抗生素化合物、其制造方法、包含其的药物组合物及其用途与流程

本发明提供作为抗生素化合物具有治疗活性的新化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物。本发明还提供这些化合物和组合物用于治疗由淋病奈瑟菌(n.gonorrhoeae)导致的感染的用途。此外，还提供了制备本发明化合物的方法。
背景技术：
：淋病奈瑟菌是一种革兰氏阴性双球菌属细菌，会引起性传播感染淋病，通常导致非复杂性(非传播性)疾病。淋病奈瑟菌感染最常见的部位是泌尿生殖道感染。患有这种感染的男性可能出现排尿困难并伴有阴茎排泄物，女性可能有轻微的阴道粘液脓性分泌物，严重的骨盆疼痛。其它的淋病奈瑟菌感染包括肛肠、结膜、咽部和卵巢/子宫感染。在女性中，淋病奈瑟菌可能引起宫颈内感染或上生殖道疾病。女性淋病奈瑟菌感染与不孕密切相关。如果未经治疗，局部淋病奈瑟菌感染可发展为菌血症并伴有脓毒性关节炎。当感染涉及眼睛时，尤其是新生儿，如果治疗不及时，可能导致失明。极少数情况下，菌血症会导致传播(复杂淋病)至关节、皮肤、心内膜或脑膜。淋病的治疗因淋病奈瑟菌对抗生素产生耐药性而变得复杂。2007年，在美国出现了耐氟喹诺酮的淋病奈瑟菌，促使美国卫生当局停止推荐氟喹诺酮药物用来治疗淋病。最近在亚洲、欧洲、南非和加拿大已报道了头孢克肟或其它口服头孢菌素的治疗失败。在澳大利亚、日本和欧洲报道了头孢曲松治疗咽部感染失败。因此，世界卫生组织(who)等全球性组织建议局部耐药性数据应决定治疗的选择。最近有零星的报道称淋病奈瑟菌菌株对头孢菌素和大环内酯药物都有耐药性，因此对于这些患者没有治疗选择。令人担心的是，由于奈瑟菌能够迅速传播和整合其遗传物质(混杂转化)，因此这些超耐药基因型可能会迅速传播。fabi抑制是开发抗生素类化合物的一个相对新的概念。fabi是一种参与细菌脂肪酸合成的酶。施用抑制这种酶的化合物可选择性地影响依赖这种酶的细菌而不影响宿主(患者)。依赖于该工作原理的抗生素剂例如公开于wo03/088897a2和wo2013/190384a1中，其内容整体并入本申请中。然而，这些化合物主要用于治疗金黄色葡萄球菌(s.aureus)感染。具有fabi抑制作用的其它化合物(但主要聚焦于治疗除淋病奈瑟菌之外的感染)公开于wo2007/053131a、wo2007/067416a、wo01/27103a、wo2008/098374a、yao等人j.biol.chem.,2016,291,171-181、wo2008/009122a、us2015/210719a和us2017/174683a中。本发明的基本问题鉴于上述情况，需要提供对淋病奈瑟菌显示抗生素活性的其它药物和药物组合物。特别希望获得这些其它药物和药物组合物，其可在头孢曲松的标准治疗无效时用作淋病奈瑟菌感染导致的细菌感染的后备治疗。此外，还需要其它抗生素药物和药剂来治疗各种相关的细菌感染。进一步期望此类抗生素药物和药物组合物表现出可接受的治疗指数并且无严重副作用。技术实现要素：本发明通过提供能有效治疗淋病奈瑟菌及相关细菌感染的化合物和药物组合物解决了上述问题。本发明的化合物通过涉及fabi抑制的工作机理充当抗生素剂。这种机理不同于通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层而发挥作用的头孢菌素。此外，本发明的化合物具有不同于头孢菌素的化学结构。因此，可以预期本发明的化合物和药物组合物对头孢曲松耐药的菌株也是有效的。此外，本发明的化合物和药物组合物显示出高治疗指数和低副作用。根据一个实施方式，本发明的化合物和药物组合物显示出适于口服和/或肌内注射的化学、物理和药代动力学性质。在一个实施方式中，本发明还提供本文所述化合物的治疗用途以及细菌感染的治疗方法，包括向需要的患者施用本发明的化合物。在其它实施方式中，本发明还提供制备本发明的化合物的方法。因此，本发明特别提供以下内容：1.一种化合物，所述化合物选自由通式i表示的化合物的组其中a1表示选自具有以下结构的a11和a12基团的部分其中连接至环外亚甲基的线表示与式i的氮原子形成的单个共价键；a2表示甲基；或a1和a2与它们所结合的氮原子一起形成以下部分a3：其中，连接至双环的氮原子的环外线表示式i左侧的氮与羰基之间的共价键；q1表示-ch＝cr7-、ch2或nh；q2表示cr4r5或cr4r5-cr6r7，其中cr4r5基团与q1结合；或q1-q2表示-n＝cr7-chr7-或其互变异构体-nh-cr7＝cr7-q3表示o或s；r1表示选自h、-nh2的基团；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、-nr9r10、-o-alk1的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基、-o-(ch2)1-4-nr9r10的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有6个包括1个选自n和o的杂原子的环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团能够可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn、-(ch2)0-4-oh的基团取代；其中r9选自h和-c1-4-烷基；其中r10选自h、-c1-4-烷基和-c(＝o)-ch3；其中alk1表示具有1至6个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述alk1基团可选地由一个或多个选自-oh、-o-烷基的基团取代，r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示选自h、c1-4-烷基、cn和c1-4-亚烷基-f的基团；r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、-oh、-opo3r3a2的基团；或r4和r5一起形成具有4至6个由亚甲基和可选的氧原子形成的环成员的环状基团；r6表示选自h、-oh、c1-4-烷基、-opo3r3a2的基团；r7表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f、-cn的基团；或r6和r7一起形成具有4至6个由亚甲基和可选的氧原子形成的环成员的环状基团；所述环状基团可选地携带选自-oh、-o-烷基的取代基；r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团；其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、卤素、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基；和其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。2.如项目1所述的化合物，其中q2表示cr4r5-cr6r7，其中所述cr4r5基团与q1结合；或q1-q2表示-n＝cr7-chr7或其互变异构体-nh-cr7＝cr7-；r4表示选自c1-4-烷基、cn和c1-4-亚烷基-f的基团；并且r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、-oh、-opo3r3a2的基团；并且其余的可变基团如权利要求1中所定义。3.如项目1所述的化合物，其中q2表示cr4r5-cr6r7，其中所述cr4r5基团与q1结合；或q1-q2表示-n＝cr7-chr7-或其互变异构体-nh-cr7＝cr7-；r4表示选自h、c1-4-烷基、cn和c1-4-亚烷基-f的基团；并且r5表示选自c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、-oh、-opo3r3a2的基团；并且其余的可变基团如权利要求1中所定义。4.如项目1、2或3所述的化合物，其中所述化合物选自由通式ii表示的化合物的组其中r1、r2、r3、q1、q2、q3具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义；并且其中包含q3的5元杂环在2位与亚甲基-酰胺部分结合，在3位与甲基结合，或者在3位与亚甲基-酰胺部分结合，在2位与甲基结合。5.如项目4所述的化合物，其中所述化合物选自由通式iii表示的化合物的组其中r1、r2、r3、q1、q2、q3具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。6.如项目5所述的化合物，其中所述化合物选自由通式iv表示的化合物的组其中r1、r2、r3、q1、q2具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。7.如项目6所述的化合物，其中所述化合物选自由通式va或通式vb表示的化合物的组其中r1、r2和r3具有与上述项目1所规定的相同的含义；r4表示选自h、c1-4-烷基和c1-4-亚烷基-f的基团，r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3的基团；或其中r1、r2和r3具有与上述项目1所规定的相同的含义；r4表示选自h、c1-4-烷基和c1-4-亚烷基-f的基团；r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、-oh和-opo3r3a2的基团。8.如项目7所述的化合物，其中r1表示h、nh2；r2表示h；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3。9.如项目6所述的化合物，其中所述化合物选自由通式vi表示的化合物的组i其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。10.如项目9所述的化合物，其中r1表示h、nh2；r2表示h；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定。11.如项目6所述的化合物，其中所述化合物选自由通式vii表示的化合物的组其中r1、r2、r3、r6和r7具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。12.如项目11所述的化合物，其中r1表示h、nh2；r2表示h；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上规定。13.如项目14所述的化合物，其中所述化合物选自由通式viii表示的化合物的组其中r1、r2、r3、q1、q2、q3具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。14.如项目13所述的化合物，其中所述化合物选自由通式ix表示的化合物的组其中r1、r2、r3、q1、q具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。15.如项目14所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xa和xb表示的化合物的组或其中r1、r2、r3、r4和r5具有与上述项目1所规定的相同的含义。16.如项目15所述的化合物，其中r1表示h；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、-nh2的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n、s和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn的基团取代；r3表示h、-ch2-opo3r3a2，其中r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子；r4表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-f；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh或c1-4-亚烷基-or3，其中r3如上所规定。17.如项目14所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xi表示的化合物的组其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。18.如项目17所述的化合物，其中r1表示h；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、-nh2的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n、s和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn的基团取代；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定。19.如项目14所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xii表示的化合物组成的组其中r1、r2、r3、r6和r7具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。20.如项目19所述的化合物，其中r1表示h；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、-nh2的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n、s和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn的基团取代；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定。21.如项目1所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xiii表示的化合物的组其中r3、r8、q1、q2具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。22.如项目21所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xiva或xivb表示的化合物的组其中r3、r4、r5、r8具有与上述项目1所规定的相同的含义；或其中r3、r4、r5、r8具有与上述通式i所规定的相同的含义。23.如项目22所述的化合物，其中r3表示h、-ch2-opo3r3a2，其中r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子；r4表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-f；r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh或c1-4-亚烷基-or3，其中r3如上所规定；并且r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团；其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、f、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基；并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。24.如项目21所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xv表示的化合物的组其中r3、r4、r5、r6、r7、r8具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。25.如项目23的化合物，其中r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团能够可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定；并且r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团，其中ar2可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、f、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其能够可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。26.如项目21所述的化合物，其中所述化合物选自由通式xvi表示的化合物的组其中r3、r4、r5、r6、r7、r8具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义。27.如项目26所述的化合物，其中r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定；r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团，其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、f、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。28.一种药物组合物，所述药物组合物包含如项目1至27中任一项所述的化合物。29.如项目1至27中任一项所述的化合物或项目26所述的药物组合物用于治疗细菌感染的用途，所述细菌感染选自由以下细菌导致的感染：淋病奈瑟菌(n.gonorrhoeae)，芽孢杆菌属(bacillusspp.)，特别是蜡样芽孢杆菌(bacilluscereus)、凝固芽孢杆菌(bacilluscoagulans)、巨大芽孢杆菌(bacillusmegaterium)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、炭疽芽孢杆菌(baclillusanthacis)，巴尔通体菌属(bartonellaspp.)，布鲁氏菌属(brucellaspp)，特别是牛布鲁氏菌(brucellaabortus)、马尔他布鲁氏杆菌(brucellamelitensis)，弯曲杆菌属(campylobacterspp.)，特别是空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)，沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)，粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、嗜肺性军团病杆菌(legionellapneumophila)，李斯特菌属(listeriaspp.)，特别是单核细胞增多性李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)，斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)，立克次氏体菌属(rickettsiaspp.)，特别是立氏立克次氏体(rickettsiarickettsii)，百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetellaparapertussis)，伯克霍尔德菌属(burkholderiaspp.)，特别是类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)，洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacenocepacia)，流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)，金格杆菌(kingellakingae)，卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)，链霉菌属(streptomycesspp.)，类诺卡氏菌属(nocardioidesspp.)，弗兰克氏菌属(frankiaspp.)，痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)，分枝杆菌属(mycobacteriumspp.)，特别是耻垢分枝杆菌(mycobacteriumsmegmatis)、脓肿分枝杆菌(mycobacteriumabscessus)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)及其组合，优选单独的淋病奈瑟菌感染或淋病奈瑟菌与沙眼衣原体的联合感染。31.一种用于制造项目1至27中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式xvii的前体化合物与式h-na1a2的胺化合物偶联的步骤，其中在式xvii中，q1、q2和r3具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义，并且其中x表示离去基团，在h-na1a2中，a1和a2具有与上述项目1所规定的相同的含义。32.一种用于制造项目1至27中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式xviii的前体化合物式xix的前体化合物偶联的步骤，其中在式xviii中，r3、q1和q2具有与上述项目1、2或3所规定的相同的含义，在式xix中，a1和a2具有与上述项目1所规定的相同的含义。定义提供以下定义以帮助读者。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其它科学或医学术语或专门名词均具有化学和医学领域技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，且本文中包含的此类定义不应被解释为表示与本领域中通常理解的术语定义的实质性差异。在一些实施方式中，术语“约”是指±与所述值有10％的偏差。关于数字在本文中使用单词“约”时，应该理解，本发明的另一个实施方式还包括未被单词“约”的存在而修改的数字。将药物“施用”给患者(以及该短语的语法等价物)指的是直接施用，由医学专业人员施用给患者，也可能是自我施用，和/或间接施用，这可能是开药的行为，例如指导患者自我施用药物或向患者提供药物处方的医师将药物施用给患者。“剂量”是指用于施用的活性剂或治疗剂的特定量。这些量包括在“剂型”中，是指适合人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性剂，其经计算与一种或多种合适的药用赋形剂(例如载体)联合产生期望的起效、耐受性和治疗效果。本申请中使用的术语“治疗”和“疗法”是指为了治疗和/或减轻疾病和/或症状而使用的一套卫生、药理、外科和/或物理手段，目的在于解决健康问题。术语“治疗”和“疗法”包括预防方法和治疗方法，因为这两种方法都是为了维持和/或重建个人或动物的健康。无论症状、疾病和残疾的来源如何，施用适当的药物来缓解和/或治疗健康问题应被解释为本申请范围内的一种治疗或疗法的形式。本文中所用的“单位剂型”是指适合被治疗的受试者的治疗制剂的物理离散单位。然而，应当理解，本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定活性剂的活性；采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和所用特定活性剂的排泄率；治疗持续时间；与所使用的一种或多种特定化合物组合使用或同时使用的药物和/或附加疗法，以及医学领域公知的类似因素。本文中使用的冠词“一个(a)”和“一个(an)”是指该冠词语法对象的一个或多个(即，至少一个)。举例来说，“要素”指一个要素或多个要素。术语“包括”用于指代“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可以互换使用。术语“包含”具有与“包括”相同的含义。术语“由……组成”用于指示所列的一种或多种要素存在，但没有其它未提及的要素。作为优选实施方式，术语“包含”用于包括“由……组成”的含义。术语“fabi”是本领域公认的，是指被认为在涉及细菌脂肪酸生物合成的每个周期的四个反应的最后一步中作为烯酰-酰基载体蛋白(acp)还原酶发挥作用的细菌酶。这种酶被认为广泛分布于细菌和植物中。术语“酶抑制剂”是指阻止酶有效地执行其各自的生化作用的任何化合物。因此“fabi抑制剂”是任何抑制fabi发挥其生化作用的化合物。任何此类化合物对酶的抑制量将有所不同，本文和其它地方对此进行了描述。术语“抗生素剂”或“抗菌剂”应指用于治疗、预防或以其它方式降低任何细菌性疾病或其任何并发症(包括由此产生和/或本文所述的任何病症、疾病或并发症)的严重性的任何药物。抗生素剂包括例如头孢菌素、喹诺酮和氟喹诺酮、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯、单环β-内酰胺、大环内酯和林可酰胺类、糖肽类、利福平、噁唑烷酮、四环素、氨基糖苷、链阳菌素、磺胺类等。本文公开了其它抗生素或抗菌剂，并且为本领域技术人员所知。在某些实施方式中，术语“抗生素剂”不包括是fabi抑制剂的制剂，因此在某些实施方式中，本发明的组合将包括一种是fabi抑制剂的制剂和另一种不是fabi抑制剂的制剂。本文所使用的术语“药物”是指属于以下得到的至少一个定义范围内的任何物质：2012年11月16日版本，2001年11月6日的directive2001/83/ec，第1章，条目2(a)、2(b)或3a；或2009年8月7日版本，2001年11月6日directive2001/82/ec的第1章，条目2(a)或2(b)；和2004年3月31日的regulation(ec)no.726/2004的第2章。本文所使用的术语“疾病”是指由有机体感染引起或与之相关的任何疾病。本文所使用的术语“细菌疾病”是指由细菌感染引起或与细菌感染有关的任何疾病。术语“顺式(cis)”是本领域公认的，是指两个原子或基团围绕双键的排列使得原子或基团位于双键的同一侧。顺式构型通常标记为(z)构型。术语“反式(trans)”是本领域公认的，是指两个原子或基团围绕双键的排列使得原子或基团位于双键的相对侧。反式构型通常标记为(e)构型。术语“治疗效果”是本领域公认的，是指由药理活性物质引起的对动物，特别是哺乳动物，更特别是对人类的局部或全身影响。因此，该术语是指对于动物或人类在诊断、治疗、缓解、治疗或预防疾病方面，或在增强所需的身体或精神发育和/或条件方面的任何可测量的效果。短语“治疗有效量”是指以适用于任何治疗的合理效益/风险比产生某种预期的局部或全身效应的此类物质的量。该物质的治疗有效量将取决于所治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可由本领域的普通技术人员容易地确定。例如，本发明的某些组合物可以足量施用以适用于这种治疗的合理效益/风险比产生治疗效果。术语“手性”是指具有镜像伙伴的不可重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可叠加在其镜像伙伴上的分子。“前手性分子”是指在特定过程中有可能转化为手性分子的分子。本发明的化合物可能包含一个或多个手性中心和/或双键，因此，作为几何异构体、对映体或非对映体存在。对映体和非对映体可由符号“(+)”、“(-)”、“r”或“s”指定，取决于立体碳原子周围取代基的构型，但本领域技术人员将认识到，该结构可以隐含地表示一个或多个手性中心。对映体或非对映的混合物在命名法中可以命名为“(±)”，但本领域技术人员将认识到，该结构可以隐含地表示手性中心。由于围绕碳-碳双键的取代基的排列或围绕环烷基或杂环的取代基的排列而产生的几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。符号表示可以是如本文所述的单键、双键或三键的键。碳碳双键周围的取代基被命名为“z”或“e”结构，其中术语“z”和“e”根据iupac标准使用。除非另有规定，描述双键的结构包括“e”和“z”异构体。碳-碳双键周围的取代基也可称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键同侧，“反式”表示取代基在双键对侧。取代基在碳环周围的排列也可称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面同侧，术语“反式”表示取代基在环平面相对侧。取代基位于环平面的同侧和对侧的化合物的混合物被命名为“顺式/反式”或“z/e”。本文中使用的术语“立体异构体”由所有的几何异构体、对映体或非对映体组成。本发明包含这些化合物的各种立体异构体及其混合物。还考虑了所公开的化合物的构象异构体和旋转异构体。术语“ed50”是本领域公认的。在某些实施方式中，ed50是指产生其最大反应或效应的50％的药物的有效剂量，或作为选择，在50％的受试者或制剂中产生预定反应的剂量。术语“ld50”是本领域公认的。在某些实施方式中，ld50指对50％的受试者致死的药物剂量。术语“治疗指数”是本领域公认的术语，是指药物的治疗指数，定义为ed50/ld50。术语“ki”是本领域公认的，是指酶抑制剂复合物的离解常数。术语“抗微生物的”是本领域公认的，是指本文所公开的化合物防止、抑制或破坏诸如细菌、真菌、原生动物和病毒等微生物生长的能力。术语“抗菌的”是本领域公认的，是指本文公开的化合物防止、抑制或破坏细菌微生物生长的能力。术语“微生物”是本领域公认的，指的是指微观有机体。在某些实施方式中，术语微生物应用于细菌。在其它实施方式中，该术语是指微观有机体的致病形式。本文中使用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，例如本文中分别称为c1-c8烷基或c1-c6烷基的1至8或1至6个碳原子的直链或支链基团。本文中使用的术语“低级烷基”具体指饱和直链或支链烃，例如1至4或1至3个碳原子的直链或支链基团，本文中分别称为c1-c4烷基和c1-c3烷基。示例性烷基和低级烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。此外，术语“烷基”(或“低级烷基”)包括“经取代的烷基”，即，应理解为任选地在一个或多个位置携带一个或多个取代基。也就是说，它还指具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个等)取代基的烷基部分，每个取代基取代烃主链碳上的氢。此类取代基例如可包括羟基、羰基(其中羰基携带氢原子、本段中定义的烷基或另一基团，例如得到羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、含硫代羰基的基团(其中羰基携带氢原子、本段中定义的烷基或另一基团，例如得到硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、磷酸酯、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、磺酰胺、磺酰基、杂环基、芳烷基、环烷基、杂环或芳族或杂芳族部分。在所有实例中，其中上述基团具有多于一个价态，其它的自由价可被氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基饱和。本领域技术人员将进一步理解，在适当的情况下，烃链上被取代的部分本身可以被取代。例如，经取代的烷基的取代基可包括以下基团的取代和未取代形式：氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯、亚膦酸酯和磷酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺胺基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯类)腈和异腈。为免生疑问，携带另一烷基的烷基不应视为经另一烷基取代的烷基，而应视为单支链烷基。术语“烯基”是本领域公认的，是指与上述烷基相对应的基团，但携带一个或多个碳-碳双键。显然，双键的总数受烯基中碳原子数的限制，为了允许至少一个双键，烯基必须具有至少有两个碳原子。除此区别外，上述烷基的定义和特征同样适用于烯基。术语“炔基”是本领域公认的，是指与上述烷基对应的基团，但携带一个或多个碳-碳三键。显然，双键的总数受到烯基中碳原子数的限制，为了允许至少有一个三键，炔基必须具有至少有两个碳原子。除此区别外，上述烷基的定义和特征同样适用于炔基。术语“芳基”是本领域公认的，是指可包括0至4个杂原子的5、6和7元单环芳族基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可称为“杂芳基”或“杂芳烃”。芳环可在一个或多个环位置上由上述取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺胺基，酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-cf3或-cn等。术语“芳基”还包括具有两个以上环的多环系统，其中两个以上碳与两个相邻环是共有的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是芳环，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是本领域公认的，是指被芳基(例如，芳族基团或杂芳族基团)取代的烷基。术语“碳环”是本领域公认的，是指其中环的每个原子是碳的芳环或非芳族环。本文中使用的术语“环烷基”系指例如3至6或4至6个碳的单环饱和或部分不饱和烷基或烯基，本文中称之为例如“c3-6环烷基”或“c4-6环烷基”，并衍生自环烷烃。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷、环丁烷、环丙烷或环戊烯。如上所述，所述环烷基可在一个或多个位置被一个或多个取代基取代。本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指f、cl、br或i。“卤化物”指卤素的相应阴离子，“类卤化物”的定义见“advancedinorganicchemistry”bycottonandwilkinson,intersciencepublishers,1966中的第560页。本文所使用的术语“氨基”是指一般结构-nrarb的任何基团，其中，除非另有规定，ra和rb独立地选自由以下基团组成的组：h、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基以及上述关于被取代的烷基范围所列的任何其它取代基，除羰基、硫代羰基、亚胺基和其中通过选自n、o、s和p的杂原子连接至剩余分子的取代基以外。作为选择，ra和rb可表示与它们所附氮原子一起形成杂环的烃基。本文所使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如1至3个杂原子，其可以相同或不同，例如氮、氧和硫)的单环芳族4至6元环系。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮与相邻的自由基连接。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶和嘧啶。所述杂芳基可被一个或多个以上对于芳基所述的取代基取代。术语“杂芳基”还包括具有两个以上环的多环系统，其中两个以上碳或杂原子与两个相邻环是共有的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是如上所定义的杂芳基，而其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳族环和/或饱和、不饱和或芳族杂环。本文使用的术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子(例如1至3个杂原子，其可以相同或不同，例如氮、氧和硫)的单环。其余的环成员由碳原子形成。杂环通常具有4至8个环成员，优选5至6个环成员。除非另有规定，杂环可以是芳族的、部分或完全饱和的。除非另有规定，其可包含或不包含本文规定的可允许的取代基。本文中使用的术语“羟基”指-oh基团。术语“硝基”是本领域公认的，是指-no2；术语“巯基”是本领域公认的，是指-sh；术语“磺酰基”是本领域公认的，是指-so2-。每个表达的定义在任何结构中出现多次时，都与同一结构中其它地方的定义无关。术语“三氟甲磺酰基(triflyl)”、“甲苯磺酰基(tosyl)”、“甲磺酰基(mesyl)”和“全氟丁基磺酰基(nonaflyl)”是本领域公认的，分别指三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和全氟丁烷磺酰基。术语三氟甲磺酸酯(triflate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)和全氟丁基磺酸酯(nonaflate)是本领域公认的，分别指三氟甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯和全氟丁烷磺酸酯官能团以及含有所述官能团的分子。缩写me、et、ph、tf、nf、ts和ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、全氟丁基磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域的普通有机化学家使用的更全面的缩写列表在journaloforganicchemistry每卷的第一期中；此列表通常显示在名为标准缩写列表的表中。