此，tgfβ途径的抑制剂亦被认为可用于治疗许多形式的癌症，例如肺癌、皮肤癌和结肠直肠癌。特别地，其等被认为可用于治疗乳腺癌、胰腺癌及脑癌，包括神经胶质瘤。

如本领域技术人员所了解，所期望具有的晶型或无定型具有适合于可靠的调配及制造的物理性质。此类性质包括可过滤性、吸湿性及流动、以及对热、水分和光的稳定性。

多晶型物是相同化合物的不同晶型。术语多晶型物可包括或可不包括其他固态分子晶型，包括相同化合物的水合物(例如，存在于结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如，除水以外的结合溶剂)。由于分子在晶格中的不同堆积，不同结晶多晶型物通常具有不同晶体结构。此导致不同晶体对称性和/或单位晶胞参数，这些参数直接影响其物理性质，例如晶体或粉末的x射线衍射特征。

多晶型对药物工业且尤其是对那些与适宜剂型的开发有关者会受到关注。若在临床或稳定性研究期间多晶型不保持恒定，则所使用或研究的确切剂型可能在一个批次与另一个批次之间不具有可比性。当将化合物用于临床研究或商业产品中时，亦希望有以高纯度生产具有所选择的多晶型的化合物的方法，因为存在的杂质可能会产生非所欲毒理效应。某些多晶型亦可展现增强的热力学稳定性或可更容易地以高纯度大量制造，以及因此更适于包含在药物调配物中。某些多晶型物可展现其他有利的物理性质，例如缺乏吸湿性倾向、改良的溶解度以及由于不同晶格能量而增加的溶解速率。

本文包括对本发明背景之论述以解释本发明上下文。自任何技术方案的优先权日起，此不应被视为承认所提及的任何材料在任何国家均被公开、已知或属于常见一般知识的一部分。

技术实现要素：

已识别出化合物1的两种多晶型物。每种多晶型可通过几种不同分析参数(单独或以组合方式，例如但不限于粉末x射线衍射图谱峰或两个或更多个峰的组合；固态nmr¹³c和/或¹⁹f化学位移或两个或更多个化学位移的组合；拉曼(raman)位移峰或两个或更多个拉曼位移峰的组合；单晶单位晶胞尺寸；或其组合)来独特识别。

本发明的一个方面提供表示为化合物1的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺的晶型：

其中所述晶型为无水单盐酸盐且为多晶型1。化合物1为形式1的本发明实施方案包括本文所述的实施方案。

例如，在一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在876±2cm^-1、1519±2cm^-1、1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在136.9±0.2、26.1±0.2、147.7±0.2、125.5±0.2和55.4±0.2ppm处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1的粉末x射线衍射图谱包括在与图1中所显示基本上相同的位置处的峰。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1的拉曼光谱包括在与图4中所显示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1的固态nmr谱包括在与图2中所显示基本上相同的位置处的¹³c化学位移。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1的固态nmr谱包括在与图3中所显示基本上相同的位置处的¹⁹f化学位移。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在与图4中所显示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在与图2中所显示基本上相同的位置处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在与图3中所显示基本上相同的位置处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有在13.7±0.2和24.4±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱、包在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的括¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱、包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1无水单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型1具有包括在13.7±0.2和24.4±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1594±2cm^-1、1606±2cm^-1和1637±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱、包括在136.9±0.2、26.1±0.2和147.7±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-115.6±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

本发明的另一个方面提供表示为化合物1的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺的晶型：

其中所述晶型为通道水合物单盐酸盐且为多晶型2。化合物1为形式2的本发明实施方案包括本文列出的实施方案：

例如，在一个实施方案中，本发明提供化合物1通道水合物单盐酸盐的晶型2，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物1通道水合物单盐酸盐的晶型2，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2、17.4±0.2、18.9±0.2和28.4±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1、864±2cm^-1和786±2cm^-1处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2、115.2±0.2和156.6±0.2ppm处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2的粉末x射线衍射图谱包括在与图5中所显示基本上相同的位置处的峰。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2的拉曼光谱包括在与图8中所显示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2的固态nmr谱包括在与图6中所显示基本上相同的位置处的¹³c化学位移。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2的固态nmr谱包括在与图7中所显示基本上相同的位置处的¹⁹f化学位移。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在与图8中所显示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在与图6中所显示基本上相同的位置处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在与图7中所显示基本上相同的位置处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱、包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱、包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2通道水合物单盐酸盐的晶型1，其中所述晶型2具有包括在7.2±0.2、15.7±0.2和18.9±0.2中至少一者之衍射角(2度θ)处的峰的粉末x射线衍射图谱、包括在1508±2cm^-1、1609±2cm^-1和1631±2cm^-1中至少一者处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱、包括在165.9±0.2、53.3±0.2和23.2±0.2ppm中至少一者处的¹³c化学位移的固态nmr谱及包括在-118.5±0.2ppm处的¹⁹f化学位移的固态nmr谱。

本发明的另一个方面提供包含如本文所述的化合物1之任何晶型的药物组合物。在另一个方面中，本发明提供包含化合物1之任何晶型或本文所述的药物组合物的口服剂型。例如，在一个实施方案中，该口服剂型为片剂、丸剂、糖衣丸核心或胶囊。例如，在一个实施方案中，该口服剂型系片剂或胶囊。此外，例如，在一个实施方案中，本发明提供包含化合物1之任何晶型或本文所述的药物组合物的片剂。例如，在一个实施方案中，该片剂包含约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg或约400mg至约500mg之化合物1的晶型。其他剂量的片剂亦是可能的。在另一个实施方案中，该化合物1的晶型为形式1。在又一其他实施方案中，该化合物1的晶型为形式2。在又一其他实施方案中，本发明提供一起包含形式1和形式2(包括其混合物)的药物组合物。

本发明的另一个方面提供一种治疗哺乳动物之癌症的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量之化合物1之任何晶型或本文所述的任何药物组合物。

在本发明的某些实施方案中，化合物(形式1或形式2)之临床剂量包括每天一次或两次给药的20mg、40mg、80mg、150mg、250mg、500mg、625mg。在某些实施方案中，此种给药系与帕布昔利布(palbociclib)(或其他cdk抑制剂)组合，或与帕布昔利布(或其他cdk抑制剂)加上来曲唑(letrozole)组合。在某些其他实施方案中，此种给药系与恩杂鲁胺(enzalutamide)组合。

在任何前述方法实施方案之一个特定方面中，该方法进一步包括给药一或多种抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂或抗增殖剂。

本发明的实施方案进一步包括化合物1的形式1加上第二治疗剂(包括选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂或抗增殖剂之治疗剂)的组合。

本发明的实施方案进一步包括化合物2的形式1加上第二治疗剂(包括选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂或抗增殖剂之治疗剂)的组合。

定义

除非另有说明，否则如本文所用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制该术语所适用的病症或状况或该病症或状况之一或多种症状的进展或预防。除非另有说明，否则如本文所用的术语“治疗”是指如以上所定义的“治疗”动作。

如本文所用，术语“化合物1”意指化学化合物4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺，亦表示为结构式：

如本文所用，关于特定晶型或无定型，术语“实质上纯”意指该结晶或无定型包含少于10重量％，优选少于5重量％，优选少于3重量％，优选少于1重量％之该化合物之任何其他物理形式。

如本文所用，关于x射线衍射峰位置，术语“基本上相同”意指考虑典型峰位置和强度变率。例如，本领域技术人员当明了，峰位置(2θ)将显示某些变率，通常多达0.1至0.2度，取决于所使用溶剂以及取决于用于测量衍射的设备。此外，本领域技术人员当明了，相对峰强度将显示设备间的变率以及由于结晶度、优选定向、所制备样品的表面及本领域技术人员已知的其他因素而引起的变率，且仅应被视作定性措施。类似地，如本文所用，关于固态nmr谱和拉曼光谱，“基本上相同”意欲亦涵盖与此等分析技术相关的变率，此是本领域技术人员已知。例如，在固态nmr中测得的¹³c化学位移通常具有达0.2ppm的变率(对于明确定义的峰)，且对于宽线甚至更大，而拉曼位移通常具有约2cm^-1的变率。

术语“多晶型物”是指相同化合物之不同晶型且包括(但不限于)相同化合物之其他固态分子晶型，包括水合物(例如存在于结晶结构中之结合水)及溶剂合物(例如除水以外的结合溶剂)。

术语“2θ值”或“2θ”是指基于x射线衍射实验之实验设置以度计的峰位置且系衍射图谱中常见横坐标单位。实验设置要求，当入射光束与某个晶格平面形成角度theta(θ)时，若反射衍射，则反射光束以角2theta(2θ)记录。应明了，本文中关于特定多晶型之特定2θ值欲意指使用如本文所述的x射线衍射实验条件测得的2θ值(以度计)。例如，如本文所述，cukα(波长)系用作辐射源。

术语“无定形”是指任何固体物质，其(i)在三维上缺乏顺序，或(ii)在小于三维上展现顺序，仅在短距离内(例如小于)展现顺序，或两种情况。因此，无定形物质包括部分结晶物质，及具有例如一维或二维平移顺序(液晶)、定向无序(定向无序晶体)或构象无序(构象无序晶体)之结晶中间相。无定形固体可通过已知技术来表征，包括x射线粉末衍射(xrpd)结晶学、固态核磁共振(ssnmr)光谱、差示扫描量热法(dsc)，或此等技术之某种组合。如以下所示，无定形固体产生漫射(diffuse)xrpd图谱，通常由一或两个宽峰(亦即具有基底宽约5°2θ或更大的峰)组成。

术语“通道水合物”是指具有开放结构空隙之水合物结构，其中水分子可全部或部分通过通道(空隙)逸出而晶体结构没有显着变化。参见：braun,d.e.、griesser,u.j.，cryst.growthdes.2016，16，6111至6121。

术语“结晶”是指展现三维顺序的任何固体物质，与无定形固体物质相反，其给出具有鲜明定义的峰之独特xrpd图谱。

术语“溶剂合物”描述包含药物及化学计量或非化学计量量之一或多种溶剂分子(例如，乙醇)之分子错合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得错合物将具有明确定义的化学计量，而与湿度无关。然而，当溶剂系经弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此类情况下，错合物通常系非化学计量的。

术语“水合物”描述包含药物和化学计量或非化学计量量之水之溶剂合物。

术语“粉末x射线衍射图谱”或“pxrd图谱”是指实验观察到的衍射图或自其导出的参数。粉末x射线衍射图谱的特征在于峰位置(横坐标)和峰强度(纵坐标)。

术语“药物组合物”是指包含本文所述的化合物1之多晶型中之一者或多者及其他化学组分(例如生理上/药物药物学可接受的载体、稀释剂、溶媒和/或赋形剂)的组合物。药物组合物之目的系促进将化合物给药生物体，例如人类或其他哺乳动物。

术语“药物药物学可接受的”“载体”、“稀释剂”、“溶媒”或“赋形剂”是指可与特定药物药剂一起经包含以形成药物组合物的一种或多种材料，且可为固体或液体。示例性固体载体为乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢胶、硬脂酸镁、硬脂酸及类似者。示例性液体载体为糖浆、花生油、橄榄油、水及类似者。类似地，载体或稀释剂可包含本技术中已知的延时释放或随时间释放材料，例如单独的或与蜡一起之单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯及类似者。

附图说明

图1显示化合物1，形式1无水单盐酸盐的pxrd图谱。

图2显示化合物1，形式1无水单盐酸盐的¹³c固态nmr谱。旋转边带用井号标记。

图3显示化合物1，形式1无水单盐酸盐的¹⁹f固态nmr谱。旋转边带用井号标记。

图4显示化合物1，形式1无水单盐酸盐的拉曼光谱。

图5显示化合物1，形式2通道水合物单盐酸盐的pxrd图谱。

图6显示化合物1，形式2通道水合物单盐酸盐的¹³c固态nmr谱。旋转边带用井号标记。

图7显示化合物1，形式2通道水合物单盐酸盐的¹⁹f固态nmr谱。旋转边带用井号标记。

图8显示化合物1，形式2通道水合物单盐酸盐的拉曼光谱。

图9显示化合物1，形式1的不对称单元，其位移参数的概率为50％。该不对称单元是由一分子之质子化的化合物1与一分子之去质子化的氯组成。

具体实施方式

已发现化合物1可以多种晶型(多晶型物)存在。此等形式可以调配产品用于治疗过度增生适应症，包括癌症。在就例如生物可利用性、稳定性及可制造性的性质方面，各形式可具有优于其他形式的优点。已发现化合物1的新晶型可比其他多晶型更适于大量制备及处理。本文描述用于以高纯度生产化合物1之多晶型的方法。本发明的另一目的是欲提供一种用于制备化合物1之各多晶型(实质上不含化合物1之其他多晶型)的方法。另外，本发明的一个目的是提供包含如以上所述的不同多晶型之化合物1的药物调配物，及通过给药此类药物调配物治疗过度增殖性状况的方法。