术语“前药”是指在使用条件下(例如在体内)经历转化以释放活性药物的活性化合物(药物)的衍生物。前药在转化为活性药物之前通常(但不一定)是药理学无活性的。应理解，“取代”或“由……取代”包括隐含的条件，即这种取代依据被取代原子和取代基的允许的价态，并且该取代产生稳定化合物，例如，该化合物不自发地经历诸如通过重排、环化、消除或其它反应进行的转化。术语“经取代的”还被设想为包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基例如包括上文所述的那些取代基，例如关于经取代的烷基所述的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个且为相同或不同。为了本发明的目的，诸如氮等杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子价态的有机化合物的任何允许的取代基。在这方面，术语“允许的取代基”是指任何可以与核心分子结合的取代基，而不违反化学键形成的一般原则，例如关注的原子的最大价电子数，并且不会使化合物对患者产生毒性(以致即使在达到治疗效果所需的最低剂量下也会发现不可接受的毒性)。为了本发明的目的，化学元素根据元素周期表(cas版本，化学和物理手册，第67版，1986-87年，封底)进行确定。同样出于本发明的目的，术语“烃”预期包括具有至少一个氢原子和一个碳原子的所有允许的化合物。在广泛的方面，允许的烃包括可被取代或未被取代的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族族有机化合物。术语“药学上可接受的盐”是本领域公认的，是指化合物的相对无毒、无机和有机酸加成盐或无机或有机碱加成盐，例如包括本发明的组合物中包含的那些，且包括存在于其它经批准的药物(其中，可由eu、usa、ca、jp、cn或kr的任何主管当局批准)中的那些。药学上可接受的盐意欲包含在本发明中。因此，对本发明化合物的所有引用应理解为不仅是对化合物本身的引用，而且是对各化合物的药学上可接受的盐的引用。根据一个方面，药学上可接受的盐可选自在申请日期时的文献中被承认为药学上可接受的盐，特别是描述于g.s.paulekuhn等人的j.med.chem.2007,50,6665-6672及其中的参考文献中。如果本发明的化合物是酸性化合物，特别是含有磷酸盐基团的前药，则本发明的所述化合物可以药学上可接受的盐的形式提供，其中该化合物形成阴离子部分，反离子选自na、k、mg、ca或有机碱乙醇胺、葡甲胺、氨基丁三醇(即2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)和二甲基乙醇胺(即2-(二甲氨基)乙醇)的质子化形式。盐的化学计量不受特别限制。例如，盐可以由本发明的磷酸盐基团(具有2个酸性质子)以0至2当量的任何化学计量比形成。通常，形成药学上可接受的盐，使得盐的净电荷为零，即正电荷的总数等于负电荷的总数。术语“治疗”包括导致状况、疾病、紊乱等的改善的任何显著效果，例如减轻、减少、调节或消除。术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，是指给主体施用一个或多个主题组合物。如果在不希望出现的状况(例如，主体动物的疾病或其它不希望出现的状态)出现之前施用，则治疗是预防性的，即保护主体不进展为不希望出现的状况，而如果在不希望出现的状况出现之后施用，该治疗是治疗性的(即，旨在减少、减轻或维持现有的不必要的状况或由此产生的副作用)。通过主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“主体”可指人类或非人类动物。非人类动物包括伴侣动物(如猫、狗)，和饲养供食用的动物(即食用动物)如牛、猪、鸡。非人类动物优选是哺乳动物。术语“哺乳动物”在本领域中是已知的，示例性哺乳动物包括人类、灵长类动物、牛、猪、犬科动物、猫科动物和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。术语“生物可利用性”是本领域公认的，是指允许其或施用量的一部分被受试者或患者(对其进行施用)吸收、并入或以其它方式在生理上可用的主题公开的形式。术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，是指药学上可接受的材料、组合物或载具，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及从一器官或者身体的一部分运送或输送任何主题组合物或其成分到另一个器官或者身体的一部分。每个载体必须是“可接受的”，即与主题组合物及其成分相容，且不会对患者造成伤害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如右旋糖、乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉，以及淀粉衍生物，如环糊精和改性环糊精，优选包括(2-羟丙基)-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和乙酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)基质形成用聚合物赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷(pvp)，如pvpk30，丙烯酸聚合物和共聚合物，如不同等级的eudragit，优选eudragitl100，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)，其它共聚物如聚乙二醇类共聚物，例如soluplus；(9)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(10)油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(11)二醇，如丙二醇；(12)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(13)酯，如油酸乙酯、山嵛酸甘油酯、月桂酸乙酯；(14)琼脂；(15)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(16)褐藻酸；(17)无热原水；(18)等渗盐水；(19)林格氏溶液；(20)乙醇；(21)磷酸盐缓冲液；和(22)用于药物制剂的其它无毒相容性物质。所公开的赋形剂可具有多种功能。例如，填充剂或粘合剂也可以是崩解剂、助流剂、抗粘附剂、润滑剂、甜味剂等。本文中术语“溶剂”是指能够溶解相当大量的另一关注的物质“溶质”从而产生透明均相溶液的液体化学物质。术语“相当大量”是由溶液的预期用途决定的，其方式是必须通过溶质的溶解量来实现预期用途。例如，如果拟通过注射以溶液的形式施用本发明的化合物，则溶剂必须能够以这样的量来溶解化合物，以使治疗剂量的施用成为可能。除非另有规定，本文所述的所有反应均在反应温度下进行，其可产生所需的目标化合物并在反应速率和选择性之间提供合理的折衷。pd基偶联反应和fe基环化反应的典型反应温度为80℃至90℃，而保护基团的去除通常在0℃至室温(25℃)的温度下完成。除非另有规定，与式i化合物等规定相同的可变基团的所有特征都应理解为，如式ii至xvi所体现的更具体的含义和含义组合也是可能的，甚至是优选的。除非另有规定，在本文中使用术语“保护基团”来表征与官能团结合的基团，以防止该官能团参与预期的化学反应。在预期的化学反应条件下，保护基团必须是惰性的，但必须能够从化合物中除去保护基团，以便在分子的其它部分中不发生进一步的转化。各官能团的保护基团描述于“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”，peterg.m.wuts,theodoraw.greene,johnwiley&sons,20dec2012。本发明的化合物本发明提供了通过fabi抑制而表现出良好抗生素活性的化合物。本发明的化合物由以下通式i表示其中a1表示选自具有以下结构的a11和a12基团的部分其中连接至环外亚甲基的线表示与式i的氮原子形成的单个共价键；a2表示甲基；或a1和a2与它们所结合的氮原子一起形成以下部分a3：其中a3部分在其立体化学方面不受限制。它可以是一个对映体：或者它可以是另一个对映体或者可以是其任何混合物，尤其包括上述两种对映体的外消旋混合物。这些部分中的任何一个被称为a3部分；其中在a3部分中，连接至双环的氮原子的环外线表示式i左侧的氮和羰基之间的共价键；q1表示-ch＝cr7-、ch2或nh；q2表示cr4r5或cr4r5-cr6r7，其中cr4r5基团与q1结合；或q1-q2表示-n＝cr7-chr7或其互变异构体-nh-cr7＝cr7-q3表示o或s；r1表示选自h、-nh2的基团；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、-nr9r10、-o-alk1的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基、-o-(ch2)1-4-nr9r10的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基(例如选自亚烷基和在其主链内携带一个或两个独立地选自n和o的杂原子的亚烷基)能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环(其中n原子可携带选自h和甲基的基团)，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，其中所述芳族或非芳族杂环可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn、-(ch2)0-4-oh的基团取代；其中r10选自h、-c1-4-烷基和-c(＝o)-ch3；其中alk1表示具有1至6个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述alk1基团可选地由一个或多个选自-oh、-o-烷基的基团取代；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示选自h、c1-4-烷基、cn和c1-4-亚烷基-f的基团；r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、-oh、-opo3r3a2的基团；或r4和r5一起形成具有4至6个由亚甲基和可选的氧原子形成的环成员的环状基团；r6表示选自h、-oh、c1-4-烷基或-opo3r3a2的基团r7表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f、-cn的基团；或r6和r7一起形成具有4至6个由亚甲基和可选的氧原子形成的环成员的环状基团；所述环状基团可选地携带选自-oh、-o-烷基的取代基；r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团；其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、卤素、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基；并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。在一个实施方式中，本发明的化合物由通式ii表示其中r1、r2、r3、q1、q2、q3具有与上述通式i所规定的相同的含义；并且其中包含q3的5元杂环在2位与亚甲基-酰胺部分结合，在3位与甲基结合，或者在3位与亚甲基-酰胺部分结合，在2位与甲基结合。优选的是，该实施方式的化合物由通式iii表示其中r1、r2、r3、q1、q2、q3具有与上述通式i所规定的相同的含义。在该实施方式中，可变基团q3尤其可表示氧原子，使得分子左侧的部分为苯并呋喃部分。此类化合物由通式iv表示其中r1、r2、r3、q1、q2具有与上述通式i所规定的相同的含义。根据该实施方式的另一个优选方面，可变基团q1和q2分别为：q1表示nh或ch2，q2表示cr4r5。该方面的化合物由通式va或通式vb表示其中r1、r2、r3具有与上述通式i所规定的相同的含义。在式va中，r4表示选自h、c1-4-烷基和c1-4-亚烷基-f的基团，r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3的基团。在式vb中，r4表示选自h、c1-4-烷基和c1-4-亚烷基-f的基团，r5表示选自h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、-oh和-opo3r3a2的基团。通式va或vb的可变基团可优选具有以下含义：r1表示h、nh2；r2表示h；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3。根据该实施方式的另一个方面，可变基团q1和q2分别表示nh和cr4r5-cr6r7。该方面的化合物由通式vi表示其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7具有与上述通式i所规定的相同的含义。在该方面中，可变基团优选具有以下含义：r1表示h、nh2；r2表示h；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团能够可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定。根据该实施方式的另一个方面，可变基团q1表示亚甲基，而q2具有与前一方面相同的含义，即-cr4r5-cr6r7。该方面的化合物由通式vii表示其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7具有与上述通式i所规定的相同的含义。在该方面的化合物中，可变基团优选具有以下含义：r1表示h、nh2；r2表示h；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团能够可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h,c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上规定。在本发明的另一个实施方式中，分子左侧的双环部分通过5元杂环的3位键合。该实施方式的化合物由通式viii表示其中r1、r2、r3、q1、q2、q3具有与上述通式i所规定的相同的含义。在该实施方式的一个方面中，可变基团q3表示氧原子，因此左侧的双环部分是苯并呋喃部分。该方面的化合物由通式ix表示其中r1、r2、r3、q1、q2具有与上述通式i所规定的相同的含义。在该方面中，可变基团q1和q2优选分别为：q1表示nh或ch2，q2表示cr4r5。因此，该方面的优选化合物由通式xa和xb表示或其中r1、r2、r3、r4和r5具有与上述通式i所规定的相同的含义。该方面的化合物的可变基团含义优选如下：r1表示h；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、nh2的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n、s和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn的基团取代；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-f；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh或c1-4-亚烷基-or3，其中r3如上所规定。本发明该方面化合物的另一优选亚属由通式xi表示其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7具有与上述通式i所规定的相同的含义。对于该亚属，可变基团的含义优选如下：r1表示h；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、nh2的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n、s和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn的基团取代；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定。本发明该方面化合物的另一优选亚属由通式xii表示其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7具有与上述通式i所规定的相同的含义。该化合物亚属中的可变基团的含义优选如下：r1表示h；r2表示选自h、-o-ar1、-o-het1、nh2的基团，其中ar1表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n和o的杂原子的5元杂环，其中het1表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，或具有包括1个选自n、s和o的杂原子的6个环原子的非芳族的部分或完全饱和的杂环，所述het1基团可选地由一个或多个独立地选自-c1-4-烷基、-o-c1-4-烷基、-cn的基团取代；r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定。本发明的另一个实施方式属于由通式xiii表示的化合物其中r3、r8、q1、q2具有与上述通式i所规定的相同的含义。在该实施方式的化合物中，优选的方面涉及在位置q1具有氨基nh和亚甲基团ch2且在位置q2具有基团cr4r5的化合物。这些化合物由通式xiva和xivb表示其中r3、r4、r5、r8具有与上述通式i所规定的相同的含义；或其中r3、r4、r5、r8具有与上述通式i所规定的相同的含义。对于本发明的该方面，优选可变基团的含义如下：r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-f；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh或c1-4-亚烷基-or3，其中r3如上所规定；r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团；其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、f、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基；并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。在该实施方式的另一优选方面中，氨基nh存在于位置q1，基团-cr4r5-cr6r7存在于位置q2。因此，化合物由通式xv表示其中r3、r4、r5、r6、r7、r8具有与上述通式i所规定的相同的含义。该方面化合物的优选取代基的含义如下：r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定；r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团，其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、f、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基和cn的取代基并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。在相关方面中，可变基团q1表示亚甲基，因此化合物由通式xvi表示其中r3、r4、r5、r6、r7、r8具有与上述通式i所规定的相同的含义。该方面的优选可变基团的含义如下：r3表示选自h、-po3r3a2、-ch2-opo3r3a2和-ch2-o-c(＝o)-r3b的基团；r3a表示氢原子或适合于形成药学上可接受的盐的阳离子或-ch2-o-c(＝o)-r3b或-chme-o-c(＝o)-r3b或-cme2-o-c(＝o)-r3b或-ch2-o-c(＝o)-o-r3b或-chme-o-c(＝o)-o-r3b或-cme2-o-c(＝o)-o-r3b；r3b表示具有1至11个碳原子的直链、支链、环状或其组合的烷基，所述r3b基团可选地由一个或多个独立地选自-oh和-o-c1-6-烷基的基团取代；r4表示h、c1-4-烷基；并且r5表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-or3；r6表示h、c1-4-烷基、oh、-opo3r3a2；并且r7表示h、c1-4-烷基、c1-4-亚烷基-oh、c1-4-亚烷基-or3、c1-4-亚烷基-f，其中r3如上所规定；r8表示选自-o-ar2和-o-het2的基团，其中ar2表示可选地由一个或多个独立地选自-cn、-o-c1-4-烷基的基团取代的苯基，或其中所述苯基可以在相邻的环原子处携带两个取代基，使得这些相邻的取代基能够结合在一起以形成具有一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的5元杂环，其中所述杂环可选地携带一个或两个选自氧基、f、-o-c1-4-烷基、c1-4-烷基、cn的取代基并且其中het2表示具有包括1或2个独立地选自n、s和o的杂原子的5或6个环原子的芳族杂环，其可选地由一个或多个独立地选自-o-c1-4-烷基、-cn、f、c1-4-烷基的基团取代。本发明设想了属于本发明范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、r-和s-对映体、非对映体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物以及其它混合物。然而，吡啶环和分子中心酰胺基之间的碳-碳双键必须为反式构型，如上式所示。额外的不对称碳原子可存在于诸如烷基等取代基中。所有这类异构体及其混合物均拟包含在本发明中。例如，如果需要本文公开的化合物的特定对映体，则可通过不对称合成或通过手性助剂的衍生来制备，其中分离所得的非对映体混合物并切割助剂基团以提供纯的所需对映体。作为选择，如果分子包含碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)，则用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过本领域公知的分离结晶或色谱手段拆分由此形成的非对映异构体，然后回收纯对映体。此外，本发明化合物的各个对映体及非对映体可由含有不对称或立体异构中心的市售起始材料合成制备，或借由制备外消旋混合物，随后通过本领域技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法举例说明如下：(1)使对映体混合物连接至手性助剂，通过重结晶或色谱分离得到非对映体混合物，并由助剂分离光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂成盐，(3)在手性液相色谱柱上对光学对映体混合物进行直接分离或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可以通过公知的方法(例如手性相气相色谱法或在手性溶剂中结晶化合物)拆分成其组分对映体。立体选择性合成是一种化学或酶促反应，其中单一反应物在产生新的立体中心期间或在转化预先存在的立体中心期间形成立体异构体的不均匀混合物，这在本领域是公知的。立体选择性合成包括对映选择性和非对映选择性转换。例如，参见carreira和kvaerno，classicsinstereoselectivesynthesis,wiley-vch:weinheim,2009。本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)以溶剂化和非溶剂化的形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化的形式。本文公开的化合物可以以单晶或多晶形式或多晶型存在。在一个实施方式中，化合物是非晶形的。在一个实施方式中，化合物是单一的多晶型。在另一个实施方式中，化合物是多晶型的混合物。在另一个实施方式中，化合物呈结晶形式。本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其如本文所述，不同之处在于一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所取代。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。例如，本发明化合物可具有一个或多个被氘取代的h原子。某些同位素标记的公开的化合物(例如，用3h和14c标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布分析。氚(即3h)和碳-14(即14c)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘(即2h)等较重同位素替代可提供由于更大代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量需求)而产生的某些治疗优势，因此在某些情况下可优选。本发明的同位素标记化合物通常可以通过以下类似于例如本文的实施例公开的那些步骤来制备，即用同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。本发明的前药包含至少一个前药部分，即在生理条件下裂解从而释放活性物种的部分。此类前药部分可在由可变基团r3表示的所有位置连接至本发明化合物。合适的前药部分是磷酸亚甲酯部分。如wo2013/190384a1中所述。其它合适的前药部分是磷酸酯或其它溶解部分，如“prodrugs:designandclinicalapplications”(rautio等人，naturereviewsdrugdiscovery,2008,7,255)中所述。一种特殊的前药改性是将胺基转化为n-氧化物基团。上述化学式说明了通过磷酸亚甲酯部分和磷酸酯部分进行前药改性的合适位置。应理解，这些前药部分可由其它前药部分取代。根据本发明的优选实施方式，本发明的前药正好包含一个前药部分。制造方法本发明的化合物可使用既定的有机化学合成方法和程序和/或下文所述的信息来制备。起始材料可以购买(如果市售)或使用既定的有机化学合成方法和程序和/或下文所述的信息合成。最后一步酰胺偶联本文公开的化合物可通过以下方法制备，所述方法包括使式xvii的前体化合物与式h-na1a2(本文中有时称为式xxiii)的胺化合物偶联的步骤，其中在式xvii中，q1和q2和r3具有与上述规定相同的含义，其中r3表示氢原子，并且其中x表示离去基团，在式h-na1a2中，a1和a2具有与上文对式i化合物规定的相同的含义。离去基团可选自羟基、甲苯磺酸酯基团、三氟磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、碘化物、溴化物等。尤其是如果离去基团是羟基，则偶联反应优选在溶剂和偶联剂的存在下进行，并且更优选在溶剂、偶联基团和碱的存在下进行。溶剂优选选自dmf、thf、dcm。偶联剂优选选自hatu、hbtu、hctu、tbtu、comu、tombu、combu，最优选hatu。反应通常在碱的存在下进行。碱优选选自dipea。该反应程序由以下方案1说明。方案1：其中a1和a2以及q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义，其中r3表示氢原子。制造右侧前体式xvii的前体化合物可通过使式xviii的化合物与羧基保护的羧酸(如丙烯酸的c1-6-烷基酯(优选叔丁酯))反应来制造，其中q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义，其中r3表示氢原子。该偶联反应在heck偶联条件下进行，优选在pd(ii)-盐(例如pd(oac)2)和膦配体(例如xantphos、三(邻甲苯基)膦或1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf))的存在下进行。该反应通常在溶剂(诸如dmf、丙腈或其组合)的存在下以及在诸如dipea等碱的存在下进行。偶联反应之后是脱保护和任选地引入除羟基以外的离去基团。该反应程序由以下方案2说明。方案2：其中pg表示保护基团，q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义，其中r3表示氢原子。前体化合物xx可通过从式xxi化合物开始的环化反应合成：其中q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义，其中r3表示氢原子。环化通常使用偶联剂(例如hatu)在类似dipea的碱的存在下和诸如dmf等溶剂中完成。该反应程序由以下方案3说明。方案3：其中q1和q2具有与上述规定相同的含义，其中r3表示氢原子。作为选择，前体化合物xx可通过从式xxii化合物开始的环化反应合成：其中q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义。该环化反应的变体通常在还原剂(例如fe)的存在下在乙酸或水、乙醇和氯化铵的混合物中进行。该反应步骤由以下反应方案4说明。方案4：其中q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义，其中r3表示氢原子。制造h-na1a2前体如果可变基团a1是选自基团a11和a12的基团且a12是甲基，则可通过以下工序获得前体化合物h-na1a2。一种选择是形成酰胺前体xxiv，随后还原为胺化合物xxiii。酰胺前体xxiv具有以下结构(其中结构xxiv允许酰胺基团结合至2-位且甲基结合至3-位，反之亦然)：其中r1、r2和q3具有与上文对化合物i描述的相同的含义或其中r1和/或r2可表示可在反应程序的后期转化为所需取代基的官能团。显然，所述官能团在本文所述转化(即从化合物xxv到化合物xxiii)所规定的反应条件下必须是惰性的，但在不同的反应条件下容易发生后续转化。例如，这可以是br取代基。化合物xxiv可使活性羧酸衍生物xxv与甲基胺反应来合成。在式xxv中，可变基团x表示离去基团，其可以是例如烷氧基、-ohet如1-羟基苯并三唑、异脲盐(carbamimidate)，而r1、r2和q3具有与上文对化合物i描述的相同的含义。在随后的步骤中，化合物xxiv的酰胺基被还原以产生胺xxiii。这可以通过适于还原羰基的常规还原剂(例如bh3)来实现。该反应通常在诸如thf等溶剂中进行。上述反应步骤的顺序由以下反应方案5说明。方案5：作为选择，胺化合物xxii可从相应的甲酰基衍生物xxvi开始来制备其中r1、r2和q3具有与上文对化合物i描述的相同的含义或其中r1和/或r2可表示可在反应程序的后期转化为所需取代基的官能团，如上所述。甲酰基化合物xxvi在硼氢化物化合物(如na(oac)3bh)的存在下在溶剂如乙醇或1,2-二氯乙烷的存在下与受保护的n-甲胺反应。合适的保护基团是苄基或对甲氧基苄基。得到中间体化合物xxvii。在式xxvii中，pg表示保护基团，r1、r2和q3具有与上文对化合物i描述的相同的含义或其中r1和/或r2可表示可在反应程序的后期转化为所需取代基的官能团，如上所述。反应后，通常通过氢解除去保护基团，得到胺化合物xxiii。反应程序以下方案6说明。方案6：如果可变基团a1和a2一起形成基团a3，则前体化合物xxiii具有以下结构xxiiia：其中r8具有与上文对化合物i描述的相同的含义。根据以下反应方案7，化合物xxiiia可如下制备：使前体化合物xxiv与前体化合物xxv偶联，随后脱保护。其中r8具有与上文对化合物i描述的相同的含义，偶联反应通常在碳酸盐(例如na2co3或k2co3)和pd-络合物(适当地选自pd(pph3)4和pdcl2(dppf))的存在下进行。合适的反应溶剂是水和1,4-二氧六环的混合物。优选的保护基团是boc基团。方案7：其中pg表示保护基团，如boc，且r8具有与上文对化合物i描述的相同的含义。作为选择，根据以下反应方案8，目标化合物xxiiia可如下获得：使前体化合物xxvi与前体化合物xxvii偶联，随后脱保护。偶联反应通常在碳酸盐(例如k2co3)和pd-络合物(例如pdcl2(dppf))的存在下进行。合适的反应溶剂是1,4-二氧六环或水和1,4-二氧六环的混合物。优选的保护基团是boc基团。方案8：在上述反应方案中，pg表示保护基团，r8如上文对化合物i的规定。最后一步heck偶联根据替代合成策略，本文公开的化合物可通过以下方法制造，该方法包括使式xviii的前体化合物与式xix的前体化合物偶联的步骤，其中在式xviii中，q1和q2具有与上文对化合物i所规定的相同的含义，其中r3表示氢原子，在式xix中，a1和a2具有与上述规定相同的含义。该偶联反应在heck偶联的条件下进行。通常，反应在pd(ii)络合物(如pd-162(即[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl))、四丁基氯化铵、n-环己基-n-甲基环己胺和二氧六环的存在下进行。也可以使用pd(ii)盐(如pd(oac)2)与膦配体(如三(邻甲苯基)膦)、碱(如dipea)和溶剂(如dmf和acn的混合物)的组合。反应由以下反应方案9说明。方案9：在上述反应方案中，q1、q2、a1和a2具有与上述化合物i所规定的相同的含义，r3表示氢原子。制备本发明化合物的前药通常通过将r3为氢的本发明各化合物转化为具有相同结构的化合物来完成，不同之处在于r3表示在生理条件下可裂解的前药部分，例如以上规定的含磷酸酯的基团。前药部分优选为磷酸亚甲酯部分。wo2013/190384a1中描述了此类前药部分和用于制造磷酸亚甲酯前药的合适的反应条件。作为选择，前药部分也可以结合至分子的其它部分。特别是，可以考虑通过可变基团r5或r7将前药部分结合至分子的右侧，在该情况中这些可变基团表示基团c1-4-亚烷基-or3。制备此类前药的方法类似于wo2013/190384a1中描述的方法，但其中携带r3的氮原子显然必须受到适当保护。药物组合物施用形式、药物组合物和制剂如本领域公知的，本发明的药物组合物可根据其预期用途通过各种方式施用。例如，如果本发明的组合物通过口服施用，则可以将其配制成片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆。作为选择，本文公开的制剂可作为注射剂(静脉注射、肌内注射或皮下注射)、滴注制剂或栓剂经肠外施用。对于通过眼粘膜途径的施用，本文公开的组合物可配制为滴眼液或眼药膏。这些制剂可通过常规方法制备，如果需要，所述组合物可与任何常规添加剂混合，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫正剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂或包衣剂。所公开的赋形剂可具有多种功能。例如，填充剂或粘合剂也可以是崩解剂、助流剂、抗粘附剂、润滑剂、甜味剂等。在本发明的制剂中，润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂可存在于配制的制剂中。主题组合物可适于口服、鼻腔(例如，通过使用干粉制剂或雾化制剂吸入)、局部(包括颊部和舌下)、肺(包括气雾剂施用)、直肠、阴道、气雾剂和/或肠外(例如，通过注射，例如静脉注射、肌内注射或皮下注射)来施用。制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。本文公开的可与载体材料组合以产生单剂量的化合物的量可根据化合物的特性、所治疗的受试者和特定施用方式而变化。制备这些制剂的方法包括将本发明的组合物与载体和任选地一种或多种辅助成分结合的步骤。一般来说，制剂的制备方法是将试剂与液体载体和/或精细分离的固体载体均匀紧密地结合，然后在必要时对产品进行成型。适合口服施用的制剂可以是以下形式：胶囊、缓冲剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉末、颗粒，或作为水或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或水包油液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，其分别都含有预定量的作为活性组分的主题组合物。本发明的组合物也可作为丸剂、糖膏剂或糊剂施用。在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，主题组合物与一种或多种选自以下物质的药学上可接受的赋形剂混合：(1)填充剂或膨胀剂，如淀粉、右旋糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如纤维素(例如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羧甲基纤维素)、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维酮)、结冷胶、黄原胶、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸和藻酸钠、某些硅酸盐，尤其是硅酸钙和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)着色剂；(11)络合剂，例如环糊精和改性环糊精，优选包括(2-羟丙基)-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精；(12)基质形成用聚合物赋形剂，如聚乙烯吡咯烷(pvp)，例如pvpk30，丙烯酸聚合物和共聚合物，如不同等级的eudragit，优选eudragitl100，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)，其它共聚物，如聚乙二醇类共聚物，例如soluplus；和(13)载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。