化合物1之各晶型可通过以下一者或多者表征：粉末x射线衍射图谱(亦即，在各种衍射角(2)之x射线衍射峰)、固态核磁共振(nmr)光谱图、拉曼光谱图图谱、水溶解度、在国际协调会议(ich)高强度光条件下之光稳定性、及物理及化学储藏稳定性。例如，化合物1之多晶型1和2各通过其粉末x射线衍射图谱中的峰的位置和相对强度来表征。化合物1之各多晶型的粉末x射线衍射参数均不同。因此，例如，化合物1的形式1和2可通过使用粉末x射线衍射彼此区别及与化合物1之其他多晶型区别。为在如本文所述的仪器上进行x射线衍射测量，通常将样品放入至具有腔之固定架中。样品粉末由载玻片或等效物压紧以确保表面无规则且样品高度合适。然后将样品固定架放入至仪器中。入射x射线束首先以相对于固定架平面之小角度射向样品，且然后通过弧形移动，该弧形连续增加入射光束与固定架平面之间的角度。与此类x射线粉末分析相关的测量差异是由多种因素引起的，包括：(a)样品制备中之误差(例如，样品高度)；(b)仪器误差(例如，平坦样品误差)；(c)校准误差；(d)操作者误差(包括确定峰位置时存在的彼等误差)；及(e)材料之性质(例如，优选定向和透明度误差)。校准误差和样品高度误差通常会导致所有峰沿相同方向移位。使用平坦固定架时，样品高度之微小差异将导致pxrd峰位置发生较大位移。此等移位可从x射线衍射图识别出并可通过补偿移位(对所有峰位置值应用系统校正因子)或再校准仪器而消除。如以上所提及，可通过应用系统校正因子使峰位置一致来校正来自各种机器之测量值。一般而言，该校正因子将使pxrd仪器(通常由bruker制造)之测量峰位置与预期峰位置一致并可在0至0.2度(2θ)之范围内。本领域技术人员当明了，峰位置(2θ)将显示某种设备间的变率，通常多达0.1至0.2度(2θ)。因此，在报告峰位置(2θ)的情况下，本领域技术人员当知晓此等数值旨在涵盖此种设备间的变率。此外，在本发明的晶型被描述为具有与给定图中所显示的粉末x射线衍射图谱基本上相同的粉末x射线衍射图谱的情况下，术语“基本上相同”亦旨在涵盖衍射峰位置之此种装置间的变率。此外，本领域技术人员当明了，相对峰强度将显示设备间的变率以及由于结晶度、优选定向、所制备样品的表面及本领域技术人员已知的其他因素而引起的变率，且仅应被视作定性措施。

本发明的不同晶型亦可使用固态nmr谱法来表征。可如本文所述收集¹³c固态光谱及¹⁹f固态光谱。

本发明的不同晶型亦可使用拉曼光谱法来表征。可如本文所述收集拉曼光谱。

本发明的固体形式亦可包含超过一种多晶型。本领域技术人员亦当知晓，给定化合物的晶型可以单一多晶型之实质上纯形式存在，但亦可以包含两种或更多种不同多晶型物或无定型的晶型存在。在固体形式包含两种或更多种多晶型的情况下，x射线衍射图谱将具有本发明的各个单独多晶型物的特征峰。例如，包含两种多晶型物的固体形式将具有对应于实质上纯的多晶型的两个x射线衍射图谱之卷积的粉末x射线衍射图谱。例如，化合物1的固体形式可包含第一和第二多晶型，其中该固体形式包含至少10重量％的第一多晶型物。在另一个实例中，该固体形式包含至少20重量％的第一多晶型物。甚至进一步的实例包含至少30重量％、至少40重量％或至少50重量％的第一多晶型物。本领域技术人员当知晓可以不同量将几种单独多晶型物及无定型进行许多此类组合。

可将本发明的活性剂(亦即，本文所述的化合物1的多晶型物或包含两种或更多种此类多晶型物的固体形式)调配成适于哺乳动物医学用途的药物组合物。可使用任何适宜给药途径为患者提供有效剂量之化合物1的任何多晶型。例如，可使用口服或非消化道调配物及类似者。剂型包括胶囊、片剂、分散液、悬浮液及类似者，例如肠溶衣胶囊和/或片剂、包含化合物1之肠溶衣丸剂之胶囊和/或片剂。在所有剂型中，化合物1之多晶型可与其他适宜成分进行混合。该等组合物可方便地以单位剂型存在，且可通过药物技术中已知的任何方法来制备。本发明的药物组合物包含治疗有效量之活性剂及一或多种惰性之药物药物学可接受的载体、及视需要之任何其他治疗性成分、稳定剂或类似者。从与调配物之其他成分兼容的意义上而言，该(等)载体必须是药物上可接受的且对其接受者不会过度有害。该等组合物可进一步包含稀释剂、缓冲剂、黏合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂、无机盐(例如，氯化钠)、抗微生物剂(例如，苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯(如“tween20”和“tween80”)及普洛尼克(pluronic)(例如f68及f88)，可从basf获得)、山梨糖醇酐酯、脂质(例如磷脂，如卵磷脂及其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸及脂肪酸酯、类固醇(例如，胆固醇)及螯合剂(例如，edta、锌及其他此类适宜阳离子)。适用于根据本发明的组合物中的其他药物药物赋形剂和/或添加剂列于remington:thescience&practiceofpharmacy，第19版，williams&williams，(1995)、及“physician’sdeskreference”，第52版，medicaleconomics，montvale，nj(1998)、以及handbookofpharmaceuticalexcipients，第3版，a.h.kibbe编，pharmaceuticalpress，2000中。本发明的活性剂可经调配成组合物，包括适于口服、直肠、局部、鼻、眼、非消化道(包括腹膜内、静脉内、皮下或肌肉内注射)的组合物。

调配物中活性剂的量将取决于多种因素(包括剂型、待治疗的状况、标靶患者群体及其他考虑因素)而变化，且一般由本领域技术人员轻易地确定。治疗有效量将为调节(modulate/regulate)或抑制蛋白激酶所必需的量。实务上，此将取决于特定活性剂、待治疗的状况的严重度、患者群体、调配物的稳定性及类似者而宽泛地改变。组合物一般将包含约0.001重量％至约99重量％活性剂，优选约0.01重量％至约5重量％活性剂，且更优选约0.01重量％至2重量％活性剂，且亦将取决于组合物中所含赋形剂/添加剂之相对量。

本发明的药物组合物是以常规剂型给药，该常规剂型是通过根据常规程序将治疗有效量之作为活性成分之活性剂与一或多种适宜药物载体组合而制备。此等程序可涉及将成分混合、制粒和压制或溶解以适合所需制剂。

所使用的药物载体可为固体或液体。示例性的固体载体包括乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢胶、硬脂酸镁、硬脂酸及类似者。示例性的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水及类似者。类似地，该(等)载体可包含本技术中已知的延时释放或随时间释放材料，例如单独的或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯及类似者。

可使用多种药物形式。因此，若使用固体载体，则可将制剂制成片剂，以粉末或丸剂形式置于硬明胶胶囊中，或为含片或锭剂形式。固体载体的量可改变，但一般为约25mg至约1g。若使用液体载体，则制剂可为呈糖浆、乳液、软明胶胶囊、含在安瓿或小瓶中之无菌可注射溶液或混悬剂、或非水液体混悬剂的形式。