所公开的赋形剂可用于多种功能。例如，填充剂或粘合剂也可以是崩解剂、助流剂、抗粘附剂、润滑剂、甜味剂等。根据本发明可以使用两种以上赋形剂，其中所述两种以上赋形剂可以属于相同和/或不同的类别。这方面没有限制。优选的口服制剂粘合剂粘合剂有利地用于单独或与赋形剂一起增加活性组分的粒径并改善其处理性能。对可用于本发明的粘合剂材料没有特别的限制。合适的粘合剂材料包括聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(1-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、麦芽糊精、泊洛沙姆(具有第一聚(环氧乙烷)嵌段、第二和中心聚(环氧丙烷)嵌段和第三聚(环氧乙烷)嵌段的嵌段共聚物)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、铝硅酸镁、明胶、阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(如卡波普)、糊精、葡萄糖结合剂(由淀粉的受控酶水解产生的糖类的纯化混合物)、瓜尔胶、氢化植物油、液体葡萄糖、蜡、淀粉(预胶凝淀粉和普通淀粉)、藻酸钠及其混合物。优选使用聚维酮和共聚维酮。粘合剂可以以0.5重量％至15重量％，优选1重量％至22重量％，更优选4重量％至10重量％的相对量存在。稀释剂稀释剂有利地用于增加药物组合物的体积并促进组合物的处理。对可用于本发明的稀释剂材料没有特别的限制。合适的稀释剂材料包括甘露醇、异麦芽酮糖醇、组氨酸、乳糖(包括无水或一水合物形式)、磷酸钙(包括二元和三元磷酸钙)、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、硅酸铝、右旋糖、淀粉(预胶凝淀粉和普通淀粉)、葡萄糖、葡萄糖结合剂(由淀粉的受控酶促水解产生的纯化的糖类混合物)、碳酸镁及其混合物。优选使用甘露醇、木糖醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇和/或组氨酸。特别优选甘露醇。稀释剂可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为2重量％至85重量％，优选8重量％至80重量％，更优选10重量％至50重量％。表面活性剂表面活性剂可有利地用于促进片剂和活性组分的润湿性。表面活性剂是可选但优选的成分。对可用于本发明的表面活性剂材料没有特别的限制。合适的表面活性剂材料包括十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、山梨醇酯、聚环氧乙烷、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(与脂肪酸酯化的乙氧基化山梨聚糖，其中数字表示聚乙二醇的重复单元数)及其混合物。优选使用十二烷基硫酸钠。表面活性剂可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至7重量％，优选0.1重量％至6.5重量％，更优选1重量％至6重量％。崩解剂崩解剂用于加速药物组合物的崩解，从而协助活性组分的溶解和吸收。对可用于本发明的崩解剂材料没有特定限制。合适的崩解剂材料包括交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、黄原胶、铝硅酸镁、藻酸钠、预胶凝淀粉、藻酸、瓜尔豆胶、(甲基)丙烯酸的均聚物和共聚物及其盐(如波拉克林钾(polacrillinpotassium))以及它们的混合物。优选使用交聚维酮。崩解剂可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至20重量％，优选1重量％至15重量％，更优选2重量％至10重量％。助流剂助流剂有利地改善药物组合物的流动性，从而改善其处理性能。助流剂是可选但优选的成分。对可用于本发明中的助流剂材料没有特定限制。合适的助流剂材料包括胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、磷酸三钙及其混合物。优选使用胶体二氧化硅。助流剂可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至5重量％，优选0.1重量％至4重量％，更优选0.2重量％至1重量％。润滑剂润滑剂有利地用于促进压片，特别是防止片剂粘附至压片机。润滑剂是可选但优选的成分。对可用于本发明的润滑剂材料没有特别的限制。合适的润滑剂材料包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石、硬脂酸、亮氨酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸钙、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、苯甲酸钠、硬脂酸锌、棕榈酸、巴西棕榈蜡、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸聚氧乙烯酯、硅酸钙及其混合物。优选使用选自硬脂酸镁和硬脂富马酸钠及其组合的润滑剂。润滑剂可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至7重量％，优选0.1重量％至4重量％，更优选0.5重量％至3.5重量％。基质形成用聚合物和共聚物合适的基质形成用聚合物和共聚物包括聚乙烯吡咯烷(pvp)、丙烯酸聚合物和共聚合物如不同等级的eudragit、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas)，以及其它共聚物如聚乙二醇类共聚物，如soluplus。优选的基质形成用聚合物和共聚物是hpmcas和soluplus。基质形成用聚合物和共聚物可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为0.1g至10g，优选0.2g至5g，更优选0.3g至4g。络合剂合适的络合剂包括环糊精和改性环糊精。优选的络合剂包括(2-羟丙基)-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。络合剂可以以不受具体限制的相对量存在。合适的量可以为0.1g至24g，优选0.1g至10g，更优选0.1g至5g。其它类型的赋形剂本发明的组合物可包含本领域常用的其它赋形剂。此类其它的赋形剂可包括用于涂布本发明组合物的释放率改善剂、增塑剂、成膜剂、着色剂、抗粘剂和/或颜料。可能存在的其它类型的赋形剂包括调味剂、甜味剂、抗氧化剂、吸收促进剂和/或疏松剂。此类赋形剂的相对量不受特别限制。可由技术人员基于一般常识和常规工序来确定。成膜剂有利地用于为本发明的片剂提供凝聚性包衣。合适的成膜剂包括异麦芽酮糖醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、麦芽糊精、蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、肠溶包衣剂(例如选自由丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯(pvap)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、藻酸钠和玉米蛋白组成的组的材料)。优选使用包括聚乙烯醇和一种或多种选自异麦芽酮糖醇、麦芽糊精、蔗糖、木糖醇和麦芽糖醇的第二试剂的成膜剂的组合。特别优选使用至少包括聚乙烯醇和异麦芽酮糖醇的成膜剂的组合。合适的增塑剂包括山梨醇、三乙酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、二乙酰化单甘酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。对于上述每一类赋形剂，可以仅使用单一物质或属于同一类别的两种以上物质的组合。显然，并非每个类别的成员都必须存在。本发明的制剂和组合物可包含非晶形物质颗粒形式或任何晶体形式的本文公开的化合物。粒径没有特别的限制。例如，制剂和组合物可包含公开的化合物的微粒化晶体。微粒化可单独对化合物的晶体进行，或对晶体与部分或全部药用赋形剂或载体的混合物进行。公开的化合物的微粒化晶体的平均粒径例如可为约5至约200微米或约10至约110微米。本发明的化合物也可在聚合物基质内以分子分散体的形式存在。在另一个实施方式中，本发明的化合物可与诸如环糊精等合适的络合剂络合。片剂可以通过压缩或模制来制备，可选地使用一种或多种辅助组分。压缩片剂可使用粘合剂(例如明胶、微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可通过将由惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物在适当的机器中成型来制备。片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和壳体(例如肠溶包衣和药物配制领域中公知的其它包衣)来刻痕或制备。公开的赋形剂可以起多种作用。例如，填充剂或粘合剂也可以是崩解剂、助流剂、抗粘附剂、润滑剂、甜味剂等。应理解，公开的组合物可包括本文公开的冷冻或冻干的化合物。例如，本文公开的是下述组合物：其公开了结晶和/或非晶粉末形式的化合物。此类形式可重构以用作例如水性组合物。口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物，液体剂型还包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。除了主题组合物，悬浮液还可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、水合氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。直肠或阴道施用的制剂可表现为栓剂，其可通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，其在室温下为固体但在体温下为液体，从而会融化在体腔中并释放活性剂。适合阴道施用的制剂还包括阴道栓剂、卫生棉塞、乳霜、凝胶、糊剂、泡沫或含有本领域已知的适当载体的喷雾制剂。用于经皮施用的主题组合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、溶液和贴片。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。除了主题组合物，软膏、糊剂、乳霜和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。除了主题组合物，粉末和喷雾剂还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾另外还可包含常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。作为选择，本发明的组合物和化合物可通过气溶胶施用。这是通过制备含有该化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可以使用非水悬浮液(例如氟碳推进剂)。可使用声波雾化器，原因是这些雾化器能够最大程度的减少试剂暴露于切变，可导致主题组合物中所含化合物降解。通常，水性气溶胶是通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制而成。载体和稳定剂随特定主题组合物的要求而不同，但通常包括非离子表面活性剂(tweens、plronics或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。应注意，作为示例得到的赋形剂可能具有多个功能。例如，填充剂或粘合剂也可以是崩解剂、助流剂、抗粘附剂、润滑剂、甜味剂等。适合于肠外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液、或在使用前重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末组合，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或者悬浮剂或增稠剂。例如，本文提供一种水性组合物，其包含公开的化合物，还可包含例如右旋糖(例如，水中约1重量％至约10重量％的右旋糖，或约5重量％的右旋糖(d5w))。可用于本发明的药物组合物中的适宜的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯和环糊精。例如，可使用诸如卵磷脂等涂层材料，在分散液的情况下保持所需的粒径，并使用表面活性剂，从而保持适当的流动性。应理解，所构想的制剂如口服制剂(例如丸剂或片剂)可配制为控释制剂，例如速释制剂、延迟释放制剂或其组合。在某些实施方式中，主题化合物可配制成片剂、丸剂、胶囊或其它适当的可摄取制剂(统称为“片剂”)。在某些实施方式中，治疗剂量可以以10片或更少片提供。在另一实例中，以50、40、30、20、15、10、5或3片提供治疗剂量。在某个实施方式中，所公开的化合物配制成片剂、胶囊或水溶液或悬浮液供口服施用。在片剂形式的另一个实施方式中，所述片剂的配制使得如果将在20片中提供的抗菌剂(或多种抗菌剂)的最终量放在一起(例如，随时间)一次施用，则将提供治疗有效剂量和/或至少半数有效剂量(ed50)的剂量，例如，至少50％的个体表现出抑制细菌细胞生长或保护的质化效应(例如，感染的统计显著减少)的剂量。在另一个实施方式中，片剂可配制成使得在施用10片、5片、2片或1片时提供的抗菌剂(或多种抗菌剂)的总量将向患者(人类或非人类哺乳动物)提供治疗有效剂量和/或至少ed50剂量。在其它的实施方式中，施用后在24小时内服用20片、10片、5片或2片所提供的抗菌剂(或多种抗菌剂)的量将提供这样的给药方案：平均而言提供具有治疗有效剂量和/或至少ed50浓度(例如抑制细菌细胞生长的最大效应的50％浓度)的一种或多种抗菌剂的平均血浆水平。在其它实施方式中，提供了少于100倍、10倍或5倍的ed50。在其它实施方式中，单剂量片剂(1至20片)提供约40mg至3000mg的化合物。这些规定的单位剂量也适用于其它口服剂型。同样，本文公开的化合物可以配制成用于肠外施用，例如用于皮下、肌内或静脉注射，例如，抗菌剂可以以无菌溶液或悬浮液(以下统称为“注射型溶液”)提供。在一些实施方式中，注射型溶液可配制成使得例如在约0.1至约200cc团注或静脉施用的剂量中提供的抗菌剂(或多种抗菌剂)的量将提供至少半数有效剂量的剂量，或小于ed50的100倍的剂量，或小于ed50的10或5倍的剂量。注射型溶液可配制成使得在100、50、25、10、5、2.5或1cc注射液中提供(施用后)的抗菌剂(或多种抗菌剂)的总量将向患者提供治疗有效量和/或ed50剂量，或小于ed50的100倍，或小于ed50的10或5倍。在其它实施方式中，施用后，在24小时内至少两次注射的100cc、50、25、5或2cc的总体积提供的抗菌剂(或多种抗菌剂)将提供这样的剂量方案：平均而言提供具有治疗有效剂量和/或至少ed50浓度、或少于100倍的ed50、或少于10或5倍的ed50的一种或多种抗菌剂的平均血浆水平。在其它实施方式中，单剂量注射可提供约40mg至3000mg或约100mg至约1000mg抗菌剂。在肌内注射施用的情况中，原则上相同量的指示也适用。然而，单位剂量范围的上限可能较低，这取决于药物化合物的溶解度和注射的最大耐受量。单位剂量如果本发明的药物组合物对患者的治疗通过口服施用的方式进行，则单个单位剂量的本发明药物组合物通常一天施用一次、两次或三次。每日剂量由医师根据上述指南确定，并考虑感染的严重程度、患者的性别、体重、年龄和一般情况。优选的每日口服剂量的范围为40mg至3000mg，优选100mg至2000mg。因此，典型的单位剂量可能在40mg至2000mg之间，这取决于预期的施用频率。在肠外施用的情况下(例如静脉注射或肌内注射施用)，本发明的药物组合物通常一天施用两次、三次或更多次。优选的每日剂量在40mg至3000mg的范围内，因此典型的单位剂量在40mg至3000mg，优选100mg至1000mg。规定范围的上限取决于其可行性。例如，在以肌内注射施用的情况下，由于低溶解度和相应增加的药物溶液体积，单次注射施用的最大剂量可能会受到限制。在这种情况下，最大单位剂量受最大耐受剂量的限制。药物组合本文还设想了包含一种或多种公开的化合物和第二成分的组合物。本发明的此类组合物中的第二组分通常是除所公开化合物以外的抗生素剂。也可能存在其它成分，包括fabi抑制剂或其它抗生素剂。在一些实施方式中，本文公开的预期治疗方法还包括施用诸如下文所述的另一种药剂。例如，提供一种治疗细菌感染的方法，包括施用公开的化合物，并且还包括施用下文所述的抗生素剂或抗菌剂。本文公开的化合物和第二成分可以是相同剂型的一部分，或者可以配制成两种不同剂型。如果它们被配制成两种不同的剂型，则可在含有本文所公开的化合物的剂型的同时、之前或之后施用含有第二成分的剂型。可用于本发明的抗菌组合物中的抗生素剂的非限制性实例包括头孢菌素、喹诺酮和氟喹诺酮、青霉素、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂、青霉烯、单环β-内酰胺、大环内酯和林可霉素、糖肽类、利福平、噁唑烷酮、四环素、氨基糖苷、链球菌素、磺胺类等。每个家族包括许多成员。头孢菌素可按世代进一步分类。按时代划分的头孢菌素的非限制性实例包括以下内容。头孢菌素的实例：第一代化合物包括头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)和头孢拉定(cephradine)。第二代化合物包括头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandol)、头孢尼西(cefonicid)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢美唑(ceftmetazole)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢呋辛乙酰氧乙酯(cefuroximeaxetil)和氯拉卡比(loracarbef)。第三代包括头孢地尼(cefdinir)、头孢布坦(ceftibuten)、头孢托仑(cefditoren)、头孢他美(cefetamet)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢呋辛酯(乙酰氧乙酯)(cefuroxime(axetil))、头孢呋辛(钠)(cefuroxime(sodium))、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢克肟(cefixime)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢丙肟酯(cefpodoximeproxetil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢唑肟(ceftizoxime)和头孢曲松(ceftriaxone)。第四代化合物包括头孢平(cefepime)。喹诺酮和氟喹诺酮的非限制性实例包括西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、格雷沙星(grepafloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛米沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixicacid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、施怕沙星(sparfloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、奥索利酸(oxolinicacid)、吉米沙星(gemifloxacin)和培氟沙星(perfloxacin)。青霉素的非限制性实例包括阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、卡茚西林(carbenicillinindanyl)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)和替卡西林(ticarcillin)。青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的非限制性实例包括阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanicacid)、氨苄西林-舒巴坦(ampicillin-sulbactam)、苄青霉素(benzylpenicillin)、氯洒西林(cloxacillin)、双氯青霉素(dicloxacillin)、甲氧苯青霉素(methicillin)、苯唑青(oxacillin)、青霉素g(penicilling)(苯嗪、钾、普鲁卡因)、青霉素v(penicillinv)、哌拉西林+三唑巴坦(piperacillin+tazobactam)、替卡西林+克拉维酸(ticarcillin+clavulanicacid)和萘夫西林(nafcillin)。青霉烯的非限制性实例包括亚胺培南-西司他丁(imipenem-cilastatin)和美罗培南(meropenem)。单酰胺菌素的非限制性实例包括氨曲南(aztreonam)。大环内酯和林可霉素的非限制性实例包括阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、氯林可霉素(clindamycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、林肯霉素(lincomycin)和醋竹桃霉素(troleandomycin)。糖肽类的非限制性实例包括替考拉宁(teicoplanin)和万古霉素(vancomycin)。利福平类的非限制性实例包括利福布丁(rifabutin)、利福平(rifampin)和利福喷丁(rifapentine)。噁唑烷酮的非限制性实例包括利奈唑胺(linezolid)。四环素的非限制性实例包括地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、甲烯土霉素(methacycline)、二甲胺四环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)和氯四环素(chlortetracycline)。氨基糖苷的非限制性实例包括阿米卡霉素(amikacin)、阿贝卡星(arbakacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、西索霉素(sisomicin)、阿贝卡星(arbekacin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、链霉素(streptomycin)、托普霉素(tobramycin)和巴龙霉素(paromomycin)。链球菌素的非限制性实例包括喹诺普汀+达福普汀(quinopristin+dalfopristin)。磺胺类的非限制性实例包括磺胺米隆(mafenide)、磺胺嘧啶银盐(silversulfadiazine)、乙酰磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺柳吡啶(sulfasalazine)、碘胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)和磺胺甲二唑(sulfamethizole)。其它抗生素剂的非限制性实例包括杆菌肽(bacitracin)、氯霉素(chloramphenicol)、粘菌素甲磺酸(colistimethate)、磷霉素(fosfomycin)、异烟肼(isoniazid)、乌洛托品(methenamine)、甲硝哒唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥英(nitrofurantoin)、呋喃西林(nitrofurazone)、新生霉素(novobiocin)、多粘菌素b(polymyxinb)、奇放线菌素(spectinomycin)、托普霉素(tobramycin)、替加环素(tigecycline)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、粘菌素(colistin)、环丝氨酸(cycloserine)、卷曲霉素(capreomycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、对氨基水杨酸(para-aminosalicyclicacid)和红霉素乙基琥珀酸酯+磺胺异噁唑(erythromycinethylsuccinate+sulfisoxazole)。治疗用途医学适应症本发明的化合物可用于治疗患者的细菌感染。它们特别适合用于治疗淋病奈瑟菌导致的感染。可使用本发明化合物的其它治疗适应症如下：芽孢杆菌属(bacillusspp.)，特别是蜡样芽孢杆菌(bacilluscereus)、凝固芽孢杆菌(bacilluscoagulans)、巨大芽孢杆菌(bacillusmegaterium)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、炭疽芽孢杆菌(baclillusanthacis)，巴尔通体菌属(bartonellaspp.)，布鲁氏菌属(brucellaspp)，特别是牛布鲁氏菌(brucellaabortus)、马尔他布鲁氏杆菌(brucellamelitensis)，弯曲杆菌属(campylobacterspp.)，特别是空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)，沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)，粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、嗜肺性军团病杆菌(legionellapneumophila)，李斯特菌属(listeriaspp.)，特别是单核细胞增多性李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)，斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)，立克次氏体菌属(rickettsiaspp.)，特别是立氏立克次氏体(rickettsiarickettsii)，百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetellaparapertussis)，伯克霍尔德菌属(burkholderiaspp.)，特别是类鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiapseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(burkholderiamallei)，洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacenocepacia)，流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)，金格杆菌(kingellakingae)，卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)，链霉菌属(streptomycesspp.)，类诺卡氏菌属(nocardioidesspp.)，弗兰克氏菌属(frankiaspp.)，痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)，分枝杆菌属(mycobacteriumspp.)，特别是耻垢分枝杆菌(mycobacteriumsmegmatis)、脓肿分枝杆菌(mycobacteriumabscessus)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)。患者本发明的化合物可用于治疗人类患者或非人类动物(优选人类和非人类哺乳动物)患者的细菌感染。每日剂量任何公开的化合物或组合物的剂量将根据患者的症状、年龄和体重、待治疗或预防的病症的性质和严重程度、施用途径和主题组合物的形式而变化。任何主体制剂可单剂量或分剂量施用。所述组合物的剂量可容易地通过本领域技术人员已知的或如本文所教导的技术来确定。在某些实施方式中，主题化合物的剂量通常在约0.01ng至约10g/kg体重的范围内，特别是约1ng至约0.1g/kg，更特别是约100ng至约10mg/kg。对于本发明的任何特定组合物，可能需要确定有效剂量或量以及对制剂施用时机的任何可能影响。这可通过如本文所述的常规实验使用一组或多组动物(优选每组至少5只动物)来实现，或在适当的情况下在人体试验中实现。任何主题组合物和治疗或预防方法的有效性可如下评估：施用该组合物并测量一个或多个适用指标来评估施用效果，并将这些指标的治疗后值与治疗前相同指标的值进行比较。将在给定患者中产生最有效的治疗效果的任何特定主题组合物的精确施用时间和剂量将取决于主题组合物的活性、药代动力学和生物利用度、患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量和药物类型的反应性)和施用途径等。本文中提出的指导方针可用于优化治疗，例如确定最佳施用时间和/或施用的量，这将不需要超过常规试验(由监测受试者和调整剂量和/或时机组成)。当受试者接受治疗时，可通过在治疗期间以预定时间测量一个或多个相关指标来监测患者的健康。可根据监测结果进行优化治疗，包括组合物、用量、施用次数和制剂。通过测量相同的参数可以定期对患者进行重新评估以确定改善的程度。基于这些重新评估可对施用的主题组合物的量和可能的施用时间进行调整。治疗可以用小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量可小幅增加，直至达到最佳治疗效果。使用主题组合物可减少组合物中所含任何单独药剂的所需剂量，因为不同药剂作用的开始和持续时间可能是互补的。主题组合物的毒性和治疗效果可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，例如用于确定ld50和ed50。从细胞培养分析和动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。任何主题组合物的剂量优选在循环浓度范围内，其包括ed50，毒性较小或无毒，和/或在毒性较小或无毒性时使至少50％(例如60％、70％、80％、90％、100％)的个体的感染在统计学上显著减少，其中较小的毒性例如可能意味着非严重和/或可预测的短暂毒性。例如，主题组合物的剂量可选择为使得通过治疗实现合理的益处/风险比率。根据所使用的剂型和所使用的施用途径，剂量可在此范围内变化。对于本发明的组合物，治疗有效剂量可最初由细胞培养分析估计。施用频率本文公开的化合物和组合物可一天施用一次或多次，特别是每天一次(qd)、每天两次(bid)、每天三次(tid)或每天四次(qid)。治疗时间本文所公开的化合物和组合物可无限期施用。有利的是，施用一段时间以彻底根除细菌感染，或至少达到患者的免疫系统能够应付任何残留的病理细菌的程度。典型的施用持续时间为1天至2周，特别是1至5天。在通过肌内注射施用的情况下，典型的施用持续时间为1针至4针，优选1针。可在同一天、连续数天或以一定间隔(间隔期内不施用)多次注射。治疗方法在另一方面中，本文公开了一种治疗细菌感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用包含公开的化合物的药物组合物。在某些实施方式中，本文公开的是一种治疗有需要的患者的淋病奈瑟菌感染的方法，该方法包括施用本文所公开的本发明化合物。其它预期的方法包括治疗有需要的患者的上述一种或多种细菌或微生物导致的感染。例如，本文公开的是一种治疗有需要的患者的淋病奈瑟菌或其它细菌感染的方法，该方法包括施用包含所公开的化合物的组合物，所述方法进一步包括以相同的或单独的剂型施用如本文所公开的额外抗菌剂或抗生素剂。缩写在本发明中使用以下缩写。cc柱层析dcm二氯甲烷n正常g克ph酸碱度mol摩尔v/v体积/体积vol体积m/z质荷比℃摄氏度tea三乙胺et2o二乙醚hplc高效液相色谱法boc叔丁氧羰基h小时ml毫升eq.当量m质量me甲基，ch3meoh甲醇acoh乙酸thf四氢呋喃dipean,n-二异丙基乙胺pd(oac)2乙酸钯(ii)etoh乙醇dce1,2-二氯乙烷etoac乙酸乙酯et3n三乙胺aq.水性rt,rt室温rt,tret保持时间dmf二甲基甲酰胺acn乙腈nh4oac乙酸铵tfa三氟乙酸hobt/hobt1-羟基苯并三唑tlc薄层色谱法h2o水sat.饱和sol.溶液edci1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺nmr核磁共振s单峰d双重峰t三重峰m多重峰dd双二重峰mhz兆赫ppm百万分之几h质子j耦合常数uplc-ms超高效液相色谱法-串联质谱法dmso二甲亚砜cdcl3氘化氯仿ml母液scx强阳离子交换色谱法lcms液相色谱-质谱法hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基六氟磷酸盐hplc高效液相色谱法hbtu(2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯，六氟磷酸苯并三唑四甲基脲hctu2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸酯tbtuo-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲四氟硼酸酯comu(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳-六氟磷酸酯tombun-{[1,3-二甲基-2,4,6-三氧四氢嘧啶-5(6h)-基亚基氨基氧基](二甲基氨基)亚甲基}-n-甲基甲烷铵六氟磷酸酯combu4-{[1,3-二甲基-2,4,6-三氧四氢嘧啶-5(6h)基亚基氨基氧基](二甲基氨基)亚甲基}吗啉-4-基六氟磷酸酯cy2nch3n-环己基-n-甲基环己胺pmb对甲氧基苄基stab三乙酰氧基硼氢化钠imori.m.肌内注射ivori.v.静脉注射以下实施例并非旨在限制本发明的范围，而是仅用于说明本发明的化合物及其制备。实施例一般工序所有的起始材料和溶剂均来自商业来源或根据文献引用制备。除非另有说明，所有反应都进行搅拌。有机溶液通常用无水硫酸镁或硫酸钠干燥。使用所示洗脱剂在预填充的二氧化硅(230至400目，40至63μm)柱上进行柱层析。scx购自silicycle，使用前用1m盐酸处理。除非另有说明，待纯化的反应混合物首先用meoh稀释，并用几滴acoh酸化。该溶液直接装载至scx并用meoh洗涤。然后通过用甲醇中的0.7mnh3洗涤来洗脱所需材料。分析方法分析型lcms使用如下所示的酸性或碱性方法进行分析型lcms：方法1a：将watersx-selectcshc18,2.5μm,4.6×30mm柱以0.1％甲酸mecn溶液在0.1％甲酸水溶液中的梯度洗脱。5％至95％的0.1％甲酸mecn溶液的梯度以2.5ml/min进行0.00至3.00分钟，并以4.5ml/min冲洗3.01至3.5分钟时。以2.5ml/min用3.60至4.00分钟使柱重新平衡至5％mecn。使用agilent1260infinity或agilent1200vwd在254nm处测量洗脱峰的uv光谱。使用以正/负开关运行的agilent6120或agilent1956msd或以正模式或负模式运行的agilent6100msd测量质谱。方法1b：将watersx-selectcshc18,2.5μm,4.6×30mm柱以mecn在10mm碳酸氢铵水溶液中的梯度洗脱。5％至95％的mecn的梯度以2.5ml/min进行0.00至3.00分钟，并以4.5ml/min冲洗3.01至3.5分钟时。以2.5ml/min用3.60至4.00分钟使柱重新平衡至5％mecn。使用agilent1260infinity或agilent1200vwd在254nm处测量洗脱峰的uv光谱。使用以正/负开关运行的agilent6120或agilent1956msd或以正模式或负模式运行的agilent6100msd测量质谱。方法1c：产物通过uplc(acquityandsqdwaters系统，water(hplc级)behc18，50×2.1mm，1.7μm(0.1％hcooh水溶液，0.1％hcooh乙腈溶液)，3min方法，5％至95％mecn/水)进行分析。所有uplc-ms分析均在uplcacquityandsqdwaters系统上进行。masslynx软件用于使用oalogin和自动或手动集成来启动和分析实验。下面列出了所用方法的细节。化学品：水(hplc级)乙腈can(hplc级)甲酸98％(对于lc-ms)流动相描述：溶液a1：0.06％hcooh水溶液溶液b1：0.06％hcooh乙腈溶液溶液a2：水溶液b2：乙腈弱洗涤水-can(7:3)强洗涤水-acn(1:9)密封洗涤水-can(1:1)uplc参数：质谱法：基于mstune参数执行：routine.ipr，如下所示。该方法基于信息“ms方法：pos_neg_3mn_30v”进行。