为获得稳定水溶性剂型，可将活性剂的药物学可接受的盐溶解在有机或无机酸的水溶液(例如0.3m之琥珀酸或柠檬酸溶液)中。若没有可溶性盐形式，则可将活性剂溶解在适宜共溶剂或共溶剂的组合中。适宜共溶剂的实例包括但不限于醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油及类似者，其浓度系在总体积之0至60％之范围内。该组合物亦可为呈活性剂的盐的形式含在适宜水性溶媒(例如水或等渗盐水或右旋糖溶液)中之溶液的形式。

应了解用于本发明组合物中之化合物1的实际剂量将根据所使用的特定多晶型、所调配的特定组合物、给药模式及所治疗的特定部位、宿主及疾病而变化。有鉴于试剂之实验数据，熟习使用常规剂量确定测试之技术者可确定给定条件组下之最佳剂量。对于口服给药，一般使用的示例性日剂量为约0.001至约1000mg/kg体重，更优选约0.001至约50mg/kg体重，且以适宜时间间隔重复治疗过程。前药之给药通常是以化学上等效于完全活性形式的重量程度之重量程度来给药。在本发明的实践中，最适宜的给药途径以及治疗剂量的大小将取决于待治疗疾病的性质及严重度。剂量(和剂量频率)亦可根据个体患者的年龄、体重及反应而变化。一般而言，适宜口服剂型可涵盖0.5mg至100mg活性成分总日剂量(以一个单剂量或等分剂量给药)的剂量范围。此类调配物中化合物1的优选量为约0.5mg至约20mg，例如约1mg至约10mg或约1mg至约5mg。

本发明的组合物可以一般已知的用于制备药物组合物的方式来制造，例如，使用常规技术例如混合、溶解、制粒、糖衣制造、浸出、乳化、胶囊化、包埋或冻干。药物组合物可使用一或多种生理上可接受的载体以常规方式调配，该等载体可选自有助于将活性化合物加工成可药物上使用的制剂的赋形剂和助剂。

对于口服给药，化合物1之多晶型可通过将活性剂与本技术中已知的药物药物学可接受的载体组合而轻易地调配。此类载体使本发明的化合物可调配成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、凝胶、糖浆、浆液、混悬剂及类似者，以供待治疗的患者口服摄入。适于口服使用之药物制剂可使用固体赋形剂与活性剂的混合物，视需要研磨所得混合物，并在需要时添加适宜助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心来获得。适宜的赋形剂包括：填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；及纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶(gum)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯啶酮(pvp)。若需要，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯啶酮、琼脂、或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

糖衣丸核心提供有适宜包衣。为此目的，可使用浓缩糖溶液，其可视需要包含阿拉伯胶(gumarabic)、聚乙烯吡咯啶酮、卡波(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣以鉴定或表征活性剂的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可包含活性成分与填充剂(例如乳糖)、黏合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)及视需要之稳定剂的混合。在软胶囊中，可将活性剂溶解或悬浮在适宜液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可添加稳定剂。适于口服给药的所有调配物应是以适于此种给药的剂量。对于经颊内给药，该等组合物可采取以常规方式调配的片剂或口含锭的形式。

对于给药眼睛，将活性剂于药物药物学可接受的眼用溶媒中递送，使得化合物保持与眼表面接触一段足够的时间，以允许该化合物穿透眼睛之角膜及内部区域，包括例如前房、后房、玻璃体、前房液、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶体、脉络膜/视网膜及巩膜。药物药物学可接受的眼用溶媒可为例如软膏、植物油或囊封材料。本发明的活性剂亦可直接注射至玻璃体及前房液中或眼球筋膜囊下。

或者，活性成分可为呈粉末形式，以便在使用前用适宜溶媒(例如，无菌无热原水)复水。化合物亦可经调配成例如包含常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)之直肠或阴道组合物例如栓剂或滞留灌肠剂。

除上述调配物外，多晶型亦可经调配成储库制剂。此类长效调配物可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此，例如，多晶型可用适宜聚合或疏水性材料(例如，呈含在可接受之油中的乳液)或离子交换树脂调配，或调配成微溶性衍生物，例如，调配成微溶性盐。

另外，化合物1之多晶型可使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂之固体疏水性聚合物的半渗透性基质。各种持续释放材料已经确立且是本领域技术人员已知的。持续释放胶囊可根据其化学性质释放化合物数周直至超过100天。

药物组合物亦可包含适宜固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。

化合物1的多晶型可用于介导蛋白激酶的活性。更特别地，多晶型可用作抗血管生成剂及用作调节和/或抑制蛋白激酶之活性(例如与vegf、fgf、cdk错合物、tek、chk1、lck、fak、及磷酸化酶激酶等相关的活性)之试剂，从而为与哺乳动物(包括人类)之蛋白激酶介导的细胞增殖相关的癌症或其他疾病提供治疗。

治疗有效量之本文所述的化合物1多晶型可通常地以药物组合物的形式给药，以治疗由蛋白激酶之调节或调整介导的疾病。“有效量”旨在意指当给药需要该治疗的哺乳动物时足以对由一或多种蛋白激酶(例如酪胺酸激酶)之活性介导的疾病进行治疗的试剂的量。因此，化合物1之治疗有效量是足以调节或抑制一或多种蛋白激酶之活性从而减小或减轻由该活性介导的疾病状况的量。“治疗”旨在意指至少减轻哺乳动物(例如人类)中至少部分地受到一或多种蛋白激酶(例如酪胺酸激酶)之活性影响的疾病状况，并包括：预防该疾病状况在哺乳动物中发生，特别是在发现该哺乳动物易患该疾病状况但尚未被诊断为患有该疾病状况时；调节和/或抑制该疾病状况；和/或减轻该疾病状况。示例性疾病状况包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、牛皮癣、年龄相关黄斑变性(amd)及异常细胞生长(例如癌症)。

在所述方法的一个实施方案中，异常细胞生长系癌症，包括但不限于间皮瘤、肝胆管(肝和胆管)、原发性或继发性cns肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、肺癌(nsclc和sclc)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、胃肠道癌(胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌)、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病(hodgkin’sdisease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(cns)、原发性cns淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或前述癌症中之一种或多种的组合。

在所述方法的一个实施方案中，该异常细胞生长是前列腺癌。

在所述方法的一个实施方案中，该异常肿瘤生长是乳腺癌。

在本发明的一个实施方案中，所述癌症是肺癌(nsclc和sclc)、头或颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、乳腺癌、肾脏癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(cns)、原发性cns淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或脊轴肿瘤、或前述癌症中之一种或多种的组合。

在一个特定实施方案中，所述癌症是甲状腺癌、甲状旁腺癌、胰腺癌、结肠癌或肾细胞癌。

在所述方法的另一个实施方案中，该异常细胞生长是良性增生性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。

本发明亦关于一种用于治疗哺乳动物之异常细胞生长的方法，该方法包括对该哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长之量之化合物1之多晶型与选自由丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酵素、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成之群之抗肿瘤剂的组合。

实施例

随后的实施例将进一步说明本发明的独特多晶型(亦即化合物1之多晶型1和2)的制备，但无意限制如本文所定义或如以下所主张的本发明的范畴。

实施例1a：化合物1无水单盐酸盐晶型1多晶型物的制备

100-l底部沉头(drop-bottom)玻璃夹套反应器配备有热控制单元和冷凝器。施加氮气流失并将温度设置为20℃。将纯化水(8.3l，2.5体积)加入反应器，然后历时155min逐份地添加磷酸三氢钾(10.106kg，3当量)，以维持批料温度在<35℃。将1,4-二噁烷(17.760l，5体积)添加至该反应器中，并通过抽真空至15"hg、保持至少2min、然后利用氮气释放回至中性压力冲洗该两相混合物5次。将5-溴-2-氯吡啶-4-胺(394g，总计1当量)、三环己基膦(335.2g，0.075当量)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(364.0g，0.025当量)加入至经加热至90±5℃之反应器。50-l底部沉头玻璃夹套反应器配备有热控制单元和冷凝器。施加氮气流失并将纯化水(8.3l，2.5体积)、1,4-二噁烷(17l，5体积)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸酯(2590g，1.10当量)加入该反应器。通过抽真空至15"hg，保持至少2min，然后利用氮气释放回至中性压力，将所得溶液冲洗5次。历时1小时8分钟将该溶液转移至100-l反应器同时维持温度在80至95℃。在90±5℃下搅拌该100l反应器之内容物1h。然后将批料冷却至50±5℃并使各相分离。分析显示0.4％5-溴-2-氯吡啶-4-胺且存在2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-胺。将反应冷却至20±5℃并分离水相。用甲苯(17l，5体积)稀释有机层，然后用纯化水(17l，5体积)洗涤。以甲苯(17l，2×5体积)萃取水层。用纯化水(17l，2×5体积)洗涤已合并的有机层，然后过滤并置于纤维素滤纸顶部上。用甲苯(7l，2体积)冲洗该反应器并将冲洗液转移至过滤漏斗。滤液通过在线过滤器返回至反应器并在≤60℃之减压下浓缩至17l(5体积)。使用氮气将真空释放至中性压力，将温度调整至<30℃，并将甲苯(33l，10体积)加入至该反应器。在≤60℃下重复浓缩操作。将温度调整至20±5℃。

将thf(7l，2体积)加入至该批料，然后加入4-氯-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺(2907g，0.67当量)。将溶液冷却至5±5℃，然后历时1小时35分钟添加含在thf溶液(28.52kg，3.00当量)中之1摩尔双(三甲基硅基)酰胺锂(lihmds)同时维持批料温度<35℃，形成浆液。将温度调整至60±5℃并搅拌反应16h。将温度调整至5±5℃并历时50min将纯化水(29l，10体积)加入至该反应器同时维持温度在＜35℃。将温度调整至20±5℃并分离各相。以2-methf(14l，5体积)萃取水层。将已合并的有机层返回至反应器并在真空下蒸馏至14l(5体积)同时维持温度在≤60℃。将乙酸异丙酯(iproac，43l，15体积)加入至该反应器并在≤60℃时将反应蒸馏至26l(9体积)。将另外iproac(3l，1体积)加入至该反应器。将温度调整至55±5℃并在该温度下搅拌1h。然后历时2小时21分钟将温度调整至20±5℃并搅拌过夜。过滤该反应，用iproac(2×6l，2体积)洗涤，并在氮气下调节1h。在真空下于45±5℃下干燥滤饼至恒重以得到呈棕褐色固体的3031g4-(2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基氨基)-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺。

添加甲醇(38ml，9.5l/kg)和三乙胺(2.95g，0.029mol，3.0当量)至100ml反应器并加热至20℃。添加4-(2-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基氨基)-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺[‘617](3.99g，0.010mol，1.0当量)至该反应器且获得黄色浆液。添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(sphos)(42mg，0.102mmol，0.01当量)至该反应器。添加5-氯-2-氟苯基二羟基硼酸(1.89g，0.011mol，1.1当量)至该反应器。利用氮气次表面鼓泡所得浆液5分钟。添加乙酸钯(ii)(22mg，0.098mmol，0.01当量)至该反应器。用甲醇(2ml，0.5l/kg)将固体冲洗至该反应器中。利用氮气次表面鼓泡该浆液6分钟，加热至65±5℃，并在60至70℃下加热5至6小时。在60至70℃下<1小时后，固体产物沉淀。在第二容器中制备n-乙酰基-l-半胱氨酸(0.80g，0.005mol，0.2kg/kg)含在甲醇(6ml，1.5l/kg)中之溶液并添加三乙胺(1.6ml，0.011mol，0.4l/kg)。获得澄清无色溶液(2l/kg)。使温度降低至60℃。历时30分钟将n-乙酰基-l-半胱氨酸溶液添加至反应混合物，维持温度为55至65℃。使温度以1℃/min增加至70℃，且然后维持在60至70℃1小时以得到霜剂浆液。使该反应混合物以0.2℃/min之速率冷却至18至22℃并在20℃下搅拌16小时。然后在400mbar压力下过滤该混合物并将滤饼脱液以得到澄清橙色的滤液(34ml)。添加甲醇(36ml，9l/kg)至该容器并将内容物调整至18至22℃。在三种洗涤中的每一种中，使用容器内容物(12ml，3l/kg)之一部分来洗涤滤饼。滤饼体积为9.1ml。在过滤器上干燥该滤饼15分钟且然后在真空下于60℃下干燥12小时并经确定为4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基氨基)-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺4.04g，82％。

将四氢呋喃(116ml，12ml/g)及随后4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基氨基)-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺(9.65g，1wt)加入至反应器中。添加5％铂碳(jmtype103，2.01g)至该反应器中，且搅拌该混合物并用氮气冲洗至50至60psi且然后释放至环境压力，重复三次。然后用氢气冲洗该反应物至50至60psi并释放至环境压力，重复三次。将该反应混合物加热至50至55℃，维持24小时，且冷却至20至25℃。用氮气冲洗该反应混合物至50至60psi并释放至环境压力，重复三次。使该反应混合物滤过助滤垫(38.6g，4g/g)以除去触媒。通过用四氢呋喃(48.3ml，5ml/g)洗涤该滤垫。使该反应混合物减少至48.3ml。将该反应混合物加热至67℃。蒸馏出四氢呋喃并添加乙腈(48.3ml，10ml/g)，维持恒定总体积。18.继续蒸馏直至温度达到80℃。使该混合物冷却至75℃，形成浆液。将该浆液维持在75℃持续2小时，冷却至20℃，且然后维持在20℃持续8.5小时。添加乙腈(24.2ml，5ml/g)至该浆液，然后将其过滤。用乙腈(24.2ml，5ml/g)洗涤滤饼，在过滤器上用乙腈(5ml/g)形成浆液，且然后用乙腈(5ml/g)洗涤。从过滤器移去产物4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺并在真空烘箱中于60℃下干燥72小时。产率：3.85g，80％。