每峰点数：3.846。总运行时间：3.0分钟。ms扫描，时间0.00至3.00，质量100.00至900.00es+。uplc-ms质谱记录在sq检测器acquitywaters(waterscorporation,watersmilford,34maplest.,milford,usa)上，该检测器配备有empower2pro软件，处于正电离模式。电离条件：毛细管2.25kv，锥体160v，源100℃，去溶剂化150℃；气流→去溶剂化500l/h，椎体50l/h。分析型uplc/ms作为选择，分析型uplc/ms使用如下的酸性或碱性方法进行：方法2a：watersacquitycshc18,1.7μm,2.1×30mm柱以0.1％甲酸mecn溶液在0.1％甲酸水溶液中的梯度洗脱。梯度以5％mecn为起点，保持0.0至0.11分钟。5％至95％的梯度进行0.11至2.15分钟，并冲洗2.15至2.56分钟。用2.56至2.83分钟使柱重新平衡至5％mecn。使用acquitypda测量洗脱峰的uv光谱，并使用具有esipos/neg开关的acquityqda检测器记录质谱。方法2b：watersacquitybehc18,1.7μm,2.1×30mm柱以mecn在10mm碳酸氢铵水溶液中的梯度洗脱。梯度以5％mecn为起点，保持0.0至0.11分钟。5％至95％的梯度进行0.11至2.15分钟，并冲洗时间2.15至2.56分钟。用2.56至2.83分钟使柱重新平衡至5％mecn。使用acquitypda测量洗脱峰的uv光谱，并使用具有esipos/neg开关的acquityqda检测器记录质谱。制备型hplc如下进行制备型hplc：使用watersxselectcshc18,5μm,19×50柱，其使用0.1％甲酸mecn溶液在0.1％甲酸水溶液中的梯度或mecn在10mm碳酸氢铵水溶液中的梯度；或使用watersxbridgebehc18,5μm,19×50mm柱，其使用mecn在10mm碳酸氢铵水溶液中的梯度。通过下述检测收集馏分：在gilson215制备型hplc或varianprepstar制备型hplc上通过可变波长检测器测量单波长的uv；通过zq单四极质谱仪(具有正负离子电喷雾)和双波长检测器测量单波长的质量和uv。制备型手性高效液相色谱法方法3aia(daicelltd.)柱(2×25cm)，流速13.5mlmin-1，用庚烷+0.2％tfa和氯仿的4:1混合物中的乙醇混合物(乙醇％)洗脱，在254nm处进行uv检测。样品通过柱上稀释泵装载到柱上，在运行期间泵送氯仿(1.5mlmin-1)，得到15mlmin-1的组合流速。方法3b：ia(daicelltd.)柱(2×25cm)，流速13.5mlmin-1，用庚烷+0.2％二乙胺中的乙醇混合物(乙醇％)洗脱，在254nm处进行uv检测。样品通过柱上稀释泵装载到柱上，在运行期间泵送氯仿(1.5mlmin-1)，得到15mlmin-1的组合流速。分析型手性高效液相色谱法方法4a：ia(daicelltd.)柱(4.6mm×25mm)，流速1mlmin-1，用异己烷+0.2％tfa和氯仿的4:1混合物中的乙醇混合物(乙醇％)洗脱，在254nm处进行uv检测。方法4b：ic(daicelltd.)柱(4.6mm×25mm)，流速1mlmin-1，用异己烷+0.2％二乙胺混合物中的乙醇混合物(乙醇％)洗脱，在254nm处进行uv检测。1hnmr光谱使用非氘化溶剂为参比，在brukeravanceiii光谱仪上以400mhz获得1hnmr谱。实施例1：合成(e)-n-((4-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物5)总体合成方案反应条件：a)menh2,etoh；b)bh3thf,回流；c)hatu,dipea,dmf(e)-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酸(化合物4)的合成先前由affiniumpharmeceuticals,inc:wo2007/67416,2007,a2报道。步骤1.4-氨基-n,3-二甲基苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物2)。将4-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯1(0.1g，0.46mmol)溶解在甲胺(10ml，80mmol，33％etoh溶液)中，反应于室温搅拌约36小时。在真空中除去溶剂以得到所需产物2，为浅棕色结晶固体(0.097g，定量)。rt1.25min(方法1a)；m/z205[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm8.24(q,j＝4.6hz,1h),7.07(t,j＝8.0hz,1h),6.68(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),6.43(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),5.41(s,2h),2.74(d,j＝4.7hz,3h),2.72(s,3h)。步骤2.3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-4-胺(化合物3)。在0℃在化合物2(300mg，1.47mmol)在干thf(30ml)中的悬浮液中加入硼烷四氢呋喃络合物(7.34ml，7.34mmol，1m的thf溶液)。加热至室温后，反应混合物在回流下加热3小时。在仍回流的同时将混合物用甲醇(20ml)淬灭，然后加入1n的盐酸(2ml)，混合物继续在回流下加热30分钟。将混合物冷却至室温，然后蒸发至干燥。将残余物取至甲醇(50ml)中并应用于scx柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，产物用10％甲醇氨洗脱。在真空中除去溶剂以得到所需产物3，为黄色油(0.20g，68％)。rt0.17min(方法1a)；m/z160[m-nhch3]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm6.88(t,j＝7.9hz,1h),6.63(dd,j＝8.1hz,0.8hz,1h),6.36(dd,j＝7.8hz,0.8hz,1h),5.10(s,2h),3.66(s,2h),2.34(s,3h),2.24(s,3h)。步骤3.(e)-n-((4-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物5)。将3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-4-胺3(0.07g，0.35mmol)、(e)-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酸4(0.07g，0.29mmol)和dipea(0.26ml，1.47mmol)的dmf(2ml)溶液搅拌10分钟。然后将hatu(0.17g，0.44mmol)一次性加入，反应混合物搅拌2小时。将水(20ml)加入混合物中，所得沉淀通过过滤收集。固体用水(10ml)洗涤并在滤纸上干燥，然后溶解在尽可能少量的dmso中，并通过加水沉淀。收集固体，粗材料用色谱法(0％至10％meoh的dcm溶液)进一步纯化，以得到化合物5，为棕褐色固体(0.04g，29％)。rt1.54min(方法1a)；m/z405[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.56(s,1h),8.48(d,j＝2.2hz,1h),8.02(d,j＝2.2hz,1h),7.51(d,j＝15.4hz,1h),7.27(d,j＝15.6hz,1h),6.92(t,j＝8.0hz,1h),6.66(dd,j＝8.2hz,0.9hz,1h),6.41(dd,j＝7.8hz,0.8hz,1h),4.93(s,2h),4.77(s,2h),3.07(s,3h),2.77(t,j＝7.1hz,2h),2.43(s,3h),2.32(t,j＝7.2hz,2h),2.15(p,j＝7.7,7.3hz,2h)。实施例2.合成(e)-n-((4-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物7)总体合成方案反应条件：a)hatu,dipea,dmf(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸盐酸盐(化合物6)的合成先前由affiniumpharmeceuticals,inc:wo2007/67416,2007,a；aurigenediscoverytechnologieslimited:wo2013/80222,2013,a1；ramnauthjailallandco-workers,bioorg.med.chem.lett.,2009,19,pp.5359-5362报道。步骤1.(e)-n-((4-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物7)。将3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-4-胺3(0.05g，0.26mmol)、(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸tfa盐6(0.05g,0.22mmol)和dipea(0.38ml，2.19mmol)的dmf(2ml)溶液搅拌10分钟。然后将2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.13g，0.33mmol)一次性加入，反应混合物搅拌2小时。加入水(20ml)，所得沉淀通过过滤收集。固体用水(10ml)洗涤并在滤纸上干燥，然后溶解在尽可能少量的dmso中，并通过加水沉淀。收集固体，粗材料用色谱法(0％至10％的meoh的dcm溶液)进一步纯化，以得到化合物7，为黄色固体(0.05g，53％)。rt1.43min(方法1a)；m/z406[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.14(s,1h),7.97(d,j＝1.9hz,1h),7.45-7.34(m,2h),7.09(d,j＝15.7hz,1h),6.92(t,j＝8.0hz,1h),6.66(dd,j＝8.2hz,0.8hz,1h),6.41(dd,j＝7.8hz,0.8hz,1h),5.82(d,j＝4.6hz,1h),4.93(s,2h),4.74(s,2h),3.48-3.40(m,2h),3.05(s,3h),2.69-2.62(m,2h),2.43(s,3h)。实施例3.合成(e)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物10)总体合成方案反应条件：a)pd-162,bu4n+cl-,cy2nch3二氧六环80℃,2h7-溴-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2h)-酮(化合物8)的合成先前由cephalon,inc-wo2007/130468,2007,a2报道。n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物9)如专利affiniumpharmaceuticals,inc.-wo2007/67416,2007,a2和vitaspharmaresearchprivatelimited,wo2013/42035,2013,a1中所述制备。步骤1.(e)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物10)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(23.12mg，0.101mmol)、7-溴-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4h)-酮8(23mg，0.10mmol)、四丁基氯化铵水合物(2.98mg，10.09μmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(4.03mg，10.09μmol)。小瓶用氮气冲洗(5分钟)。加入1,4-二氧六环(3ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(43.2μl，0.20mmol)，反应混合物用氮气净化(5分钟)。混合物加热至80℃，保持2小时，并使其冷却至室温，将溶剂蒸干。残余物放入dcm(5ml)中并加入饱和nahco3(5ml)。分离水相并用dcm(2×5ml)萃取。合并的有机相通过相分离器并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物10，为黄色固体(6.2mg，0.016mmol，收率16％)。rt1.20min(方法2a)；377.0[m+h]+(es+).1hnmracquiredat360k(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.49(s,1h),7.83(d,j＝1.9hz,1h),7.58-7.54(m,1h),7.47(dt,j＝8.2,0.8hz,1h),7.42(d,j＝15.4hz,1h),7.31-7.23(m,3h),7.07(d,j＝15.9hz,1h),5.99(s,1h),4.84(s,2h),3.85(d,j＝1.9hz,2h),3.10(s,3h),2.28(s,3h)。实施例4.合成(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物19)总体合成方案反应条件：a)2-氨基-2-甲基丙酸12,k2co3/thf回流,过夜；b)fe,水,etoh,nh4cl；c)三(对甲苯基)膦,pd(aco)2,dipea,dmf；丙腈(1:4v/v)；d)tfa/dcm；e)t3p,dipea,dmf步骤1.2-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-甲基丙酸(化合物13)。将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(30.0g，135.7mmol)、k2co3(38.96g，282.31mmol)和2-氨基-2-甲基丙酸12(20.9g，203.6mmol)在thf(500ml)中的混合物在90℃加热16小时。反应进程由tlc监测。使反应混合物冷却至室温，并浓缩至干燥。将粗产物溶解在水(500ml)中，并用乙酸乙酯(100ml)洗涤。水层用1n的hcl溶液酸化至ph为2，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机层用naso4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到粗化合物。在粗化合物中加入50ml二乙醚并搅拌30分钟，过滤固体物，并在真空下干燥以提供标题化合物13，为黄色固体(26.0g，收率63％)。m/z304/306[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm13.48(s,1h),7.90(s,1h),8.10(s,1h),7.97(s,1h),7.39(s,1h),1.60(s,6h)。步骤2.7-溴-2,2-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2h)-酮(化合物14)。向2-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-甲基丙酸13(26.0g，85.4mmol)的etoh:水(1:1，520ml)搅拌溶液中加入nh4cl(10.42g，194mmol)，随后加入铁粉(10.31g，184.6mmo)。反应混合物在80℃搅拌2小时。反应进程由tlc监测。使反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(500ml)稀释，通过过滤并用thf(200ml)、meoh(200ml)洗涤。滤液在真空中浓缩以得到粗化合物。在粗化合物中加入50ml乙酸乙酯并搅拌30分钟，过滤固体物，在真空下干燥以提供标题化合物14，为灰白色固体(12.5g，收率57％)。m/z256/258[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.83(s,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.09(d,j＝2.0hz,1h),6.54(s,1h),1.25(s,6h)。步骤3.(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烯酸叔丁酯(化合物16)。在密封管中，7-溴-2,2-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2h)-酮14(5.0g，19.5mmol)和dipea(14.3g，78.12mmol)的dmf:丙腈(1:4，75ml)搅拌溶液用氮气净化10分钟。然后向反应混合物中加入丙烯酸叔丁酯15(7.5g，58.5mmol)、三(对甲苯基)膦(1.18g，3.9mmol)和乙酸钯(ii)(4.37g，1.95mmol)，并用氮气再次净化5分钟。将反应混合物在90℃加热18小时。反应进程由tlc和lcms监测。使反应混合物冷却至室温，并用10％的meoh的dcm(50ml)溶液稀释，通过过滤，用10％的meoh的dcm(50ml)溶液洗涤，滤液在真空中浓缩以得到粗材料，粗材料用二乙醚(20ml)和正戊烷(20ml)粉碎，过滤并在真空下干燥，以得到标题化合物16。注意：反应在另一批中进行(每批5g，总计10g)，以得到黄色固体，总量6.5g，收率55％。m/z304.41[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.88(s,1h),7.87(s,1h),7.45-7.41(d,j＝16.0hz,1h),7.18(s,1h),6.32-6.27(m,2h),1.47(s,9h),1.26(s,6h)。步骤4.((e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烯酸三氟乙酸酯(化合物17)。于0℃将三氟乙酸(30.0ml)加入(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烯酸叔丁酯16(6.0g，19.8mmol)在dcm(60ml)中的冷悬浮液中。反应混合物于室温搅拌3小时。反应进程由tlc和lcms监测，然后在真空中浓缩。残余物用二乙醚(2×50ml)粉碎，通过过滤收集固体，以提供标题化合物17，为黄色固体(4.5g，收率92％)。m/z248.05[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm12.33(s,1h),10.89(s,1h),9.78(s,1h),7.86(d,j＝1.6hz,1h),7.50-7.46(d,j＝16.0hz,1h),7.19(d,j＝1.2hz,1h),6.36(s,1h),6.32-6.28(d,j＝16.0hz,1h),1.26(s,6h)。n-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺(化合物18)的合成先前由affiniumpharmaceuticals,inc.-wo2008/98374,2008,a1和/或vitaspharmaresearchprivatelimited,wo2013/42035,2013,a1描述。步骤5.(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物19)。将dipea(16.7.0ml，91.0mmol)滴加至n-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺18(3.8g，18.21mmol)和(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烯酸三氟乙酸酯17(4.5g，13.04mmol)的dmf(25ml)和thf(25ml)的搅拌溶液中。反应搅拌5分钟，然后于0℃加入50％t3p的乙酸乙酯(34.7ml，54.6mmol)溶液，反应于室温进一步搅拌4小时。反应进程由tlc监测。反应混合物用水(500ml)稀释，收集固体并用水(2×50ml)洗涤，在真空下干燥。将粗化合物取出到二乙醚(50ml)中，于室温搅拌15分钟。过滤固体物并用二乙醚(25ml)洗涤，在真空下干燥以得到(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺19，为浅黄色固体(3.55g，收率67.5％)。滤液浓缩得到3.5g混合物。m/z405.21[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.84(s,1h),7.90(s,1h),7.57-7.55(d,j＝7.2hz,1h),7.50-7.42(m,2h),7.30-7.22(m,3h),7.03-6.99(d,j＝15.2hz,1h),6.35-6.33(d,j＝9.6,hz,1h),4.94-4.78(d,j＝64.8hz,2h),3.16-2.94(d,3h),2.26(s,3h),1.25(s,6h)。实施例5.合成2-羟基乙烷-1-铵(e)-(8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基磷酸酯(化合物23)总体合成方案反应条件：a)1,18-冠6,nmp/n-乙基吡咯烷酮,rt2.t-buok,-20℃至-35℃,然后为双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]磷酸氯甲酯21；b)tfa/dcm,长时间处理(e)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物20)的全合成之前描述于bioorganic&medicinalchemistryletters(2009),19(18),5359-5362和wo2007067416中。步骤1.(e)-(8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸酯(化合物22)。在氮气下在装有(e)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺20(250mg；1当量；在干搅拌下预先研磨10分钟)和18-冠-6(208mg；1.24当量)的密封的10ml小瓶中加入n-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml；4体积)和n-乙基吡咯烷酮(0.275ml；1.10体积)。然后混合物在25℃搅拌10分钟，并进行脱气循环(5个循环；真空/氮气)。然后将反应混合物冷却至-20℃(未测量；浴温-30℃)，并用2分钟分批加入叔丁醇钾(82mg；1.1当量)。反应混合物再次进行脱气循环(3个循环；真空/氮气)，然后在-20℃(恒温池：-30℃)搅拌1小时30分钟直至几乎完全溶解(深绿色混合物)。将反应混合物冷却至-35℃(未测量；浴温-45℃)，在保持温度为-35℃(未测量；浴温-45℃)时，用4分钟加入双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]磷酸氯甲酯21(carbogenamcis)(1.058g；1.4当量；29.1％w/w在庚烷中)的脱气(5个循环；真空/氮气)溶液。反应混合物(双相)在-35℃搅拌16小时直至uplc/ms显示接近完成：(起始材料：rt＝1.62min；34.5％(auc)；es+:391.5。产物：rt＝2.50min；34.25％(auc)；es+:701.79)。在保持温度为-20℃(未测量；浴温-30℃)时，将n-甲基-2-吡咯烷酮(0.64ml)、甲基环己烷(1.25ml)、甲苯(0.35ml)和水(0.37ml)加入反应混合物中。然后，在搅拌和相分离之后，保持温度为-20℃时将下层相用mtbe(3×2ml)萃取。然后，所有的上层相合并，并用半饱和的氯化钠溶液(2×6ml)洗涤。在保持温度为-10℃(未测量；浴温-20℃)时进行所有洗涤。然后有机相用硫酸钠干燥，过滤并用mtbe(2×3ml)在25℃冲洗。在保持浴温低于25℃时浓缩至干燥以得到粗化合物，为橙色泡沫(m＝150.73mg；纯度：88.36％(auc))。于-25℃在氮气下储存过夜。粗化合物通过正常相色谱法(sio2；40至63μm)纯化。用正庚烷调节，然后将粗化合物溶解在正庚烷/mtbe/dipea：2/1/0.75％(3ml)和mtbe(2ml)的混合物中并注射。用冷洗脱剂(在制冰机中储存数小时)进行洗脱。第一洗脱剂(正庚烷/mtbe/dipea：2/1/0.75％)，第二洗脱剂(mtbe/dipea：100/0.2％)，第三洗脱剂(乙酸甲酯/dipea：100/0.2％)。产物最终用第三洗脱剂进行洗脱。将馏分合并，并浓缩至干燥(恒温池：25℃)，以提供标题化合物22，为黄色油(m＝122.5mg；纯度：96％(auc)；es+:701.7；收率：26.5％)。储存在-25℃直到下一步。步骤2.2-羟基乙烷-1-铵(e)-(8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)磷酸甲酯(化合物23)。在氮气下在密封的2.5ml小瓶中，于-20℃准备tfa(0.369ml；19.3当量)的无水二氯甲烷(0.32ml；2.6体积)溶液，该溶液称为溶液n°1。在氮气下在密封的2.5ml小瓶中，于-10℃准备(e)-(8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸酯22(123mg；1当量)的无水甲苯(0.408ml；3.33体积)溶液，该溶液称为n°2。然后，在氮气下用10分钟将溶液n°2加入到溶液n°1中，保持温度为-20℃(未测量；浴温-30℃)。然后，装有溶液n°2的小瓶用无水二氯甲烷(0.404ml；3.3体积)冲洗，然后添加到溶液n°1中。然后在氮气下搅拌反应混合物25分钟，保持温度为-20℃(未测量；调整温度，保持淡黄色反应混合物处于冷冻极限(tfa)：轻微故障)。通过uplc/ms确认水解完成(产物：rt＝1.34min；es-：499.3。起始材料：rt＝2.49min；0％(auc))。在氮气下在密封的20ml小瓶中，于0℃(未测量；浴温：-5℃)准备乙醇胺(274mg；26.5当量)在丙酮(1.814ml；14.8体积)和水(0.050ml；0.41体积)的混合物中的溶液，该溶液称为溶液n°3。然后将之前的反应混合物冷却至-20℃(未测量；略高于冰点)，并在轻微搅拌(100rpm；可增加至具有均匀溶液(双相))下通过导管用10分钟加入到溶液n°3中，保持温度为0℃(浴温：-5℃)。然后，装有反应混合物的小瓶用二氯甲烷(0.208ml；1.7体积)冲洗，然后将其加入溶液n°3中。然后，最终的反应混合物在0℃(内部测量)以200rpm搅拌30分钟，并于4℃在冰箱中储存14小时，直至观察到沉淀。使反应混合物升温至25℃，通过玻璃过滤器过滤。所得滤饼用乙醇(2×2ml)洗涤，但观察到完全溶解。滤液浓缩至干燥(浴温：25℃)，得到的油溶解在丙酮(1.5ml)、甲苯(1.5ml)和mtbe(3ml)的混合物中。所得溶液在-25℃储存1小时30分钟，直至完全沉淀。悬浮液通过玻璃过滤器过滤，所得固体用1-丁醇(2ml)和mtbe(4ml)的混合物洗涤，然后用mtbe(2×2ml)洗涤，最后用2-丁酮(1×3ml和1×2ml)洗涤。然而，干燥后，分离固体的nmr分析显示仅有tfa乙醇胺盐。滤液在-25℃储存16小时直至观察到沉淀。悬浮液通过玻璃过滤器过滤，所得黄色固体用2-丁酮(2ml)洗涤数次，直到通过nmr测定可接受的量的tfa乙醇胺盐。最后，在真空下于25℃干燥之后，得到标题化合物23，为黄色粉末(m＝42.41mg；纯度：100％(auc)；es-：499.3；2当量乙醇胺，由nmr测定；2.4％w/w的tfa:乙醇胺盐；收率：40.6％)。1hnmr(400mhz,d2o)：δ,ppm8.13(d,j＝1.7hz,1h),7.47(dd,j＝1.8hz,6.6hz,1h),7.43-7.08(m,5h),6.87(d,j＝15.8hz,1h),5.46(d,j＝5.6hz,2h),4.68(s,1h),4.60(s,1h),3.72(t,j＝5.2hz,4h),3.65-3.55(m,2h),3.05(t,j＝5.2hz,4h),3.05(s,1.8h),2.92(s,1.2h),2.53-2.42(m,2h,m),2.09(s,1.8h),2.08(s,1.2h)(旋转异构体)。实施例6.合成(e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物31)以及两个对映体(s,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物32)和(r,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物33)总体合成方案反应条件：a)k2co3,(hcho)n,etoh；b)hcl的1,4-二氧六环溶液,pto2.h2o,etoh；c)5-溴-3-氟-2硝基吡啶11,tea,etoh,δ；d)lioh,水/thf；e)fe,nh4cl,etoh,h2o,90℃；f)hatu,dipea,dmf；g)pd-162,cy2nme,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃；h)手性分离步骤1.2-氰基-3-羟基-2甲基丙酸乙酯(化合物25)。多聚甲醛(3.54g，118mmol)、2-氰基丙酸乙酯24(tci-tokyochemicalindustry)(10g，79mmol)和碳酸钾(32.6g，236mmol在乙醇(500ml)中的混合物搅拌18小时。固体通过一块经过滤除去，滤液蒸发至干燥。粗产物通过硅胶色谱法(0至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物25，为透明的无色油(6.01g，48％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.98-3.83(m,2h),2.59(s,1h),1.58(s,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。步骤2.3-氨基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐(化合物26)。氧化铂(iv)(0.14g，0.64mmol)、2-氰基-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯25(1.00g，6.36mmol)和hcl(4m的1,4-二氧六环溶液，3.18ml，12.73mmol)在乙醇(12ml)溶剂中的混合物在5巴的氢气气氛下搅拌18小时。催化剂通过过滤除去，滤液蒸发至干燥。残余物溶解在乙腈(10ml)中并蒸发至干燥，以提供标题化合物26，为无色胶(1.38g，定量，收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11(s,3h),5.31(s,1h),4.13-4.07(m,2h),3.64-3.44(m,2h),3.09-2.91(m,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.13(s,3h)。步骤3.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物27)。3-氨基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐26(322mg，1.63mmol)、三乙胺(757μl，5.43mmol)和5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(300mg，1.36mmol)在乙醇(20ml)溶剂中的混合物加热并在回流下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥。粗产物通过硅胶色谱法(0至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物27，为黄色胶(485mg，94％)。rt1.17min(方法2b)m/z362/364[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm8.24(t,j＝6.0hz,1h),8.05(d,j＝1.9hz,1h),7.87(d,j＝1.9hz,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.08(qd,j＝7.1hz,2.2hz,2h),3.66-3.60(m,3h),3.54(dd,j＝10.6hz,5.0hz,1h),1.19-1.16(m,3h)。步骤4.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(化合物28)。3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸乙酯27(480mg，1.38mmol)和氢氧化锂一水合物(49.5mg，2.07mmol)在thf(20ml)和水(5ml)的溶剂混合物中的混合物于室温搅拌1小时。通过加入1mhcl的水溶液将混合物酸化至ph为约3，混合物蒸发至干燥以提供标题化合物28(501mg，定量，收率)，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt0.59min(方法2b)332/334[m-h]-(es-)。步骤5.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(化合物29)。将3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸28(460mg，1.38mmol)、铁粉(615mg，11.01mmol)和氯化铵(147mg，2.75mmol)在乙醇(30ml)和水(8ml)的溶剂混合物中的混合物加热并在回流下搅拌1小时。反应混合物通过一块过滤并使滤液蒸发至干燥。残余物用冰水(10ml)粉碎，收集固体，在真空中干燥以提供标题化合物29，为灰色固体(180mg，收率41％)。rt0.71min(方法1b)m/z304/306[m+h]+(es+)；302/304[m-h]-(es-)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.32(s,1h),7.17(s,2h),6.79(s,1h),5.78(s,2h),4.79(d,j＝59.7hz,2h),3.54(q,j＝10.6hz,2h),3.25-3.12(m,2h),1.13(s,3h)。步骤6.8-溴-3-(羟甲基)-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物30)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸29(165mg，0.54mmol)和dipea(284μl，1.63mmol)的dmf(5ml)溶液中加入hatu(309mg，0.81mmol)，并搅拌混合物1小时。反应混合物蒸发至干燥，粗产物通过硅胶色谱法(0至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物30，为棕褐色固体(31mg，收率20％)。rt1.33min(方法1b)m/z286/288[m+h]+(es+)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.51(s,1h),7.67(d,j＝2.1hz,1h),7.25(d,j＝2.1hz,1h),6.38(t,j＝4.5hz,1h),4.79(t,j＝5.5hz,1h),3.60(dd,j＝10.5hz,5.7hz,1h),3.44(dd,j＝10.6hz,5.3hz,1h),3.20(dd,j＝13.8hz,3.7hz,1h),3.07(dd,j＝13.8hz,5.3hz,1h),1.08(s,3h)。步骤7.(e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物31)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(61.7mg，0.27mmol)、8-溴-3-(羟甲基)-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮30(70mg，0.25mmol)、四丁基氯化铵水合物(7.24mg，0.02mmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(johnsonmatthey)(9.77mg，0.02mmol)。反应瓶用氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(10ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(0.11ml，0.49mmol)，并用氮气冲洗反应混合物另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持30分钟。反应混合物蒸发至干燥，粗产物通过硅胶色谱法(0至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物31，为黄色固体(71.2mg，收率66％)。rt1.85min(方法1b)m/z435[m+h]+(es)+.1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm8.88(s,1h),7.95(d,j＝2.0hz,1h),7.58-7.54(m,1h),7.49-7.36(m,3h),7.32-7.22(m,2h),7.17-7.04(m,1h),5.90(s,1h),4.84(s,2h),3.67(d,j＝10.5hz,1h),3.51(d,j＝10.6hz,1h),3.27(d,j＝13.9hz,1h),3.15-3.07(m,4h),2.28(s,3h),1.15(s,3h)。步骤8.化合物31的手性分离手性方法分离：设备：isolera(biotage)。ia(daicelltd.)玻璃柱(20μm；250mm×25mm)，流速40mlmin-1，用乙腈/乙醇(8/2v/v)的混合物洗脱。在254nm处进行uv检测。温度：30℃。运行时间：25分钟。样品经0.2μmptfe过滤器过滤后直接装入色谱柱。注射量：10ml洗脱剂中46.4mg的31(通过0.2μmptfe过滤器进行精密过滤)。(s,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物32)。收集并浓缩第一对映体的纯馏分。获得的第一对映体为黄色固体(m＝12.95mg；手性纯度：99.66％)。rt1.53min(方法1c)m/z435.5(m+h)+(es+)。所得对映体的立体化学是随机分配的。(r,e)-3-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物33)。收集并浓缩第二对映体的纯馏分。获得的第二对映体为黄色固体(m＝8.97mg；手性纯度：98.20％)。rt1.53min(方法1c)m/z435.5[m+h]+(es+)。所得对映体的立体化学是随机分配的。实施例7.合成(e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物39)以及两个对映体(s,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物40)和(r,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物41)总体合成方案反应条件：a)cl2chome,ticl4，dcm；b)phch2nhme.na(oac)3bh,dce；c)pd/c.h2,meoh，aq.hci；d)丙烯酰氯，tea，thf；e)pd-162，ncy2me，nbu4cl，1,4-二氧六环,80℃；f)手性分离步骤1.2-甲基苯并呋喃-3-甲醛(化合物35)。用30分钟向0℃搅拌的二氯(甲氧基)甲烷(5.1ml，56.7mmol)和2-甲基苯并呋喃34(5.0g，37.8mmol)的dcm(100ml)溶液中滴加氯化锡(iv)(1mdcm溶液)(60.5ml，60.5mmol)。添加完成后，用30分钟使混合物升温至室温，然后倒入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(500ml)中。将混合物萃取到dcm(2×100ml)中，分离有机相并干燥。过滤并蒸发以得到粗产物，粗产物通过硅胶色谱法(0至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物35，为黄色固体(5.30g，86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm10.16(s,1h),8.06-8.01(m,1h),7.41-7.35(m,1h),7.34-7.23(m,2h),2.70(s,3h)。步骤2.n-苄基-n-甲基-1-(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲胺(化合物36)。向2-甲基苯并呋喃-3-甲醛35(1.00g，6.24mmol)和n-甲基-1-苯甲胺(0.98ml，7.49mmol)的dce(20ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.99g，9.37mmol)，并搅拌混合物72小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并蒸发以提供标题化合物36，为浅黄色油(1.60g，收率94％)，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.63-7.58(m,1h),7.48-7.43(m,1h),7.33(d,j＝4.8hz,4h),7.28-7.20(m,3h),3.56(s,2h),3.52(s,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h)。步骤3.n-甲基-1-(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(化合物37)。n-苄基-n-甲基-1-(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲胺36(1.60g，6.03mmol)和碳上5％pd-c87l(0.64g，6.03mmol)在甲醇(20ml)中的混合物用1m盐酸酸化至ph为1，然后于5巴氢化并于室温搅拌18小时。催化剂通过过滤除去，将滤液蒸发至干燥以提供标题化合物37，为白色固体(737mg，56％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.24(s,2h),7.89-7.80(m,1h),7.59-7.49(m,1h),7.34-7.23(m,2h),4.24(s,2h),2.57(s,3h),2.55(s,3h)。步骤4.n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物38)。于室温用15分钟向n-甲基-1-(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲胺盐酸盐37(300mg，1.42mmol)和三乙胺(600μl，4.25mmol)在干thf(10ml)中的悬浮液中滴加丙烯酰氯(154mg，1.70mmol)。使混合物搅拌1小时，然后倒入水(30ml)中。有机溶剂通过旋蒸除去以得到固体。该固体通过过滤收集，用水(10ml)洗涤并干燥以提供标题化合物38(316mg，95％)，为无色固体。rt1.94min(方法1b)m/z230[m+h]+(es+)。步骤5.(e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物39)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺38(72.0mg，0.32mmol)、8-溴-3-(羟甲基)-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮30(90.0mg，0.32mmol)、四甲基氯化铵水合物(9.3mg，0.031mmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(12.6mg，0.03mmol)。反应瓶用氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(10ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(0.14ml，0.63mmol)，并使反应混合物用氮气冲洗另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持30分钟。反应混合物蒸发至干燥，粗产物通过硅胶色谱法(0至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物39，为黄色固体(94.3mg，收率68％)。rt1.21min(方法2a)m/z435[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm8.88(s,1h),7.95(d,j＝2.0hz,1h),7.58-7.36(m,4h),7.28-7.04(m,3h),5.88(t,j＝4.7hz,1h),4.77(s,2h),4.45(t,j＝5.5hz,1h),3.67(dd,j＝10.6hz,5.7hz,1h),3.54-3.48(m,1h),3.26(dd,j＝13.9hz,3.9hz,1h),3.11(dd,j＝13.9hz,5.3hz,1h),3.01(bs,3h),1.14(s,3h)。注意：苯并呋喃处的甲基在溶剂峰之下。步骤6.化合物39的手性分离手性方法分离：设备：isolera(biotage)。ia(daicelltd.)玻璃柱(20μm；250mm×25mm)，流速40mlmin-1，用乙腈/乙醇(8/2v/v)的混合物洗脱。在254nm处进行uv检测。温度：30℃。运行时间：25分钟。样品经0.2μmptfe过滤器过滤后直接装入色谱柱。注射量：10ml洗脱剂中56.4mg的39(通过0.2μmptfe过滤器进行精密过滤)。(s,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物40)。收集并浓缩第一对映体的纯馏分。获得的第一对映体为黄色固体(m＝21.11mg；手性纯度98.82％)。rt1.50min(标准)m/z435.5[m+h]+(es+)。所得对映体的立体化学是随机分配的。(r,e)-3-(3-(羟甲基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物41)。收集并浓缩第二对映体的纯馏分。获得的第二对映体为黄色固体(m＝18.22mg；手性纯度：99.49％)。rt1.50min(标准)m/z435.5[m+h]+(es+)。所得对映体的立体化学是随机分配的。实施例8.合成(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物49)和(s,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物50)总体合成方案反应条件：a)5-溴-3-氟-2硝基吡啶11,k2co3,回流；b)fe,acoh,90℃,c)lioh,thf；h2o,rt；d)hatu,hunig碱,dmf,rt；e)chiralpakia,etoh/庚烷/chcl3；f)pd-162,bu4ncl,cy2nme,80℃步骤1.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(化合物43)。向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(0.33g，1.47mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中加入3-氨基-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐42(烯胺)(0.25g，1.47mmol)，随后加入碳酸钾(0.41g，2.95mmol)。反应物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温。在真空中除去溶剂以提供标题化合物43，为黄色油(0.48g，收率94％)。rt1.03min(方法2a)m/z334/336[m+h]+(es+)。步骤2.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基并酸酯(化合物44)。向甲基3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯43(0.48g，1.44mmol)在etoh(6ml)中的搅拌溶液中加入乙酸(1.64ml，28.7mmol)，随后加入铁粉(0.80g，14.4mmol)。反应混合物于90℃搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温并用固体nahco3中和至ph为8。所得反应混合物用h2o(10ml)和etoac(10ml)稀释。分离水相并用etoac(2×10ml)萃取。合并的有机相用h2o(10ml)洗涤，通过疏水玻璃料，并在真空中浓缩以提供标题化合物44(0.43g，50％)。rt0.58min(方法2a)m/z304/306[m+h]+(es+)。步骤3.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸(化合物45)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯44(0.35g，1.15mmol)在thf(1.5ml)中的搅拌溶液中加入lioh(0.14g，5.8mmol)的h2o(1.5ml)溶液。反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥以提供标题化合物45，为无色固体(320mg，产率34％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt0.73min(方法2a)m/z290/292[m+h]+(es+)。步骤4.8-溴-3-羟基-3-甲基-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物46)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸45(0.32g，1.1mmol)在dmf(4ml)中的搅拌溶液中加入dipea(0.58ml，3.3mmol)，随后加入hatu(0.63g，1.65mmol)。反应混合物于室温搅拌1小时。加入水(4ml)。分离水相并用etoac(2×5ml)萃取。合并的有机相用h2o(3×5ml)洗涤，通过疏水玻璃料，并在真空中浓缩以提供标题化合物46，为无色固体(41mg，收率14％)。rt0.83min(方法2a)m/z272/274[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.92(s,1h),7.65(d,j＝2.1hz,1h),7.24(d,j＝2.1hz,1h),6.50(t,j＝4.6hz,1h),5.34(s,1h),3.28-3.05(m,2h),1.22(s,3h)。步骤5.外消旋体46的手性分离外消旋体通过手性制备型hplc使用方法3a分离。手性是随机分配的。(r)-8-溴-3-羟基-3-甲基-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物47)。第一洗脱异构体：rt6.4min(方法4a)；rt0.83min(方法2a)m/z272/274[m+h]+(es+)。(s)-8-溴-3-羟基-3-甲基-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物48)。第二洗脱异构体：rt11.7min(方法4a)；rt0.83min(方法2a)m/z272/274[m+h]+(es+)。步骤6a.(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物49)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(22mg，0.1mmol)、(r)-8-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮47(27mg，0.1mmol)、四丁基氯化铵水合物(3mg，0.01mmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(4mg，0.01mmol)。小瓶用氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(2ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(42μl，0.20mmol)，反应混合物用氮气净化另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持3小时，并使其冷却至室温。溶剂蒸发至干燥。粗产物通过硅胶色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物49，为黄色固体(20mg，48％)。rt19min(方法4a)rt1.23min(方法2a)m/z421[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.37(s,1h),7.95(d,j＝1.9hz,1h),7.60-7.53(m,1h),7.49-7.45(m,1h),7.42(d,j＝15.4hz,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),7.30-7.24(m,2h),7.18-7.07(m,1h),6.06(s,1h),4.92(s,1h),4.84(s,2h),3.20(dd,j＝6.7hz,4.7hz,2h),3.10(s,3h),2.28(s,3h),1.29(s,3h)。步骤6b.(s,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物50)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(23mg，0.1mmol)、(s)-8-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮48(27mg，0.1mmol)、四丁基氯化铵水合物(3mg，0.01mmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(4mg，0.01mmol)。小瓶用氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(2ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(43μl，0.20mmol)，反应混合物用氮气净化另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持3小时，并使其冷却至室温。溶剂蒸发至干燥。粗产物通过硅胶色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物50，为黄色固体(34mg，收率80％)。rt33min(方法4a)rt1.23min(方法2a)m/z421[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.37(s,1h),7.95(d,j＝1.9hz,1h),7.60-7.53(m,1h),7.49-7.45(m,1h),7.42(d,j＝15.4hz,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),7.30-7.24(m,2h),7.18-7.07(m,1h),6.06(s,1h),4.92(s,1h),4.84(s,2h),3.20(dd,j＝6.7,4.7hz,2h),3.10(s,3h),2.28(s,3h),1.29(s,3h)。实施例9.合成8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物60)总体合成方案反应条件：a)cs2co3,nmp,80℃,2h；b)双(戊酰)二硼54,pd(dppf)cl2,acok,1,4-二氧六环,c)lhmds,comin试剂,thf,-78℃至室温；d)na2co3,pd(pph3)4,h2o,1,4-二氧六环,90℃；e)tfa,dcm；f)dipea,hatu,dmf步骤1.2-(4-溴苯氧基)嘧啶(化合物)53)。将2-氯嘧啶51(alfaaesar)(2g，17mmol)、4-溴苯酚52(sigma-aldrich)(3.6g，21mmol)和cs2co3(17g，52mmol)在n-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的混合物于80℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，倒入水(200ml)中。混合物用etoac(2×100ml)萃取。合并有机物并用盐水(2×100ml)洗涤，通过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0-50％的etoac/异己烷)纯化，以标题得到化合物53，为无色结晶固体(3.95g，收率90％)。rt1.86min(方法1a)m/z251/253[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm8.59(d,j＝4.7hz,2h),7.59-7.53(m,2h),7.15-7.10(m,2h),7.08(t,j＝4.8hz,1h)。步骤2.2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶。步骤2(化合物55)。将2-(4-溴苯氧基)嘧啶53(0.5g，2.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)54(fluorochem)(0.7g，2.8mmol)、乙酸钾(0.6g，6.0mmol)和pdcl2(dppf)(0.07g，0.1mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的混合物于85℃搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，通过过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物在etoac(50ml)和水(50ml)之间分配。水相用etoac(2×50ml)萃取。合并的有机层通过相分离器并蒸发至干燥，以得到粗产物55，为深棕色固体(0.6g，2.0mmol，定量，收率)。rt2.23min(方法1a)m/z299[m+h]+(es+)。步骤3.制备(3as,6as)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物57)。于-78℃向5-氧六氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯56(arkpharm)(3g，13.3mmol)在thf(60ml)中的搅拌溶液中缓慢加入lhmds(1m，thf中)(17ml，17.3mmol)的溶液。反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后缓慢加入n-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-n-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(7.3g，18.6mmol)在thf(20ml)溶液。混合物于-78℃搅拌另外1小时，随后升温至室温并搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩。粗残余物通过色谱法(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物57，为浅黄色油(4.4g，收率91％)。rt1.29min(方法1a)m/z302[m+h-tbu]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm5.58(d,j＝1.9hz,1h),3.72(dd,j＝11.4hz,8.5hz,1h),3.53(dd,j＝11.8hz,8.3hz,1h),3.40(ddt,j＝8.6hz,6.0hz,2.7hz,2h),3.16(dd,j＝11.4,6.5hz,1h),3.04-2.80(m,2h),2.51-2.33(m,1h),1.46(s,9h)。步骤4.(3as,6ar)-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物58)。向(3as,6as)-叔丁基5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,6,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯57(0.28g，0.77mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶55(0.30g，1.00mmol)、pd(ph3p)4(0.09g，0.08mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的搅拌悬浮液中加入na2co3(0.5g，5.0mmol)的h2o(2.5ml)溶液。反应混合物在85℃搅拌16小时。使反应物冷却至室温，通过过滤，并在真空中浓缩。粗残余物用水(50ml)稀释、用etoac(2×50ml)萃取。合并的有机层通过相分离器并蒸发至干燥。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物58，为透明无色油(0.18g，收率60％)。rt2.44min(方法1a)m/z324[m+h-tbu]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm8.59(d,j＝4.8hz,2h),7.50(d,j＝8.7hz,2h),7.21-7.15(m,2h),7.06(t,j＝4.8hz,1h),6.03(s,1h),3.72(dd,j＝10.7hz,8.4hz,1h),3.61-3.47(m,3h),3.14-2.93(m,3h),2.62(d,j＝15.5hz,1h),1.47(s,9h)。步骤5.(3as,6ar)-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环五[c]吡咯(化合物59)。向(3ar,6as)-叔丁基5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3,3a,6,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯58(0.18g，0.47mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中加入tfa(1ml)。反应混合物于室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂。所得油取出到meoh(5ml)中并应用于scx柱。柱用甲醇(5ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨(5ml)洗脱，以提供标题化合物59，为无色结晶固体(0.09g，69％)。rt0.92min(方法1a)m/z280[m+h]+(es+)。步骤6.8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物60)。向(3as,6ar)-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环五[c]吡咯59(0.09g，0.31mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中加入(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(79mg，0.34mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.27ml，1.54mmol)。反应混合物于室温搅拌5分钟并加入hatu(0.14g，0.37mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。加入水(1ml)并对反应混合物进行超声处理。过滤固体并用h2o(2×2ml)洗涤。将滤液丢弃。粗固体通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物60，为黄色固体(0.13g，收率79％)。rt1.65min(方法1a)m/z495[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.74(d,j＝7.3hz,1h),8.64(dd,j＝4.8hz,1.5hz,2h),7.98(dd,j＝9.3hz,1.9hz,1h),7.58-7.51(m,2h),7.38-7.30(m,2h),7.27(td,j＝4.8hz,0.8hz,1h),7.21-7.14(m,2h),6.87(dd,j＝15.5hz,9.4hz,1h),6.22-6.15(m,1h),6.03(d,j＝14.4hz,1h),4.06-3.77(m,2h),3.72-3.50(m,2h),3.45-3.39(m,2h),3.24-2.84(m,3h),2.69-2.55(m,3h)。实施例10.制备(e)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3'-氧-2,3,3',4',5,6-六氢-1'h-螺[吡喃-4,2'-吡啶并[2,3-b]吡嗪]-7'-基)丙烯酰胺(化合物64)总体合成方案反应条件：a)k2co3,thf；b)nh4cl,fe,etoh/水；c)pd(oac)2,三(邻甲苯基)膦,dipea的dmf/can溶液步骤1.4-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸(化合物62)。将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(800mg，3.62mmol，1.0当量)和4-氨基四氢-2h-吡喃-4-羧酸61(combi-blocks)(735mg，5.06mmol，1.4当量)溶解在thf(10ml)中，然后加入k2co3(1g)。所得反应混合物在密封管中加热至90℃过夜。uplc分析表明sm几乎完全转化，形成了预期产物(rt＝1.11min；es+＝348.1)。在真空下除去溶剂，残余物溶解在水/etoac的混合物中。水相用1mhcl的水溶液酸化至ph为1，并用eoac萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，并浓缩至干燥。所得黄色固体用etoac稀释。由此形成的沉淀被滤出以得到产物62，为黄色固体，纯度为99％(535mg，收率42％)。滤液浓缩至干燥以得到纯度较低的产物62，为褐色固体，纯度为93％(550mg，收率43.8。两个批次都无需进一步纯化用于下一步骤。rt1.09min(方法1c)m/z346.1/348.1[m+h]+(es+)(同位素效应)。步骤2.7'-溴-1',2,3,4',5,6-六氢-3'h-螺[吡喃-4,2'-吡啶并[2,3-b]吡嗪]-3'-酮(化合物63)。4-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸62(535mg，1.5mmol，1.0当量)、nh4cl(165mg，3.1mmol，2.0当量)和铁(170mg，3.1mmol，2.0当量)的搅拌溶液悬浮在etoh/水(1:1v/v，10ml)的混合物中。所得悬浮液加热至80℃，保持1.5小时。uplc分析表明，形成了产物(rt＝1.09min；es+＝300.1)，起始材料完全转化。反应物用etoac(和少量meoh)稀释，通过0.22μm过滤器过滤，并用乙腈洗涤。溶液浓缩至干燥，用acoet稀释，并用水洗涤。有机相经干燥(mgso4)，过滤并浓缩至干燥。残余物在硅胶上纯化，使用snapultra柱25g和dcm/meoh99:1至95:5v/v作为洗脱剂。合并含有产物的馏分，以得到7'-溴-1',2,3,4',5,6-六氢-3'h-螺[吡喃-4,2'-吡啶并[2,3-b]吡嗪]-3'-酮63，为灰绿色粉末，纯度为99％(220mg，收率48％)。uplc-msm/z：300.1[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.94(s,1h),7.69(d,j＝2.1hz,1h),7.33(d,j＝2.0hz,1h),6.77(s,1h),3.75-3.70(m,4h),2.00-1.90(m,2h),1.46(d,j＝13.6hz,2h)。步骤3.(e)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3'-氧-2,3,3',4',5,6-六氢-1'h-螺[吡喃-4,2'-吡啶并[2,3-b]吡嗪]-7'-基)丙烯酰胺(化合物64)。在烘干的小瓶中装入7'-溴-1',2,3,4',5,6-六氢-3'h-螺[吡喃-4,2'-吡啶并[2,3-b]吡嗪]-3'-酮63(50mg，0.16mmol)，并加入无水dmf(0.9ml)和乙腈(0.1ml)。反应混合物用氮气脱气5分钟。然后，加入n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺38(58mg，0.25mmol)和dipea(109ul)，混合物第二次脱气10分钟。最后，将pd(oac)2(0.4mg)和三对甲苯基膦(1.0mg)一次性加入，使氮气通过混合物鼓泡1分钟，溶液于100℃加热过夜。使反应冷却至室温并在床上过滤。滤饼用meoh/acoet混合物冲洗，滤液在高真空下浓缩以得到褐色粗固体(250mg)，其通过isolera(dcm100％至dcm/acoet0/100％)纯化。将含有产物的所有馏分蒸发，以得到标题分子64，为白色固体，纯度为97％(46mg，0.10mmol，收率64％)。rt1.55min(方法1c)。uplc-msm/z:447.1[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.97(s,1h),8.00(s,1h),7.96(s,1h),7.57(d,j＝7.3hz,1h),7.52(d,j＝15.4hz,1h),7.49-7.44(m,2h),7.27-7.15(m,2h),6.99(d,j＝15.3hz,1h),6.63-6.56(m,1h),4.89(s,2h),4.75(s,2h),3.79-3.66(m,4h),3.05(s,2h),2.83(s,1h),1.99-1.89(m,2h),1.46(d,j＝14.3hz,2h),1.24(s,3h)(旋转异构体)。实施例11.合成(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物75)总体合成方案反应条件：a)2-溴丙酸乙酯66,k2co3,mecn,回流,然后是naoh水溶液,thf,回流；b)naoac,ac2o,回流；c)二氯(甲氧基)甲烷,1msncl4的dcm溶液,dcm,0℃-rt；d)1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲胺70,na(oac)3bh,dce；e)pd2(dba)3,xantphos,二苯甲酮亚胺72,cs2co3,phch3,100℃；f)氯甲酸1-氯乙酯,dcm,0℃-rt；g)hatu,dipea,dmf步骤1.2-(2-溴-6-甲酰基苯氧基)丙酸(化合物67)。将k2co3(13.8g，99mmol)一次性加入3-溴-2-羟基苯甲醛65(10g，49.7mmol)和2-溴丙酸乙酯66(5.9ml，45.2mmol)在mecn(80ml)中的搅拌溶液中，反应回流加热3小时。使反应混合物冷却至室温，过滤以除去k2co3，然后在真空下浓缩。所得残余物溶解在thf(50ml)中并加入naoh溶液(2m，在h2o中，57ml，113mmol)。混合物回流加热2小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。剩余的水性材料通过滴加浓hcl酸化至ph为1，并过滤产物。通过过滤收集产物并与mecn(2×50ml)共沸干燥，以得到所需产物67，为橙色油，使其静置结晶从而得到灰白色固体(3.5g，收率99％)。rt1.19min(方法2a)m/z273/275[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm13.23(s,1h),10.41(d,j＝0.8hz,1h),7.97(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.74(dd,j＝7.7hz,1.7hz,1h),7.25(td,j＝7.8hz,0.9hz,1h),4.93(q,j＝6.8hz,1h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。步骤2.7-溴-2-甲基苯并呋喃(化合物68)。将2-(2-溴-6-formyl苯氧基)丙酸67(13g，48mmol)和乙酸钠(39g，48mmol)在乙酸酐(70ml)中的混合物加热回流2小时。