添加甲醇(25ml，10ml/g)至反应容器中并加热至20℃。然后添加4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)烟酰胺(2.49g，4.99mmol，1当量lr)至该容器中获得维持在20℃之浆液。添加hcl(0.52g，5.24mmol，1.05当量)至该容器中，在20℃搅拌30分钟。然后将该反应加热至60℃并维持2h。添加tu(0.50g，0.2g/g)并在60℃维持该反应2h。使该反应物滤过硅藻土以除去金属清除剂。用甲醇(7.5ml，3ml/g)洗滤垫。在另一容器中，金属清除剂(silicyclesi-thiol？)(0.50g，0.2g/g)在甲醇(2.5ml，1ml/g)中成浆液且然后转移至第一容器中，然后进行甲醇(0.6ml，0.25ml/g)线冲洗。将该混合物在60℃维持16小时，且然后滤过硅藻土以除去该清除剂。在60℃用甲醇(7.5ml，3ml/g)洗该滤垫。在大气压下蒸馏该反应物至约5ml/g。添加乙醇(25ml，10ml/g)至该容器中以使总体积至15ml/g。使该反应以0.5℃/min的速率冷却至20℃。添加水以得到8.96％的水含量。然后将该反应加热至60℃并维持至少1h。然后历时至少4h(0.08℃/min)使该反应冷却至40℃。使该反应在40℃维持8h。然后历时4h(0.1℃/min)使该反应冷却至10℃，并在10℃维持12h。用乙醇(5.0ml，2ml/g)洗滤饼。产物在真空下于50℃干燥至少12h并确定为4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺单盐酸盐。产率：65％

实施例1b：自化合物1游离碱制备化合物1无水单盐酸盐晶型1多晶型

将8.67g(18.9mmol，1.0当量)的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺(游离碱，参见wo2015/103355的实施例22的制备方法)和130ml无水乙醇(15ml/g，2230mmol，103g，130ml)加入至第一容器中，然后将其加热至75℃。将水(0.5ml/g，241mmol，4.34g，4.34ml)和盐酸(12.2mol/l)(1.00当量，18.9mmol，1.84g，1.55ml)加入至第二容器中并加热至75℃。将该第二容器之内容物添加至该第一容器中。使用无斑点(speck-free)条件将所得溶液过滤至无斑点容器中，且然后历时60分钟时间冷却至50℃，形成浆液。将该浆液在50℃维持60分钟的时间，然后历时120分钟时间冷却至20℃，且然后在20℃维持8小时的时间。将白色浆液经滤饼过滤，用2ml/g(17.34ml)乙醇洗。在烘箱中于45℃干燥固体产物8小时。分离4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺单hcl形式1(8.45g，产率90.3％)。

实施例1c：化合物1无水单盐酸盐晶型1多晶型物的另外制备

将3.0g(1.0当量)的4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺单盐酸盐加入至100ml反应器，然后将乙醇(14ml/g(实际)，33g，42ml，120当量)和水(1.1ml/g(实际)，3.3g，3.3ml，30当量)加入至该反应器以形成浆液。将浆液加热至75℃以形成溶液，且然后冷却至65℃。另外4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基氨基)-n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)烟酰胺单盐酸盐(0.04当量(实际)，0.12g，0.040当量)加入至该反应器直至溶液变浑浊。将该反应冷却至60℃并维持一小时，然后在4小时过程中逐渐冷却至40℃。维持该反应8小时，然后在8小时过程中逐渐冷却至10℃。将该反应维持在10℃持续12小时，然后在滤纸上过滤，用乙醇洗涤并在真空下干燥。将所得固体形式1分离于琥珀色瓶子中(2.57g(实际)，2.57g，0.86当量)产率：65％。

实施例2a：化合物1通道水合物单盐酸盐晶型2多晶型物的制备

将固体化合物1，形式1(例如，如实施例1a至1c中所述制得)(0.3728g)添加至具有搅拌棒的小瓶中。添加水(3.00ml)并在室温下搅拌该混合物。搅拌过夜后，利用真空过滤收集固体并进行台上型干燥。回收399.6mg(91％产率)的形式2。

实施例2b：化合物1通道水合物单盐酸盐晶型2多晶型物的制备

将经研钵和研杵研磨的固体化合物1，形式1(例如，如实施例1a至1c中所述制得)(24.7mg)添加至具有搅拌棒的hplc小瓶中。添加甲醇(0.156ml)和水(0.243ml)至该小瓶。在室温下搅拌该混合物。搅拌17天后，利用离心过滤收集固体形式2。

实施例2c：化合物1通道水合物单盐酸盐晶型2多晶型物的制备

将经研钵和研杵研磨的固体化合物1，形式1(例如如实施例1a至1c中所述制得)(22.0mg)添加至具有搅拌棒的hplc小瓶。添加乙醇(0.252ml)和水(0.154ml)至该小瓶。在室温下搅拌该混合物。搅拌17天后，利用离心过滤收集固体形式2。

实施例3：多晶型1，化合物1无水单盐酸盐的pxrd表征

使用配备cu辐射源的brukeraxsd8advance衍射仪实施粉末x射线衍射分析。衍射辐射是通过具有机动化狭缝之lynxeye_ex检测器侦测。初级和次级均配备2.5索勒(soller)狭缝。x射线管电压和安培值分别设定为40kv和40ma。在θ-θ测角计中，以在3.0至40.0度2-θ(增量为0.01度)的cuk-α波长的锁定耦合扫描，使用1.0秒/步的扫描速度，收集数据。应注意，对cuk-β波长进行过滤。样品通过放置在低硅背景样品固定架中并在收集期间旋转进行制备。使用brukerdiffracplus软件收集数据。由evadiffractplus软件进行分析。峰搜索之前不处理pxrd数据文件。使用eva软件中之峰搜索算法，将所选择的阈值为1的峰用于进行初步峰分配。为确保有效性，手动进行调整；目视检查自动化分配的输出并将峰位置调整为最大峰。一般选择相对强度为≥3％之峰。不选择未解析或与噪声一致之峰。usp中规定与pxrd之峰位置相关的典型误差高达+/-0.2°2-θ(usp-941)。化合物1的晶型1是通过图1中所显示的pxrd图谱表征。在具有cukα辐射的brukeraxsd8advance衍射仪上测得的形式1的pxrd图谱(以度(2θ)和相对强度表示，其中相对强度≥3.0％)亦显示于表1中：

(应注意相对强度可取决于晶体大小和形态而变化。)

实施例4：多晶型1，化合物1无水单盐酸盐的单晶xrd表征

使用缓慢溶剂蒸发技术从乙醇/水系统获得高质量单晶(0.2x0.04x0.02mm3)。在室温下在brukerd8quest衍射仪上进行形式1单晶x射线衍射数据收集。数据收集包括ω和扫描。使用shelx软件套件通过直接方法来解析结构。于随后通过全矩阵最小二乘法对结构进行精修。找到所有非氢原子并使用各向异性位移参数进行精修。从傅立叶(fourier)差异图找到位于氮和氧上之氢原子并在限制距离下进行精修。将剩余的氢原子置于计算出的位置中并允许骑在其载体原子上。最终的精修包括所有氢原子之各向同性位移参数。最终的差异傅立叶显示没有丢失或错放电子密度。相关的晶体、数据收集和精修概述于表1b中：

pf-06952229-01，形式1无水单盐酸盐的晶体数据和结构精修。

实施例5：多晶型1，化合物1无水单盐酸盐的固态¹³cnmr表征

在定位至bruker-biospinavanceiii500mhz(¹h频率)nmr谱仪中之cpmas探针上实施固态nmr(ssnmr)分析。将材料包装至经o环驱动盖密封的4mm转子中。¹³cssnmr谱是使用质子去耦交叉极化魔角旋转(cpmas)实验使用14.0khz的魔角旋转速率来收集。交叉极化接触时间设置为2ms及循环延迟设置为5秒。在光谱采集期间施加80至90khz的调相质子去耦场。调整扫描次数以获得足够的信杂比；针对api样品收集1024次扫描及针对药品样品收集10240次扫描。使用¹³ccpmas实验基于结晶金刚烷的外标准引用¹³c化学位移标度，将其高场共振设置为29.5ppm(如通过纯净的tms测定)。使用bruker-biospintopspin版本3.5软件进行自动峰选择。一般而言，将3％相对强度的阈值用于初步峰选择。目视检查自动峰选择的输出以确保有效性并在必要时手动进行调整。尽管本文报告特定固态nmr峰值，但由于仪器、样品和样品制备的差异，此等峰值的确存在一定范围。由于峰位置固有的变化，此在固态nmr技术中是常见的实践。结晶固体的¹³c化学位移x轴值的典型变率为约正负0.2ppm。本文报告的固态nmr峰高是相对强度。固态nmr强度可取决于cpmas实验参数的实际设置和样品的热历史而变化。化合物1的晶型1亦通过显示于图2中的固态¹³cnmr谱图表征。化合物1的形式1的¹³c化学位移显示于表2中：

实施例6：多晶型1，化合物1无水单盐酸盐的固态¹⁹fnmr表征

在定位至bruker-biospinavanceiii500mhz(1h频率)nmr谱仪中的cpmas探针上实施固态nmr(ssnmr)分析。将材料包装至经o环驱动盖密封的4mm转子中。¹⁹fssnmr谱是使用质子去耦魔角旋转(mas)实验使用12.5khz的魔角旋转速率来收集。在光谱采集期间施加80至90khz的调相质子去耦场。收集256次扫描，循环延迟为25s。使用¹⁹fmas实验基于三氟乙酸与水(50/50体积/体积)之外标准引用¹⁹f化学位移标度，并将其共振设置为-76.5ppm(如通过纯净的tms测定)。使用bruker-biospintopspin版本3.5软件进行自动峰选择。一般而言，将3％相对强度的阈值用于初步峰选择。目视检查自动峰选择的输出以确保有效性并在必要时手动进行调整。尽管本文报告特定固态nmr峰值，但由于仪器、样品和样品制备的差异，此等峰值的确存在一定范围。由于峰位置固有的变化，此在固态nmr技术中是常见的实践。结晶固体的¹⁹f化学位移x轴值的典型变率为约正负0.2ppm。本文报告的固态nmr峰高是相对强度。固态nmr强度可取决于cpmas实验参数的实际设置和样品的热历史而变化。化合物1的晶型1是通过显示于图3中的固态¹⁹fnmr谱图表征。化合物1的形式1之¹⁹f化学位移显示于表3中：

实施例7：多晶型1，化合物1无水单盐酸盐的拉曼表征

使用连接至ft-ir工作台的nicoletnxrft-拉曼附件收集拉曼光谱。光谱仪配备有1064nmnd:yvo4激光及经液氮冷却的锗检测器。在数据采集之前，使用聚苯乙烯进行仪器性能及校准验证。在玻璃nmr管中对api样品进行分析，玻璃nmr管在光谱收集期间系静态。使用0.5w之激光功率及512次共加扫描收集光谱。收集范围为3700至100cm^-1。此等光谱是使用2cm^-1分辨率及happ-genzel切趾法来记录。利用以上拉曼方法，与光谱测量相关的可能的变率为±2cm^-1。在峰选择之前，将强度标度标准化为1。使用thermonicoletomnic9.7.46软件手动识别峰。若两边均有斜率，则在最大峰选择峰位置，且仅如此才能识别峰，不包括峰上之肩峰。对于纯净的形式1api，在峰选择期间使用0.016之绝对阈值及78之灵敏度。峰位置已使用标准实践四舍五入至最接近的整数(0.5向上舍入，0.4向下舍入)。标准化峰强度在(1至0.75)、(0.74至0.30)、(0.29至0)之间的峰分别标记为强(s)、中(m)和弱(w)。该报告中亦说明相对峰强度值。化合物1的晶型1亦通过提供于图4中的以下拉曼光谱图表征。化合物1的形式1的拉曼光谱峰显示于表4中：

实施例8：多晶型2，化合物1通道水合物单盐酸盐的pxrd表征

使用配备cu辐射源之brukeraxsd8advance衍射仪实施粉末x射线衍射分析。衍射辐射系通过具有机动化狭缝之lynxeye_ex检测器侦测。初级和次级均配备2.5索勒(soller)狭缝。x射线管电压及安培值分别设定为40kv和40ma。在θ-θ测角计中，以在3.0至40.0度2-θ(增量为0.01度)之cuk-α波长之锁定耦合扫描，使用1.0秒/步之扫描速度，收集数据。应注意，对cuk-β波长进行过滤。样品通过放置在低硅背景样品固定架中并在收集期间旋转进行制备。使用brukerdiffracplus软件收集数据。由evadiffractplus软件进行分析。峰搜索之前不处理pxrd数据文件。使用eva软件中之峰搜索算法，将所选择的阈值为1之峰用于进行初步峰分配。为确保有效性，手动进行调整；目视检查自动化分配之输出并将峰位置调整为最大峰。一般选择相对强度为≥3％之峰。不选择未解析或与噪声一致之峰。usp中规定与pxrd之峰位置相关的典型误差高达+/-0.2°2-θ(usp-941)。化合物2的晶型1系通过图5中所显示的pxrd图谱表征。表5中亦显示形式2之pxrd图谱，在就度(2θ)和相对强度(相对强度为≥3.0％)方面表示：

(应注意相对强度可取决于晶体大小和形态而变化。)