使混合物冷却至室温，然后倒入冰水(800ml)中。然后混合物用dcm(3×300ml)萃取，合并的有机层先后用naoh(2m，水溶液，2×200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机层通过相对分离器干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱层析(5％至10％的etoac/异己烷)纯化，以得到所需化合物68，为无色油((6.72g，收率66％)。rt1.67min(方法2a)未观察到m/z。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.53(dd,j＝7.7hz,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝7.8hz,1.0hz,1h),7.13(t,j＝7.8hz,1h),6.71(q,j＝1.1hz,1h),2.48(d,j＝1.1hz,3h)。步骤3.7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲醛(化合物69)。于0℃用约30分钟将氯化锡(iv)(38ml，38mmol，1m在dcm中)滴加至二氯(甲氧基)甲烷(3.2ml，35mmol)和7-溴-2-甲基苯并呋喃68(6.7g，32mmol)在dcm(120ml)中的搅拌溶液中。用约90分钟使反应返回室温，然后倒入冰凉的饱和碳酸氢钠溶液(500ml)中。分离有机材料，水相再次用dcm(3×150ml)萃取。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，然后通过相分离筒干燥，并在真空中浓缩。粗材料通过由etoac/己烷(1:1)重结晶而纯化，以得到所需产物69，为浅黄色固体(4.5g，收率59％)。rt1.48min(方法2a)m/z239/241[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.20(s,1h),7.98(dd,j＝7.7hz,1.1hz,1h),7.59(dd,j＝7.9hz,1.1hz,1h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),2.84(s,3h)。步骤4.1-(7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺(化合物71)。于室温将三乙酰氧基硼氢化钠(4.4g，21mmol)一次性加入7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲醛69(2g，8.37mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲胺70(1.3ml，8.37mmol)在dce(40ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌约16小时，然后在真空中浓缩溶剂，所得残余物取出到nahco3(100ml，饱和水溶液)中。水性材料用dcm(3×100ml)萃取，合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，之后通过相分离筒干燥。粗材料通过柱层析(0至5％的meoh/dcm)纯化以得到所需产物71，为无色油(3.11g，92％)。rt0.98min(方法2a)m/z374/376[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.59(dd,j＝7.7hz,1.0hz,1h),7.44(dd,j＝7.8hz,1.0hz,1h),7.25-7.19(m,2h),7.16(t,j＝7.8hz,1h),6.92-6.84(m,2h),3.73(s,3h),3.52(s,2h),3.44(s,2h),2.45(s,3h),2.04(s,3h)。步骤5.n-(二苯基亚甲基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-胺(化合物73)。将20ml的小瓶排空并用n2回填三次，然后加入1-(7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺71(0.3g，0.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75mg，0.08mmol)、碳酸铯(0.52g，1.60mmol)和xantphos(70mg，0.12mmol)，将小瓶再次排空，并用n2回填三次。然后加入甲苯(5ml)和苯甲酮亚胺72(0.14ml，0.80mmol)，将反应混合物加热至100℃并搅拌约16小时。使反应混合物冷却至室温，通过过滤，滤饼用dcm(100ml)洗涤。滤液在真空中浓缩并通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化以得到所需产物73，为黄色油(0.36g，收率70％)。rt1.97min(方法1a)；m/z475[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.74-7.69(m,2h),7.60-7.53(m,1h),7.53-7.48(m,2h),7.25-7.21(m,3h),7.21-7.17(m,2h),7.14-7.07(m,3h),6.94(t,j＝7.7hz,1h),6.91-6.85(m,2h),6.48(dd,j＝7.6hz,1.1hz,1h),3.73(s,3h),3.43(s,2h),3.38(s,2h),2.32(s,3h),1.99(s,3h)。步骤6.2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-胺(化合物74)。于0℃在n2下将氯甲酸1-氯乙酯(0.12ml，1.14mmol)滴加至n-(二苯基亚甲基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-胺73(0.36g，0.76mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温，并搅拌约16小时。反应混合物在真空中浓缩，然后取出到meoh(15ml)中，并加热回流1小时。使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩并通过柱层析(0％至10％的meoh(0.7mnh3)/dcm)纯化，以得到所需产物74，为黄色油(78mg，收率46％)。rt0.77min(方法1b)；m/z191[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm6.86-6.83(m,1h),6.78(dd,j＝7.7hz,1.2hz,1h),6.46(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),5.09(s,2h),3.65(s,2h),2.39(s,3h),2.25(s,3h).胺质子未分配。步骤7.(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物75)。于室温将dipea(0.2ml，1.15mmol)滴加至2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-胺74(78mg，0.41mmol)和(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(50mg，0.14mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中。将反应搅拌10分钟，然后加入hatu(70mg，0.18mmol)，并搅拌反应2小时。反应混合物用水(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗材料通过柱层析(0％至4％的meoh/dcm)纯化以得到所需产物75，为浅黄色固体(18mg，收率31％)。rt1.30min(方法1a)；m/z406[m+h]+(es+)。1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.13(s,1h),7.97(d,j＝1.9hz,1h),7.44(d,j＝15.4hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.08(d,j＝15.4hz,1h),6.87(t,j＝7.7hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.53(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),5.79(s,1h),4.86(s,2h),4.71(s,2h),3.46-3.40(m,2h),2.98(s,3h),2.68-2.61(m,2h),2.46(s,3h)。实施例12.合成(e)-n-((7-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物80)总体合成方案反应条件：a)pd-175，tbubrettphos，koh，h2o，二氧六环,80℃；b)4-氟苯甲腈77，k2co3，nmp，100℃；c)氯甲酸1-氯乙酯，dcm，0℃tort；d)hatu，dipea，dmf步骤1.3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-醇(化合物76)。在100ml圆底烧瓶中装入1-(7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺71(2.7g，7.21mmol)、pd-175(johnsonmatthey)(0.11g，0.14mmol)、tbubrettphos(0.07g，0.14mmol)和氢氧化钾(1.21g，21.6mmol)。然后排空并用氮气回填三次，随后加入脱气的1,4-二氧六环(15ml)和脱气的水(2.6ml)。所得混合物加热至80℃并搅拌2小时。使混合物冷却至室温并用etoac(20ml)稀释，然后用1mhcl(20ml)酸化，并搅拌5分钟直至所有的固体均溶解。反应混合物用nahco3(25ml，饱和水溶液)中和，进行相分离。水相用etoac(2×25ml)萃取，合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物76，为米色固体(1.80g，80％)。rt1.12min(方法1a)m/z312[m+h]+(es+)。步骤2.4-((3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)氧基)苯甲腈(化合物78)。将3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-醇76(150mg，0.48mmol)、4-氟苯甲腈77(70mg，0.58mmol)和碳酸钾(133mg，0.96mmol)在溶剂n-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)中的混合物在100℃加热12小时。使反应混合物冷却至室温，并将混合物倒入水(20ml)中。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用na2so4干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(1％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物78，为无色油(170mg，86％)。rt1.65min(方法1a)m/z413[m+h]+(es+)。步骤3.4-((2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-基)氧基)苯甲腈盐酸盐(化合物79)。于0℃向4-((3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)氧基)苯甲腈78(185mg，0.45mmol)在dcm(2ml)中的冰冷溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.10ml，0.90mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时，然后在真空中浓缩。残余物溶解在甲醇(5ml)中并在回流下加热1小时。将反应混合物蒸发至干燥，用tbme(10ml)粉碎，以提供标题化合物79，为黄色固体(185mg，47％)。rt1.31min(方法1a)m/z293[m+h]+(es+)。步骤4.(e)-n-((7-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物80)。4-((2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-基)氧基)苯甲腈盐酸盐79(69mg，0.20mmol)在dmf(4ml)溶液用(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(80mg，0.23mmol)、hunig碱(180μl，1.05mmol)和hatu(96mg，0.25mmol)处理，然后于室温搅拌1小时。反应混合物用水(10ml)淬灭，通过过滤收集固体并干燥。粗产物通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物80，为浅黄色固体(23mg，收率21％)。rt2.01min(方法1a)m/z508[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.15(s,1h),7.99(d,j＝1.9hz,1h),7.83-7.77(m,2h),7.50-7.44(m,2h),7.38(d,j＝2.0hz,1h),7.25(t,j＝7.9hz,1h),7.15-7.06(m,3h),7.06-7.01(m,1h),5.81(s,1h),4.79(s,2h),3.47-3.40(m,2h),3.04(s,3h),2.69-2.62(m,2h),2.46(s,3h)。实施例13.合成(e)-3-(2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物84)总体合成方案反应条件：a)k2co3,thf；b)nh4cl,fe,etoh/水；c)pd(oac)2,三(邻甲苯基)膦,dipea的dmf/can溶液步骤1.2-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物82)。将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(800mg，3.62mmol，1.0当量)和2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸81(sigma-aldrich)(736mg，5.07mmol，1.4当量)溶解在thf(16.0ml)中，然后加入k2co3(999mg)。所得反应混合物在密封管中加热至90℃，过夜。uplc-ms分析表明sm几乎完全转化，形成了良好产物(rt＝0.94min；es+＝322.0)。在真空下除去溶剂。将残余物溶解在水和etoac的混合物中。水层用1mhcl酸化至ph为1至2。进行相分离，水相用etoac再次萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥并浓缩至干燥。粗产物(800mg)通过isolera系统使用acoet/meoh(100％至80/20v/v)进行纯化，以提供标题化合物82，为橙色固体，纯度为60％(320mg，收率17％)。纯度为80％的第二批也被分离出来(40mg，收率3.45％)。rt0.94min(方法1c)。uplc-msm/z:322.0[m+h]+(es+)。步骤2.7-溴-2-(羟甲基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2h)-酮(化合物83)。使2-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸82(40mg，0.124mmol，1.0当量)、nh4cl(13.4mg，0.25mmol，2.0当量)和铁(14mg，0.25mmol，2.0当量)的搅拌溶液悬浮在etoh/水(1:1v/v，2ml)的混合物中。所得悬浮液加热至80℃，保持1.5小时。uplc分析表明形成了产物(rt＝0.89min；es+＝272.1)，起始材料完全转化。反应用etoac/meoh稀释，通过0.22μm过滤器过滤，过滤器用乙腈冲洗。将所得溶液蒸发至干燥，然后用acoet稀释，用水洗涤，干燥(mgso4)并浓缩。分离出粗产物83(37mg，0.136mmol)，为红色固体，纯度60％。所得材料无需进一步纯化用于下一步骤。rt0.89min(方法1c)。lcms:m/z：272.1[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.80(s,1h),7.52(s,1h),7.07(s,1h),6.47(s,1h),5.12(t,j＝5.6hz,1h),3.58(dd,j＝6.1hz,10.4hz,1h),3.29(s,1h),1.25(s,3h)。步骤3.(e)-3-(2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物84)。在烘干的小瓶中装入7-溴-2-(羟甲基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2h)-酮83(37mg，0.13mmol)、无水dmf(0.9ml)和can(0.1ml)，反应混合物用氮气脱气5分钟。然后，加入n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺9(47mg，0.204mmol)和dipea(93ul)，混合物进行第二次脱气10分钟。最后，一次性加入pd(oac)2(0.3mg)和三(邻甲苯基)膦(0.83mg)，氮气通过混合物鼓泡1分钟，将溶液在100℃加热过夜。使反应物冷却至室温，通过0.22μm过滤器过滤，用meoh/acoet混合物洗涤，并在高真空下浓缩。粗制棕色油通过(正庚烷/acoet7/3v/v→100％acoet→acoet/meoh8/2v/v)纯化，然后用dcm/meoh(100％至95/5v/v)再纯化2次。分离出目标分子84，为米色固体，纯度94％(4.9mg，收率8.6％)。rt1.47min(方法1c)。lcms：m/z:421.3[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.85(s,1h),7.80(s,1h),7.58(d,j＝7.4hz,1h),7.51(d,j＝7.4hz,1h),7.43(d,j＝16.1hz,1h),7.32-7.22(m,4h),6.99(d,j＝14.4hz,1h),6.20(d,j＝13.1hz,1h),5.06(t,j＝5.5hz,1h),4.95(s,2h),4.80(s,2h),3.62-3.53(m,1h),2.96(s,1h),2.28(s,3h),1.25(s,6h)(旋转异构体)。实施例14.合成8-((e)-3-氧-3-((3rs,6rr)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物90)总体合成方案反应条件：a)b2(pin)285，koac，pdcl2(dppf)，1,4-二氧六环，100℃；b)4-(4-溴苯氧基)吡啶87,k2co3,h2o，pdcl2(dppf)，1,4-二氧六环，80℃；c)tfa，dcm；d)hatu，dipea，dmf步骤1.(3rr,6rs)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物86)。5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)羧酸叔丁酯57(2g，5.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)85(2.42g，9.5mmol)、乙酸钾(1.65g，16.8mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.46g，0.6mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的混合物用氮气脱气，然后在100℃加热过夜。混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗产物通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物86，为无色油(1.97g，94％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm6.35(q,j＝2.0hz,1h),3.66-3.61(m,1h),3.54-3.44(m,2h),3.39(ddt,j＝8.0hz,5.7hz,2.5hz,1h),2.97(dd,j＝10.9hz,7.2hz,1h),2.89(ddd,j＝9.0hz,7.3hz,1.6hz,1h),2.65(ddt,j＝16.5hz,7.2hz,2.6hz,1h),2.38(dq,j＝16.5hz,1.8hz,1h),1.46(s,9h),1.29(s,12h),1.28(s,3h)。步骤2.(3rr,6rs)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物88)。4-(4-溴苯氧基)吡啶87(enamine)(149mg、0.60mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯86(200mg，0.6mmol)、k2co3(247mg，1.8mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(49mg，0.06mmol)在1,4-二氧六环(3ml)中的混合物用氮气脱气，然后在80℃加热5小时。混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(2×30ml)。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗产物通过色谱法(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物88，为褐色油(193mg，77％)。rt2.49min(方法1b)；m/z379[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm8.47(d,j＝5.6hz,2h),7.53-7.46(m,2h),7.09-7.04(m,2h),6.90-6.81(m,2h),6.03(s,1h),3.71-3.45(m,4h),3.14-2.93(m,3h),2.60(s,2h),1.46(s,9h)。步骤3.(3rr,6rs)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯(化合物89)。于室温将三氟乙酸(1.5ml)滴加至5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯88(193mg，0.5mmol)在dcm(1.5ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩溶剂，所得残余物取出到甲醇(30ml)中并应用于scx柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨洗脱。然后蒸发混合物以提供标题化合物89，为黄色油(115mg，73％)。rt1.36min(方法1b)；m/z279[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm8.48-8.41(m,2h),7.44(d,j＝8.3hz,2h),7.02(d,j＝8.3hz,2h),6.87-6.76(m,2h),5.95-5.94(m,1h),3.78(s,2h),3.51(d,j＝7.4hz,1h),3.10-2.80(m,5h),2.51(dd,j＝15.6,2.6hz,1h)。步骤4.8-((e)-3-氧-3-((3rs,6rr)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物90)。将(3rs,6rr)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯89(115mg，0.4mmol)、(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(136mg，0.4mmol)、n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.28ml，1.6mmol)在dmf(2ml)中的悬浮液搅拌10分钟。一次性加入hatu(157mg，0.4mmol)，使反应混合物于室温搅拌1小时。混合物用水(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗产物通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物90，为黄色固体(92mg，收率45％)。rt1.74min(方法1b)；m/z494[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.73(d,j＝6.6hz,1h),8.47-8.43(m,2h),7.98(dd,j＝8.2hz,2.0hz,1h),7.61-7.56(m,2h),7.38-7.30(m,2h),7.18-7.13(m,2h),6.93-6.83(m,3h),6.22(d,j＝3.6hz,1h),6.05-5.98(m,1h),4.00(t,j＝9.9hz,1h),3.88-3.78(m,1h),3.70(m,1h),3.65-3.52(m,1h),3.45-3.39(m,2h),3.21-3.13(m,1h),3.04-2.88(m,2h),2.68-2.57(m,3h)。实施例15.合成8-((e)-3-氧-3-((3rs,6rr)-5-(4-(噻唑-5-基氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物96)总体合成方案反应条件：a)5-溴噻唑92，cs2co3，cul，dmf，110℃；b)pd(dppf)cl2，k2co3，1,4-二氧六环,90℃；c)tfa，dcm；d)hatu,dipea,dmf步骤1.5-(4-溴苯氧基)噻唑(化合物93)。向5-溴噻唑92(fluorochem)(0.2g，1.2mmol)在dmf(6ml)中的搅拌溶液中加入4-溴苯酚91(0.25g，1.5mmol)、碘化亚铜(i)(0.23g，1.2mmol)，随后加入碳酸铯(1.19g，3.7mmol)。反应混合物在110℃搅拌5小时，并使其冷却至室温。在水(5ml)和etoac(5ml)之间分配反应混合物。进行相分离，水相用etoac(2×10ml)萃取。合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，用mgso4干燥并在真空中浓缩以提供标题化合物93，为白色固体(0.26g，84％)。rt2.19min(方法1a)m/z256/258[m+h]+(es+)。步骤2.(3rs,6rr)-5-(4-(噻唑-5-基氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物94)。5-(4-溴苯氧基)噻唑93(0.17g。0.7mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯86(0.22g，0.7mmol)、k2co3(0.28g、2.0mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.05g，0.07mmol)在1,4-二氧六环(4ml)中的混合物用氮气脱气，然后在90℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物94，为无色稠油(0.06g，收率23％)。rt2.68min(方法1a)m/z329[m+h-tbu]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm8.77(s,1h),7.63(s,1h),7.51(d,j＝8.7hz,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),6.13(s,1h),3.62-3.53(m,1h),3.49-3.35(m,3h),3.11-2.81(m,4h),1.37(s,9h)。步骤3.5-(4-((3rs,6rr)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)噻唑(化合物95)。向(3rs,6rr)-叔丁基5-(4-(噻唑-5-基氧基)苯基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯94(0.06g，0.2mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中加入tfa(1ml)。反应混合物于室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂。所得油取出到meoh(5ml)中并应用于scx柱。柱用甲醇(5ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨(5ml)洗脱，以提供标题化合物95，为无色结晶固体(34mg，74％)。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。rt1.17min(方法1a)m/z285[m+h]+(es+)。步骤4.8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-(噻唑-5-基氧基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物96)。向5-(4-((3rs,6rr)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)噻唑95(34mg，0.1mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中加入(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(31mg，0.13mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.1ml，0.6mmol)。反应混合物在室温搅拌5分钟，加入hatu(55mg，0.1mmol)。所得混合物搅拌3小时。加入水(1ml)，对反应进行超声处理。固体经过滤并用h2o(2×2ml)洗涤。丢弃滤液。粗固体通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物96，为黄色固体(25mg，40％)。rt1.85min(方法1a)m/z500[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.74(d,j＝7.3hz,1h),8.76(d,j＝1.3hz,1h),7.98(dd,j＝9.1hz,1.9hz,1h),7.63(t,j＝1.2hz,1h),7.53(d,j＝8.7hz,2h),7.39-7.28(m,2h),7.20-7.09(m,2h),6.86(dd,j＝15.5hz,9.6hz,1h),6.17(s,1h),6.02(d,j＝14.0hz,1h),4.02-3.78(m,2h),3.68(d,j＝12.1hz,1h),3.64-3.49(m,2h),3.45-3.35(m,2h),3.19-3.08(m,1h),3.03-2.87(m,2h),2.64-2.58(m,2h)。实施例16.合成(e)-n-甲基-n-((2-甲基-7-(噻唑-5-基氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物101)总体合成方案反应条件：a)i)nh2me，stab，etoh；ii)boc2o，dmap，dcm；b)pd-175，tbubrettphos，koh，1，4-二氧六环,h2o；c)5-溴噻唑92,cul,n,n-二甲基甘氨酸cs2co3，dmf；d)tfa，dcm；e)hatu，dipea，dmf步骤1.((7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物97)。于0℃将甲胺(33％etoh溶液，0.5ml，4.4mmol)滴加至7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲醛69(2.8g，3.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(stab)(1.9g，9.2mmol)etoh(100ml)中的搅拌溶液中。使反应混合物返回至室温并搅拌5小时。然后在真空中浓缩反应混合物，将所得残余物取出到etoac(100ml)和nahco3(饱和水溶液100ml)中。分离有机材料，水相用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，使用mgso4干燥并在真空中浓缩。将所得残余物溶解在dcm(80ml)中，随后加入dmap(0.6g，4.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.3mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时。粗反应混合物在真空中浓缩并通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物97，为静置时结晶的黄色油(1.0g，收率69％)。rt1.86min(方法1a)m/z376/378[m+na]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.55(brs,1h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.17(brs,1h),4.48(s,2h),2.67(s,3h),2.51(s,3h),1.44(s,9h)。步骤2.((7-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物98)。在氮气气氛下将1,4-二氧六环(5ml)和脱气h2o(1.5ml)加入((7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯97(1.0g，2.9mmol)、pd-175(0.06g，0.07mmol)、tbubrettphos(0.03g，0.07mmol)和koh(0.5g，8.8mmol)的混合物中，并在80℃搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入水(50ml)中。使用1mhcl将水性混合物调节至ph为6，并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，使用mgso4干燥并在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物98，为浅褐色固体(0.58g，收率67％)。rt2.18min(方法1a)m/z314[m+na]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.85(s,1h),6.96(brs,2h),6.76-6.56(m,1h),4.44(s,2h),2.65(s,3h),2.44(s,3h),1.44(s,9h)。步骤3.((2-甲基-7-(噻唑-5-基氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基甲酯(化合物99)。在n2气氛下，将dmf(5ml)加入cs2co3(0.9g，2.8mmol)、5-溴噻唑92(0.17g，1.03mmol)、((7-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯98(0.2g，0.686mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(0.07g，0.69mmol)和cui(0.13g，0.69mmol)的混合物中，并将反应混合物加热至110℃。反应在该温度下搅拌24小时，然后加入另一当量的5-溴噻唑(0.17g，1.03mmol)，反应在同一温度下搅拌另外16小时。使反应混合物冷却至室温，然后在整个周末搅拌。粗混合物以干燥方式加载至并通过柱层析(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物99，为黄色油(54mg，收率20％)。