实施例9:多晶型2，化合物1通道水合物单盐酸盐的固态¹³cnmr表征

在定位至bruker-biospinavanceiii500mhz(¹h频率)nmr谱仪中的cpmas探针上实施固态nmr(ssnmr)分析。将材料包装至经o环驱动盖密封的4mm转子中。¹³cssnmr谱是使用质子去耦交叉极化魔角旋转(cpmas)实验使用14.0khz的魔角旋转速率来收集。交叉极化接触时间设置为2ms及循环延迟设置为5秒。在光谱采集期间施加80至90khz的调相质子去耦场。调整扫描次数以获得足够的信杂比；针对api样品收集1024次扫描及针对药品样品收集10240次扫描。使用¹³ccpmas实验基于结晶金刚烷的外标准引用¹³c化学位移标度，将其高场共振设置为29.5ppm(如通过纯净的tms测定)。使用bruker-biospintopspin版本3.5软件进行自动峰选择。一般而言，将3％相对强度的阈值用于初步峰选择。目视检查自动峰选择的输出以确保有效性并在必要时手动进行调整。尽管本文报告特定固态nmr峰值，但由于仪器、样品和样品制备的差异，此等峰值的确存在一定范围。由于峰位置固有的变化，此在固态nmr技术中是常见的实践。结晶固体的¹³c化学位移x轴值的典型变率为约正负0.2ppm。本文报告的固态nmr峰高是相对强度。固态nmr强度可取决于cpmas实验参数的实际设置和样品的热历史而变化。化合物1的晶型2的特征在于显示于图6中的固态¹³cnmr谱图，固态¹³cnmr谱图于定位至bruker-biospinavanceiii500mhznmr谱仪中的cpmas探针上进行。化合物1的形式2的¹³c化学位移显示于表6中：

实施例10：多晶型2，化合物1通道水合物单盐酸盐的固态¹⁹fnmr表征

在定位至bruker-biospinavanceiii500mhz(1h频率)nmr谱仪中的cpmas探针上实施固态nmr(ssnmr)分析。将材料包装至经o环驱动盖密封的4mm转子中。¹⁹fssnmr谱是使用质子去耦魔角旋转(mas)实验使用12.5khz的魔角旋转速率来收集。在光谱采集期间施加80至90khz的调相质子去耦场。收集256次扫描，循环延迟为25s。使用¹⁹fmas实验基于三氟乙酸与水(50/50体积/体积)的外标准引用¹⁹f化学位移标度，并将其共振设置为-76.5ppm(如通过纯净的tms测定)。使用bruker-biospintopspin版本3.5软件进行自动峰选择。一般而言，将3％相对强度的阈值用于初步峰选择。目视检查自动峰选择的输出以确保有效性并在必要时手动进行调整。尽管本文报告特定固态nmr峰值，但由于仪器、样品及样品制备的差异，此等峰值的确存在一定范围。由于峰位置固有的变化，此在固态nmr技术中是常见的实践。结晶固体的¹⁹f化学位移x轴值的典型变率为约正负0.2ppm。本文报告的固态nmr峰高是相对强度。固态nmr强度可取决于cpmas实验参数的实际设置及样品的热历史而变化。化合物1的晶型2的特征亦在于显示于图7中的固态¹⁹fnmr谱图，固态¹⁹fnmr谱图于定位至bruker-biospinavanceiii500mhznmr谱仪中的cpmas探针上进行。化合物1的形式2之¹⁹f化学位移显示于表7中：

实施例11：多晶型2，化合物1通道水合物单盐酸盐的拉曼表征

使用连接至ft-ir工作台之nicoletnxrft-拉曼附件收集拉曼光谱。光谱仪配备有1064nmnd:yvo4激光及经液氮冷却的锗检测器。在数据采集之前，使用聚苯乙烯进行仪器性能及校准验证。在玻璃nmr管中对api样品进行分析，玻璃nmr管在光谱收集期间是静态的。使用0.5w之激光功率及512次共加扫描收集光谱。收集范围为3700至100cm^-1。此等光谱是使用2cm^-1分辨率及happ-genzel切趾法来记录。利用以上拉曼方法，与光谱测量相关的可能的变率为±2cm^-1。在峰选择之前，将强度标度标准化为1。使用thermonicoletomnic9.7.46软件手动识别峰。若两边均有斜率，则在最大峰选择峰位置，且仅如此才能识别峰，不包括峰上的肩峰。对于纯净的形式1api，在峰选择期间使用0.016的绝对阈值及78之灵敏度。峰位置已使用标准实践四舍五入至最接近的整数(0.5向上舍入，0.4向下舍入)。标准化峰强度在(1至0.75)、(0.74至0.30)、(0.29至0)之间的峰分别标记为强(s)、中(m)和弱(w)。该报告中亦说明相对峰强度值。化合物1的晶型2的特征亦在于在连接至ft-ir工作台的nicoletnxrft-拉曼附件上进行的提供于图8中的以下拉曼光谱图。光谱仪配备有1064nmnd:yvo4激光及经液氮冷却的锗检测器。化合物1的形式2的拉曼光谱峰显示于表8中：

实施例12：化合物1之游离碱形式以及化合物1之单盐酸盐形式(形式1和2)的临界水活度的比较

临界水活度系相界，在该相界上方水合物是稳定形式。另一方面，在临界水活度以下，无水形式比其水合形式(aw)更稳定。aw之值对应于湿度百分比，其中该湿度百分比被描述为100xaw。因此0.1aw对应于10％湿度，0.2aw对应于20％湿度，且依此类推。

所主张的化合物1单盐酸盐的多晶型在介于0.60与0.65之间的临界水活度(对应于介于60％与65％之间的相对湿度)下在形式1与形式2之间相互转化。化合物1的游离碱形式的临界水活度介于0.2与0.3之间(对应于介于20％与30％之间的相对湿度)。参见表9。应注意制造方法惯常是在超过30％相对湿度的相对湿度下进行，但制造方法在>60％的相对湿度下进行是不寻常的。

使用粉末x射线衍射测试样品。使用配备cu辐射源的brukeraxsd8endeavor衍射仪实施分析。将发散狭缝设定为6mm连续照明。通过psd-lynxeye检测器检测衍射辐射，检测器psd开口设置为4.104度。x射线管电压和安培值分别设定为40kv和40ma。在θ-θ测角计中，在3.0至40.0度2-θ的cu波长下，使用0.020度的步长及0.3秒的步长时间，收集数据。样品通过将其置于低硅背景样品固定架中并在收集期间旋转进行制备。使用brukerdiffracplus软件收集数据并通过evadiffractplus软件进行分析。

尽管已通过参考特定且优选的实施方案说明本发明，但本领域技术人员当知晓可通过本发明的惯常实验和实践来进行变化和修改。因此，本发明不旨在由前述描述限制，但是通过随附权利要求书及其等效物来限定。