rt2.51min(方法1a)m/z375[m+h]+(es+)。步骤4.n-甲基-1-(2-甲基-7-(噻唑-5-基氧基)苯并呋喃-3-基)甲胺三氟乙酸酯(化合物100)。于室温将三氟乙酸(2.5ml)滴加至((2-甲基-7-(噻唑-5-基氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基甲酯99(0.05g，0.13mmol)在dcm(2.5ml)中的搅拌溶液中。反应搅拌30分钟，然后在真空中浓缩，以提供100，为黄色油，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt1.39min(方法1a)m/z275[m+h]+(es+)。步骤5.(e)-n-甲基-n-((2-甲基-7-(噻唑-5-基氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物101)。于室温将dipea(0.5ml，2.86mmol)滴加至n-甲基-1-(2-甲基-7-(噻唑-5-基氧基)苯并呋喃-3-基)甲胺三氟乙酸酯100(0.05g，0.13mmol)和(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(0.06g，0.16mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中。反应搅拌10分钟，然后加入hatu(0.08g，0.20mmol)，并搅拌反应16小时。反应混合物用水(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗材料通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物101，为浅黄色固体(57mg，收率73％)。rt1.78min(方法1a)m/z490[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.14(s,1h),8.66(s,1h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.58(s,1h),7.46(d,j＝15.4hz,1h),7.43-7.35(m,2h),7.19(t,j＝7.9hz,1h),7.08(d,j＝15.5hz,1h),7.02(d,j＝8.1hz,1h),5.79(t,j＝4.2hz,1h),4.78(s,2h),3.48-3.39(m,2h),3.02(s,3h),2.67-2.62(m,2h),2.51(s,3h)。实施例17.合成(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物109)总体合成方案反应条件：a)k2co3,thf,回流；(b)fe，acoh，etoh，90℃；(c)lioh，thf：h2o，rt；(d)hatu，dipea，dmf，rt；丙烯酸叔丁酯，pd-116，dipea，nbu4cl，1,4-二氧六环,90℃f)tfa，dcm；g)hatu，dipea，dmf步骤1.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(化合物103)。向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(0.34g，1.55mmol)的thf(5ml)溶液中加入3-氨基-2,2-二甲基丙酸甲酯盐酸盐102(0.20g，1.55mmol)和k2co3(0.43g，3.10mmol)。反应物在回流下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用水(15ml)稀释，并用etoac(3×15ml)萃取。将有机层合并，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物103(0.51g，收率82％)，为黄色油。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。rt2.15min(方法1a)；m/z332/334[m+h]+(es+)。步骤2.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(化合物104)。向3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯103(0.51g，1.55mmol)在etoh(8ml)中的搅拌溶液中加入乙酸(1.80ml，30.9mmol)，随后加入铁(0.86g，15.5mmol)。反应混合物在90℃搅拌2小时。使所得混合物冷却至室温，并用固体nahco3中和至ph为8。搅拌持续进行直至泡腾停止。反应混合物用h2o(5ml)和etoac(5ml)稀释。水相用etoac(2×5ml)萃取。合并的有机相用h2o(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物104(424mg，收率84％)，为褐色固体。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。rt1.25min(方法1a)；m/z302/304[m+h]+(es+)。步骤3.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(化合物105)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯104(424mg，1.40mmol)在thf(1ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(170mg，7.01mmol)的h2o(1ml)溶液。反应混合物在室温搅拌3小时。在真空中除去溶剂以提供标题化合物105(404mg，1.40mmol，定量，收率)，为褐色固体。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。rt1.10min(方法1a)；m/z288/290[m+h]+(es+)。步骤4.8-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物106)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基丙酸105(404mg，1.40mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中加入dipea(730μl，4.21mmol)，随后加入hatu(800mg，2.10mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入1mhcl(3ml)水溶液。水相用dcm(2×5ml)萃取。合并的有机萃取物用h2o(3×5ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(dcm中0％至5％的meoh)纯化，以提供8-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮106(317mg，收率84％)，为白色固体。rt1.68min(方法1a)；m/z270/272[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm7.97(s,1h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.04(d,j＝2.0hz,1h),3.09(s,2h),1.23(s,6h)。步骤5.(e)-3-(3,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸叔丁酯(化合物107)。在n2下将dipea(1.3ml，7.4mmol)和丙烯酸叔丁酯(1.1ml，7.5mmol)滴加至8-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮106(1g，3.7mmol)、bu4ncl(0.1g，0.4mmol)和[p(tbu)3]2pd(pd-116，johnsonmatthey)(0.1g，0.2mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至90℃，并搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物107，为黄色油(0.97g，收率80％)。rt2.07min(方法1a)；m/z318[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.51(s,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.43(d,j＝16.0hz,1h),7.33(d,j＝2.0hz,1h),6.34(d,j＝16.0hz,1h),6.21(s,1h),3.05(d,j＝4.4hz,2h),1.48(s,9h),1.15(s,6h)。步骤6.(e)-3-(3,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸tfa盐(化合物108)。于室温将三氟乙酸(5ml)滴加至3-(3,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸-(e)叔丁酯107(0.97g，3.1mmol)在ch2cl2(10ml)中的搅拌溶液中，搅拌反应2小时。反应混合物在真空中浓缩，所得固体用mtbe(50ml)粉碎，然后通过过滤收集以提供所需产物108，为黄色固体(0.81g，70％)。rt1.25min(方法1a)；m/z262[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm12.38(brs,1h),9.51(s,1h),7.91(d,j＝1.8hz,1h),7.47(d,j＝16.0hz,1h),7.33(d,j＝1.9hz,1h),6.33(d,j＝16.0hz,1h),6.25(s,1h),3.08-3.00(m,2h),1.15(s,6h)。步骤7.(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物109)。于室温将dipea(0.5ml，2.9mmol)滴加至2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-胺74(0.04g，0.2mmol)和(e)-3-(3,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯108(0.07g，0.2mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中。反应搅拌10分钟，然后加入hatu(0.09g，0.2mmol)，搅拌反应16小时。反应混合物用水(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗材料通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物109，为黄色固体(19mg，收率24％)。rt1.57min(方法1a)；m/z434[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm8.77(s,1h),7.92(d,j＝1.9hz,1h),7.44(d,j＝15.4hz,1h),7.35(d,j＝2.0hz,1h),7.07(d,j＝15.6hz,1h),6.87(t,j＝7.7hz,1h),6.74(d,j＝7.3hz,1h),6.53(d,j＝7.6hz,1h),6.03-5.91(m,1h),4.86(s,2h),4.71(s,2h),3.07(d,j＝4.6hz,2h),2.97(s,3h),2.47(s,3h),1.18(s,6h)。实施例18.合成(e)-3-(3-羟基-4'-氧-1',2',4',5'-四氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂]-8'-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物115)总体合成方案反应条件：a)5-溴-3-氟-2硝基吡啶11，tea，etoh，reflux；b)fe，nh4cl，etoh，h2o，回流；c)lioh，h2othf；d)hatu，dipea，dmf；e)pd-162，mency2，nbu4cl，1,4-二氧六环,80℃步骤1.1-(((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(化合物111)。向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(230mg，1.0mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入1-(氨基甲基)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯盐酸盐110(烯胺)(200mg，1.0mmol)和tea(0.6ml，4.1mmol)。反应混合物在回流下加热过夜。在真空中除去溶剂，在水(2ml)和乙酸乙酯(2ml)之间分配反应。分离有机萃取物，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物111，为黄色油(250mg，收率61％)。rt1.58min(方法1a)；m/z360/362[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm8.10(s,1h),7.91(d,j＝1.9hz,1h),7.63(d,j＝1.9hz,1h),4.58(tt,j＝7.2hz,5.8hz,1h),3.81(s,3h),3.72(d,j＝5.6hz,2h),2.93-2.88(m,2h),2.10-2.06(m,2h)(缺失oh)。步骤2.1-(((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(化合物112)。将1-(((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯111(245mg，0.7mmol)、铁粉(152mg，2.7mmol)和氯化铵(364mg，6.8mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)的溶剂混合物中的混合物加热回流1小时。混合物通过垫热过滤，然后在真空中浓缩。在水(20ml)和dcm(20ml)之间分配残余物，水层用dcm(2×20ml)萃取。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物112，为黄色油(180mg，76％)。rt0.91min(方法1a)；m/z330/332[m+h]+(es+)。步骤3.1-(((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基环丁烷羧酸(化合物113)。于室温将1-(((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基环丁烷羧酸酯112(175mg，0.5mmol)和氢氧化锂(66mg，2.7mmol)在thf(4.5ml)和水(1.5ml)的溶剂混合物中的混合物搅拌3小时。然后通过加入乙酸(约0.4ml)使反应酸化至ph为3。在真空中除去溶剂以提供标题化合物113，为黄色固体(190mg，收率98％)，其无需进一步纯化用于下一步骤rt0.53min(方法1a)；m/z316/318[m+h]+(es+)。步骤4.8'-溴-3-羟基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂]-4'(5'h)-酮(化合物114)。向1-(((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基环丁烷羧酸113(172mg，0.5mmol)在dmf(2.5ml)中的搅拌溶液中加入n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.5ml，2.7mmol)，随后加入hatu(250mg，0.7mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入水(4ml)，所得混合物用dcm(3×5ml)萃取。合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物114，为无色固体(30mg，收率17％)。rt1.20min(方法1a)；m/z298/300[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cd3od)：δ,ppm7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.27(d,j＝2.0hz,1h),4.28(p,j＝7.2hz,1h),3.46(s,2h),2.85-2.66(m,2h),1.94-1.79(m,2h)。步骤5.(e)-3-(3-羟基-4'-氧-1',2',4',5'-四氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂]-8'-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物115。在反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(25mg，0.1mmol)、8'-溴-3-羟基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂]-4'(5'h)-酮114(28mg，0.1mmol)、bu4ncl(3mg，9.4μmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基l)cl(pd-162)(4mg，9.4μmol)。小瓶用氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(2.5ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(41μl，0.2mmol)，反应混合物用氮气净化另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持1小时，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(5ml)，所得溶液用h2o(5ml)、盐水(5ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物115，为浅黄色固体(22mg，49％)。rt1.79min(方法1a)；m/z447[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.05(s,1h),7.94(d,j＝1.9hz,1h),7.56(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.45-7.34(m,2h),7.33-7.19(m,2h),7.10(d,j＝15.6hz,1h),5.97(d,j＝4.7hz,1h),4.84(s,3h),4.21-4.03(m,1h),3.41(d,j＝3.9hz,2h),3.10(s,3h),2.64-2.54(m,2h),2.28(s,3h),1.83-1.74(m,2h)。实施例19.合成(e)-n-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物119)总体合成方案反应条件：a)cui,2-(二甲基氨基)乙酸,cs2co3,dmf,110℃；b)2-(甲基氨基)乙酸,dcm,0℃-rt；c)hatu,dipea,dmf步骤1.1-(7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺(化合物117)。将3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-醇76(150mg，0.48mmol)、1-碘-3,4-亚甲基二氧基苯116(fluorochem)(358mg，1.45mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(50mg，0.48mmol)、碘化亚铜(i)(92mg，0.48mmol)和碳酸铯(942mg，2.89mmol)的混合物排空并用氮气回填(3次)。加入dmf(3ml)，并将混合物加热至110℃，保持过夜。使反应混合物冷却至室温，倒入水(30ml)中，将粗产物萃取待乙酸乙酯(2×30ml)中。将有机萃取物合并，用na2so4干燥。粗产物通过色谱法[0％至10％(0.7m氨/meoh)/dcm]纯化，从而提供标题化合物117，为透明黄色胶(85mg，收率38％)。rt1.69min(方法1a)m/z432[m+h]+(es+)。步骤2.1-(7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺(化合物118)。于0℃向1-(7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺117(85mg，0.20mmol)的dcm(2ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.031ml，0.29mmol)，并使混合物达到室温，然后搅拌1小时。使混合物蒸发至干燥，将残余物取出到甲醇(5ml)中，在回流下加热混合物1小时。使反应混合物冷却至室温，将溶液直接应用至scx柱(1g)。柱用甲醇(10ml)洗涤，粗产物用10％甲醇氨溶液(10ml)洗脱，以提供标题化合物118，为黄色油(60mg，收率90％)。rt1.38min(方法1a)m/z281[m+h]+(es+)。步骤3.(e)-n-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物119)。在1-(7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺118(60mg，0.19mmol)、(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯9(67mg，0.19mmol)和dipea(135μl，0.77mmol)的dmf(3ml)溶液中加入hatu(73mg，0.19mmol)，并在室温搅拌混合物1小时。通过加入水(10ml)使反应混合物淬灭。通过过滤收集固体并干燥。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)初步纯化，从而提供标题化合物119，为浅黄色固体(lcms纯度93％)。该固体通过用乙腈(10ml)粉碎，随后用dmf(2ml)进一步粉碎以进一步纯化，用tbme(10ml)洗涤收集到的固体以提供标题化合物119，为浅黄色固体(14mg，收率13％)。rt2.12min(方法1a)m/z527[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.14(s,1h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.46(d,j＝15.4hz,1h),7.38(d,j＝1.9hz,1h),7.30(d,j＝7.8hz,1h),7.15-7.06(m,2h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),6.78(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),6.69(d,j＝2.5hz,1h),6.50(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),6.01(s,2h),5.80(s,1h),4.77(s,2h),3.44(dd,j＝6.9,3.5hz,2h),2.67-2.62(m,2h),1.20(s,1h).两个ch3质子都被溶剂和水遮蔽了。实施例20.合成3-(4-((3rs,6rr)-2-((e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物123)总体合成方案反应条件：a)k2co3，h2o，pdcl2(dppf)，1,4-二氧六环,80℃b)tfa，dcm；c)hatu,dipea,dmf3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)苯甲腈(化合物120)的合成先前由abbottlaboratoriesus2002/156081,2002,a1报道。该化合物也可购自fluorochem(cas:330792-98-8)。步骤1.(3rs,6rr)-5-(4-(3-氰基苯氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢-环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物121)。将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)苯甲腈120(250mg，0.78mmol)、5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯57(278mg，0.8mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(64mg，0.08mmol)、碳酸钾(323mg，2.3mmol)和水(1.5ml)在1,4-二氧六环(4ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。使反应冷却时室温，通过过滤，用etoac(50ml)洗涤。然后在真空下蒸发混合物以提供标题化合物121，为棕色油(396mg，定量，收率)，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt2.86min(方法1b)；m/z347[m+h-tbu]+(es+)。步骤2.3-(4-((3rs,6rr)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物122)。于室温将三氟乙酸(2.5ml)滴加至5-(4-(3-氰基苯氧基)苯基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯121(313mg，0.8mmol)在dcm(2.5ml)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩溶剂，所得残余物取出到甲醇(30ml)中并应用至scx柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨溶液洗脱。然后蒸发混合物以提供标题化合物122，为黄色油(154mg，收率64％)。rt1.75min(方法1b)；m/z303[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm7.44-7.39(m,3h),7.34(d,j＝7.6hz,1h),7.24-7.18(m,2h),6.97(d,j＝8.5hz,2h),5.93(d,j＝2.6hz,1h),3.50-3.45(m,1h),3.06-2.98(m,2h),2.97-2.90(m,2h),2.90-2.84(m,1h),2.82-2.75(m,1h),2.49(m,1h),2.41(brs,1h)。步骤3.3-(4-((3rs,6rr)-2-((e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物123)。将3-(4-((3rs,6rr)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈122(70mg，0.2mmol)、(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(76mg，0.2mmol)、n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.20ml，1.2mmol)在dmf(1ml)中的悬浮液搅拌10分钟。一次性加入hatu(88mg，0.2mmol)，使反应混合物于室温搅拌1小时。混合物用水(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗产物通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物123，为黄色固体(87mg，收率72％)。rt2.08min(方法1b)；m/z518[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.74(d,j＝6.9hz,1h),7.98(dd,j＝8.4hz,1.9hz,1h),7.60-7.53(m,4h),7.50-7.47(m,1h),7.37-7.31(m,3h),7.09-7.04(m,2h),6.87(dd,j＝15.5hz,9.0hz,1h),6.18(d,j＝4.7hz,1h),6.05-6.00(m,1h),4.00(t,j＝9.9hz,1h),3.87-3.79(m,2h),3.69-3.51(m,2h),3.43-3.37(m,2h),3.19-3.12(m,1h),3.03-2.90(m,2h),2.66-2.59(m,3h)。实施例21.合成8-((e)-3-((3rs,6rr)-5-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物129)总体合成方案反应条件：a)1-溴-4-碘苯125,cui,n,n-二甲基甘氨酸，cs2co3，dmf，110℃；b)k2co3，h2o，pdcl2(dppf)，1,4-二氧六环80℃；c)tfa，dcm；d)hatu，dipea，dmf步骤1.1-(4-溴苯氧基)-3-甲氧基苯和1-(4-碘苯氧基)-3-甲氧基苯(化合物126)。将1-溴-4-碘苯125(sigmaaldrich)(500mg，1.8mmol)、碘化亚铜(i)(337mg，1.8mmol)、n,n-二甲基甘氨酸(182mg，1.8mmol)、碳酸铯(2.30g，7.1mmol)和3-甲氧基苯酚124(sigmaaldrich)(0.19ml，1.8mmol)的混合物排空并用氮气回填(3次)。加入dmf(10ml)，将混合物加热至110℃，保持过夜。混合物通过垫过滤，用etoac(50ml)洗涤，然后蒸发至干燥。粗产物通过柱层析(0％至10％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物126的混合物，为深色油(338mg，收率53％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm7.66-7.62(m,1h),7.51-7.43(m,3h),7.28-7.24(m,2h),6.96-6.89(m,3h),6.82-6.79(m,1h),6.71(ddt,j＝8.3hz,2.2hz,1.3hz,2h),6.60(dq,j＝9.4hz,1.3hz,4h),3.81(s,6h)。步骤2.(3rs,6rr)-5-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物127)。将1-(4-iodo苯氧基)-3-甲氧基苯126(169mg，0.51mmol)、1-(4-溴苯氧基)-3-甲氧基苯126(169mg，0.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯86(375mg，1.1mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(91mg，0.1mmol)、碳酸钾(464mg，3.4mmol)和水(2ml)在1,4-二氧六环(6ml)中的混合物在80℃搅拌4小时。使反应冷却至室温，通过过滤，并用etoac(50ml)洗涤。然后在真空下蒸发混合物。粗产物通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物127，为白色固体(209mg，收率45％)。rt3.00min(方法1b)；m/z352[m+h-tbu]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm7.44-7.38(m,2h),7.23(td,j＝8.2hz,7.4hz,1.2hz,1h),7.03-6.96(m,2h),6.69-6.66(m,1h),6.63-6.57(m,2h),5.97(brs,1h),3.79(d,j＝2.1hz,3h),3.75-3.69(m,1h),3.59-3.48(m,3h),3.11(dd,j＝11.0hz,6.9hz,1h),3.06-2.99(m,1h),2.97-2.90(m,1h),2.59(d,j＝15.7hz,1h),1.47(s,9h)。步骤3.(3rs,6rr)-5-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯(化合物128)。于室温将三氟乙酸(1ml)滴加至5-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯127(209mg，0.5mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩溶剂。所得残余物取出到甲醇(30ml)中，并应用于scx柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨溶液洗脱。然后蒸发混合物以提供标题化合物128，为黄色油(157mg，收率96％)。rt1.91min(方法1b)；m/z308[m+h]+(es+).1hnmr(cdcl3)：δ,ppm7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.23-7.17(m,1h),6.99-6.93(m,2h),6.67-6.62(m,1h),6.59-6.55(m,2h),5.89-5.87(m,1h),3.75(s,3h),3.47-3.42(m,3h),3.05-2.78(m,5h),2.50-2.46(m,1h),1.36(d,j＝8.3hz,1h)。步骤4.(3rs,6rr)-5-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯(化合物129)。将(3rs,6rr)-5-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯128(70mg，0.3mmol)、(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(75mg，0.3mmol)、n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.2ml，1.2mmol)在dmf(1.5ml)中的悬浮液搅拌10分钟。一次性加入hatu(87mg，0.3mmol)，使反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用水(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗产物通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物129，为黄色固体(86mg，收率70％)。rt2.19min(方法1b)；m/z523[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.74(d,j＝6.8hz,1h),7.98(dd,j＝8.4hz,1.9hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.38-7.26(m,3h),7.01-6.97(m,2h),6.89-6.84(m,1h),6.72(dd,j＝8.3hz,2.4hz,1h),6.59-6.58(m,1h),6.56-6.53(m,1h),6.14-6.13(m,1h),6.05-5.98(m,1h),3.99(t,j＝9.8hz,1h),3.87-3.78(m,1h),3.73(d,j＝0.8hz,3h),3.68-3.51(m,2h),3.42(td,j＝6.1hz,3.4hz,2h),3.20-3.11(m,1h),3.02-2.87(m,2h),2.61(dt,j＝10.9hz,6.0hz,3h)。实施例22.合成(e)-n-甲基-n-((2-甲基-7-((1-甲基吲哚啉-6-基)氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物134)总体合成方案反应条件：a)nah，mel，thf，0℃；b)cul，n,n-二甲基甘氨酸，cs2co3，dmf，110℃；c)tfa,dcm；d)hatu,dipea,dmf步骤1.6-溴-1-甲基吲哚啉(化合物131)。于0℃在n2下氢化钠(矿物油中60％，0.15g，3.8mmol)以少部分加入6-溴吲哚啉130(0.5g，2.5mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后加入碘代甲烷(0.2ml，2.5mmol)，使反应混合物冷却至室温。反应混合物在室温搅拌整个周末，然后冷却至0℃并通过加入饱和nh4cl(50ml)淬灭。水性混合物用etoac(3×50ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，用mgso4干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至20％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物131，为棕色油(0.44g，76％)。rt2.39min(方法1a)m/z212/214[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm6.97-6.91(m,1h),6.69(dd,j＝7.6hz,1.8hz,1h),6.62(d,j＝1.7hz,1h),3.28(t,j＝8.3hz,2h),2.82(t,j＝8.5hz,2h),2.69(s,3h)。步骤2.甲基((2-甲基-7-((1-甲基吲哚啉-6-基)氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132)。在氮气气氛下将dmf(5ml)加入至cs2co3(0.67g，2.1mmol)、6-溴-1-甲基吲哚啉131(fluorochem)(0.4g，1.9mmol)、((7-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯98(0.15g，0.5mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(0.05g，0.5mmol)和cui(0.1g，0.5mmol)的混合物中，并将反应混合物加热至110℃。反应混合物在该温度下搅拌16小时，然后冷却至室温。粗混合物以干燥方式加载至并通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物132，为无色油(41mg，收率219％)。rt3.02min(方法1a)m/z423[m+h]+(es+)。步骤3.n-甲基-1-(2-甲基-7-((1-甲基吲哚啉-6-基)氧基)苯并呋喃-3-基)甲胺三氟乙酸酯(化合物133)。于室温将三氟乙酸(2ml)滴加至甲基((2-甲基-7-((1-甲基吲哚啉-6-基)氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯132(0.04g，0.1mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中。反应搅拌30分钟，然后在真空中浓缩以提供标题化合物133，为棕色油，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt2.02min(方法1a)m/z323[m+h]+(es+)。步骤4.(e)-n-甲基-n-((2-甲基-7-((1-甲基吲哚啉-6-基)氧基)苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物134)。于室温将dipea(0.5ml，2.9mmol)滴加至n-甲基-1-(2-甲基-7-((1-甲基吲哚啉-6-基)氧基)苯并呋喃-3-基)甲胺三氟乙酸酯133(0.07g，0.2mmol)和(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(0.06g，0.2mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中。反应搅拌10分钟，然后加入hatu(0.08g，0.2mmol)，反应搅拌2小时。反应物用h2o(10ml)稀释，通过过滤收集沉淀。粗材料通过柱层析(0％至3％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物134，为浅黄色固体(20mg，收率23％)。rt2.13min(方法1a)m/z538[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,363k,dmso-d6)：δ,ppm9.14(s,1h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.46(d,j＝15.4hz,1h),7.38(d,j＝1.9hz,1h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),7.16-7.04(m,2h),6.95(dt,j＝7.8,1.1hz,1h),6.78(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),6.21-6.13(m,2h),5.79(s,1h),4.77(s,2h),3.46-3.41(m,2h),3.33(t,j＝8.2hz,2h),3.02(s,3h),2.87(t,j＝8.2hz,2h),2.67(s,3h),2.66-2.62(m,2h),2.49(s,3h)。实施例23.合成2-甲氧基-4-(4-((3rs,6rr)-2-((e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物140)总体合成方案反应条件：a)4-氟-2-甲氧基苯甲腈136，cs2co3，nmp，80℃；b)pd(dppf)cl2，k2co31,4-二氧六环90℃；c)tfa，dcm；d)hatu,dipea,dmf步骤1.4-(4-溴苯氧基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物137)。在80℃加热4-氟-2-甲氧基苯甲腈136(fluorochem)(1g，6.6mmol)、4-溴苯酚135(1.37g，7.94mmol)和cs2co3(6.47g，19.9mmol)在n-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物2小时。使反应混合物冷却至室温，并倒入水(50ml)中。混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机物并用盐水(2×50ml)洗涤，通过疏水玻璃料，在真空中浓缩。粗产物通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物137，为无色透明油(其在静置时结晶)(2.02g，收率70％)。rt2.56min(方法1a)m/z304/306[m+h]+(es+)。步骤2.(3rs,6rr)-5-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)苯基)-3,3r,4,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物138)。将4-(4-溴苯氧基)-2-甲氧基苯甲腈137(0.18g，0.6mmol)、(3rr,6rs)-叔丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯86(0.2g，0.6mmol)、k2co3(0.25g，1.8mmol)在水(1ml)中的混合物和1,4-二氧六环(4ml)中的pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.05g，0.06mmol)用氮气脱气，然后在80℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用(mgso4)干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物138，为无色稠油(0.23g，收率73％)。rt2.93min(方法1a)m/z377[m+h-tbu]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm7.51-7.44(m,3h),7.07-7.02(m,2h),6.59(d,j＝2.2hz,1h),6.53(dd,j＝8.6hz,2.2hz,1h),6.06-6.01(m,1h),3.88(s,3h),3.77-3.68(m,1h),3.59-3.48(m,3h),3.12(dd,j＝11.0hz,6.9hz,1h),3.10-2.93(m,2h),2.62(d,j＝15.7hz,1h),1.47(s,9h)。步骤3.4-(4-((3rs,6rr)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物139)。向(3rr,6rs)-叔丁基-5-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)苯基)-3,3r,6,6r-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯138(0.23g，0.5mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中加入tfa(1.6ml)。反应混合物在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂。所得油取出到meoh(5ml)中并应用至scx柱。柱用甲醇(5ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨(5ml)洗脱，以提供标题化合物139，为无色结晶固体(0.1g，56％)。rt1.50min(方法1a)m/z333[m+h]+(es+)。步骤4.2-甲氧基-4-(4-((3rs,6rr)-2-((e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰基)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物140)。向4-(4-((3rs,6rr)-1,2,3,3r,4,6r-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)-2-甲氧基苯甲腈(0.1g，0.29mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中加入(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯(75mg，0.32mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.26ml，1.46mmol)。反应混合物在室温搅拌5小时，加入hatu(0.1g，0.35mmol)。反应混合物搅拌1小时。加入水(2ml)，水相用dcm(3×5ml)萃取。合并的有机相用h2o(2×5ml)、盐水(5ml)洗涤，用(mgso4)干燥，过滤并在真空中浓缩。粗固体通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物140，为黄色固体(0.1g，收率62％)。rt2.11min(方法1a)m/z548[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.74(d,j＝6.7hz,1h),7.98(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.60-7.55(m,2h),7.39-7.29(m,2h),7.15-7.11(m,2h),6.91-6.83(m,2h),6.53(ddd,j＝8.5hz,6.1hz,2.2hz,1h),6.20(t,j＝3.2hz,1h),6.02(d,j＝13.2hz,1h),4.05-3.96(m,0.5h),3.90-3.76(m,4h),3.70(d,j＝12.0hz,0.5h),3.67-3.48(m,2h),3.45-3.39(m,2h),3.20-2.92(m,3h),2.70-2.57(m,3h)(旋转异构体)。实施例24.合成(r,e)-n-((4-氨基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物143)总体合成方案反应条件：a)氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(ii)，[ch3(ch2)3]4nci，dipea，1,4-二氧六环,90℃，18h；b)tfa,dcm,d℃tort；c)hobt·h2o，edc·hci,dipea,dmf步骤1.(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸叔丁酯(化合物141)。在100mla小瓶中装入(r)-8-溴-3-羟基-3-甲基-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮47(chiraltek；手性随机分配；2.0g，7.2mmol)、n-bu4ncl(0.240mg，0.86mmol)氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(ii)(0.144g，0.36mmol)，混合物用氮气净化10分钟。然后，加入丙烯酸叔丁酯15(1.57ml，10.8mmol)、1,4-二氧六环(52ml)和dipea(2.45ml，14.4mmol)，氮气通过混合物鼓泡另外5分钟。反应混合物在90℃加热18小时，并冷却至室温。反应物使用0.22um过滤器过滤，用mecn洗涤并在真空中浓缩至干燥。在粗材料中加入乙腈，进行超声处理并滤出黄色沉淀，以提供141(2.1g，6.5mmol，收率91.3％)，为黄色固体。rt1.45min；lcms:m/z:321.3[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.97(s,1h),7.93(d,j＝1.7hz,1h),7.42(d,j＝16.1hz,1h),7.32(d,j＝1.7hz,1h),6.34(d,j＝16.1hz,1h),6.26(s,1h),5.31(s,1h),3.15(d,j＝53.8hz,2h),1.47(s,9h),1.23(s,3h)。步骤2.(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸(化合物142)。于0℃向(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸叔丁酯141(0.364g，1.03mmol)的dcm(9.1ml)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.117g，1.03mmol)。反应完成后(uplc-ms控制)，在真空下除去所有溶剂。然后，加入dcm，将所得混合物加入冷et2o中。将黄色沉淀滤出，用et2o洗涤，以提供标题化合物142(0.287g，1.09mmol，收率106％)，为黄色固体。rt0.68min；lcms:m/z:264.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm12.39(s,1h),9.98(s,1h),7.92(d,j＝1.7hz,1h),7.47(d,j＝15.6hz,1h),7.32(d,j＝1.8hz,1h),6.35(d,j＝16.3hz,1h),3.23-3.09(m,3h),1.23(s,3h)。步骤3.(e)-n-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)甲基]-3-[(3r)-3-羟基-3-甲基-4-氧-2,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]-n-甲基-丙-2-烯酰胺(化合物143)。在覆盖铝箔的微波小瓶里，使(e)-3-[(3r)-3-羟基-3-甲基-4-氧-2,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]丙-2-烯酸142(35mg，0.13mmol)和3-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃-4-胺3(42.93mg，0.16mmol)的混合物溶解在dmf(0.22ml)中。在反应混合物中加入hobt.h2o(31.83mg，0.20mmol)和edc.hcl(39.84mg，0.20mmol)，并在室温搅拌2分钟后加入dipea(0.08ml，0.46mmol)。所得混合物在暗处于室温搅拌过夜。反应物用乙腈稀释，未观察到沉淀，但在另外的几分钟后出现非常薄的固体。混合物用dmf稀释，通过制备型hplc纯化并经冻干以提供143(25.7mg，0.0575mmol，收率43.72)，为黄色固体。rt1.11min；lcms:m/z:436.4[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.93(s,1h),7.98(d,j＝11.6hz,1h),7.46-7.31(m,2.5h),7.10-7.00(m,0.5h),6.91(t,j＝7.9hz,1h),6.67-6.61(m,1h),6.38(d,j＝7.9hz,1h),6.27-6.22(m,1h),5.28(s,1h),5.17(brs,2h),4.83(s,0.8h,旋转异构体),4.69(s,1.2h,旋转异构体),3.23-3.07(m,4h),2.92(s,1h),2.46-2.38(m,3h),1.23(s,3h)。实施例25.合成(e)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物150)总体合成方案反应条件：a)tea,etoh,回流；b)fe,nh4cl,etoh,h2o,回流；c)nah,thf,0℃-rt；d)手性分离；e)pd-162,mency2,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-羟基丁酸乙酯(化合物145)。将tea(2.8ml，20.1mmol)加入5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(1.1g，5.0mmol)和3-氨基-2-羟基丁酸乙酯盐酸盐144(0.9g，4.9mmol)在etoh(20ml)中的搅拌溶液中，将反应混合物加热回流4小时。使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩，粗材料通过柱层析(dcm，然后0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供：非对映体1，为黄色固体(0.55g，32％)；和非对映体1，为黄色油(0.50g，26％)；以及以黄色油形式包含在两种非对映体中的其它部分(0.22g，13％)。对映体1：rt1.76min(方法1a)m/z348/350[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm8.04(d,j＝1.9hz,1h),7.97(d,j＝9.2hz,1h),7.88(d,j＝1.8hz,1h),6.12(d,j＝4.8hz,1h),4.39-4.30(m,1h),4.24(dd,j＝4.8hz,2.8hz,1h),4.04(q,j＝7.1hz,2h),1.24(d,j＝6.5hz,3h),1.09(t,j＝7.1hz,3h)。对映体2：rt1.80min(方法1a)m/z348/350[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm8.01(d,j＝1.9hz,1h),7.99(d,j＝8.9hz,1h),7.90(d,j＝1.8hz,1h),6.09(d,j＝5.8hz,1h),4.28(dd,j＝5.9hz,4.2hz,1h),4.26-4.19(m,1h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.14(d,j＝6.3hz,3h)。步骤2.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基丁酸乙酯(化合物146)。将3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-羟基丁酸乙酯145(对映体1)(0.55g，1.6mmol)、铁粉(0.71g，12.6mmol)和氯化铵(0.34g，6.3mmol)在etoh(50ml)和h2o(10ml)的溶剂混合物中的混合物回流搅拌1小时。反应混合物以干燥方式加载至并通过柱层析(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供所需产物146，为棕褐色固体(0.28g，56％)。rt0.99min(方法1a)m/z318/320[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.28(d,j＝2.0hz,1h),6.72(d,j＝2.1hz,1h),5.72(s,2h),5.46(d,j＝6.7hz,1h),4.64(d,j＝9.2hz,1h),4.11(dd,j＝6.7hz,3.4hz,1h),4.08-3.95(m,2h),3.88-3.76(m,1h),1.21-1.05(m,6h)。步骤3.8-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物147)。于0℃将氰化钠(矿物油中60％，0.2g，5.00mmol)以少部分加入3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基丁酸乙酯146(1.0g，3.14mmol)在thf(5.0ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温并搅拌4小时。通过小心加入nh4cl(50ml)使反应淬灭，水性混合物用etoac(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(1×100ml)洗涤，用mgso4干燥，在真空中浓缩并通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供所需产物147，为棕色固体(0.34g，37％)。rt1.18min(方法1a)m/z272/274[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.23(s,1h),7.70(d,j＝2.1hz,1h),7.29(d,j＝2.1hz,1h),6.36(d,j＝5.6hz,1h),5.18(d,j＝4.9hz,1h),4.18(dd,j＝4.8hz,3.2hz,1h),3.79-3.65(m,1h),1.08(d,j＝6.5hz,3h)。化合物147的手性分离步骤4.(2s,3r)-8-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物148)和(2r,3s)-8-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物149)。对映体通过手性制备型hplc分离，使用ic(daicelltd.)柱(2×25cm)，流速13.5mlmin-1，用10％乙醇的庚烷溶液+0.2％二乙胺的混合物洗脱，在254nm处进行uv检测。样品通过柱上稀释泵装载到柱上，在运行期间泵送乙醇(1.5mlmin-1)，得到15mlmin-1的组合流速。手性随机分配。第一洗脱对映体(化合物148)。rt9.6min(方法4b)。第二洗脱对映体(化合物149)。rt13.5min(方法4b)。步骤5.(e)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物150)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(42mg，0.18mmol)、(2r,3s)-8-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮149(50mg，0.18mmol)、nbu4cl(5.0mg，0.02mmol)和[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(7.0mg，0.02mmol)，将小瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(5.0ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(79μl，0.37mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌约16小时。使反应冷却至室温，在真空中除去溶剂，固体用异己烷洗涤。然后粗材料通过柱层析(0％至3％的meoh/dcm)纯化，以提供所需产物，为浅黄色固体。该固体部分溶解在mecn中，加入水直到产物沉淀。通过过滤收集沉淀并通过与mecn(2×2ml)共沸干燥，以提供所需产物150，为浅黄色固体(35mg，45％)。rt1.83min(方法1a)m/z421[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.80(s,1h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.59-7.52(m,1h),7.49-7.37(m,3h),7.31-7.22(m,2h),7.12(d,j＝15.7hz,1h),5.91(d,j＝5.7hz,1h),4.84(s,2h),4.76(d,j＝4.7hz,1h),4.22(dd,j＝4.7hz,3.4hz,1h),3.82-3.71(m,1h),3.10(s,3h),2.27(s,3h),1.12(d,j＝6.5hz,3h)。实施例26.合成(e)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物151)总体合成方案反应条件：a)pd-162，mency2，nbu4cl，1,4-二氧六环,80℃步骤1.(e)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(化合物151)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺38(42mg，0.18mmol)、(2r,3s)-8-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮149(50mg，0.18mmol)、nbu4cl(5.0mg，0.02mmol)和[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(7.0mg，0.02mmol)，将小瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(5.0ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(79μl，0.37mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。使反应冷却至室温，在真空中除去溶剂，固体用异己烷洗涤。然后，粗材料通过柱层析(0％至3％的meoh/dcm)纯化，以提供所需产物，为浅黄色固体。该固体部分溶解在mecn中，加入水直到产物沉淀。通过过滤收集沉淀并通过与mecn(2×2ml)共沸干燥，以提供所需产物151，为浅黄色固体(14mg，17％)。rt1.80min(方法1a)m/z421[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.80(s,1h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.49-7.42(m,2h),7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.26-7.15(m,2h),7.10(d,j＝15.9hz,1h),5.89(d,j＝5.8hz,1h),4.80-4.73(m,3h),4.21(dd,j＝4.7hz,3.4hz,1h),3.81-3.71(m,1h),3.00(s,3h-被溶剂峰遮蔽),2.50(s,3h,-被溶剂峰遮蔽),1.11(d,j＝6.5hz,3h)。实施例27.合成(r,e)-n-((7-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物152)总体合成方案反应条件：a)hobth2o，edchcl，dipea，dmf步骤1.由胺79和酸142在例如对于化合物143所描述的标准胺-酰胺偶联反应中获得(r,e)-n-((7-(4-氰基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物152)，为黄色固体(纯度＝95％；收率＝38％)。rt1.72min；lcms:m/z:538.5[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.93(s,1h),7.98(s,1h),7.83(d,j＝8.9hz,2h),7.57-7.19(m,4h),7.15-6.99(m,4h),6.24(brs,1h),5.28(brs,1h),4.91(s,0.3h,旋转异构体),4.76(s,1.7h,旋转异构体),3.22-3.09(m,2h),3.07(s,2.3h,旋转异构体),2.87(s,0.7h,旋转异构体),2.48(s,3h，部分dmso峰的下面),1.23(s,3h)。实施例28.合成(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物155)总体合成方案反应条件：a)n,n-二甲基甘氨酸,cui,k3po4,dmso,110℃；b)氯甲酸1-氯乙酯,dcm,0℃-rt；c)hatu,dipea,dmf步骤1.n-(4-甲氧基苄基)-1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺(化合物153)。将1-(7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺76(200mg，0.53mmol)、3-甲氧基苯酚124(sigma-aldrich)(80mg，0.64mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(11mg，0.11mmol)、碘化亚铜(i)(10mg，0.05mmol)和磷酸三钾(230mg，1.1mmol)的混合物排空并用氮气回填(3x)。加入dmso(2ml)，将混合物加热至110℃过夜。此外，加入等分碘化亚铜(i)(10mg，0.05mmol)和3-甲氧基苯酚124(80mg，0.64mmol)，继续加热另外3小时。使反应混合物冷却至室温，通过过滤，滤液用盐水(20ml)洗涤。粗混合物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并的有机相用na2so4干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物153，为浅橙色油(103mg，43％)。rt1.76min(方法1a)m/z418[m+h]+(es+)。步骤2.1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺(化合物154)。向n-(4-甲氧基苄基)-1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺153(100mg，0.24mmol)的dcm(2ml)冰冷溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.031ml，0.29mmol)。使混合物达到室温并搅拌另外20分钟，然后蒸发至干燥。残余物取出到甲醇(5ml)中并在回流下加热1小时。使混合物蒸发至干燥，将残余物溶解在甲醇(4ml)中并应用至scx柱(2g)。柱用甲醇(20ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨溶液(10ml)洗脱，以提供标题化合物154，为无色胶(42mg，47％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt1.40min(方法1b)m/z267[m-nhch3]+(es+)。步骤3.(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物155)。向1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺154(40mg，0.11mmol)、(e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸三氟乙酸酯6(31mg，0.09mmol)和dipea(78μl，0.45mmol)的dmf(2ml)溶液中加入hatu(41mg，0.11mmol)，混合物在室温搅拌1小时。反应混合物通过加入水(10ml)淬灭，收集固体并干燥。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物155，为浅黄色固体(25mg，54％)。rt2.17min(方法1a)m/z513[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.13(s,1h),7.99(d,j＝2.0hz,1h),7.47(d,j＝15.5hz,1h),7.41-7.34(m,2h),7.26(t,j＝8.2hz,1h),7.17(t,j＝7.9hz,1h),7.10(d,j＝15.6hz,1h),6.88(dd,j＝7.9hz,1.0hz,1h),6.72(ddd,j＝8.3hz,2.4hz,0.8hz,1h),6.61(t,j＝2.4hz,1h),6.57(ddd,j＝8.1hz,2.3hz,0.8hz,1h),5.80(s,1h),4.78(s,2h),3.76(s,3h),3.47-3.42(m,2h),3.03(s,3h),2.70-2.63(m,2h),2.48(s,3h)。实施例29.合成(r)-3-羟基-3-甲基-8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物159)反应条件a)aq.2mk2co3，dme，pd(pph3)4；b)tfa/dcm，0℃tort；c)hobt，edc，dipea，dmf步骤1.(3as，6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-3，3a，4，6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(化合物157)遵循us2017/0174683a1中所述的工序合成。在微波小瓶中加入(3ar，6ar)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3，3a，4，6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯57(104mg，0.276mmol)、(4-苯氧基苯基)硼酸156(96mg，0.448mmol)和2mk2co3(276μl，0.552mmol)的乙二醇二甲醚(1ml)溶液，并在超声浴中用氮气净化10分钟。然后加入四苯基-膦钯(30mg，0.025mmol)。所得悬浮液在微波照射下在100℃搅拌30分钟。使所得溶液冷却至室温，并加入水和etoac，分离有机层，先后用水和盐水洗涤，并用(mgso4)干燥，蒸发至干燥以提供棕色油，其在硅胶上纯化(使用snap超柱(10g)和正庚烷/acoet95/5至50/50作为洗脱剂)。收集好的馏分并浓缩至干燥以提供(3ar，6as)-5-(4-苯氧基苯基)-3，3a，4，6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯157，为无色油，其在静置后结晶为白色固体(85mg，纯度＝99％，收率＝85％)。rt2.65min；lcms：m/z：322.2[m+h]+.。步骤2.(3as,6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环五[c]吡咯2,2,2-三氟乙酸酯(化合物158)。向(3ar,6as)-5-(4-苯氧基苯基)-3,3a,6,6a-四氢-1h-环五[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯157(85mg，0.23mmol)的dcm(1.0ml)溶液中滴加2,2,2-三氟乙酸(25.67mg，0.23mmol)。反应在室温搅拌直到检测到起始材料完全转化。反应完成后，真空除去溶剂以提供标题化合物158(88mg)，为黄色油。rt1.29min(方法1b)；m/z278.6[m+h]+(es+)。步骤3.(r)-3-羟基-3-甲基-8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物159)。在覆盖铝箔的微波小瓶中，加入(3ar,6as)-5-(4-苯氧基苯基)-1,2,3,3a,6,6a-六氢环五[c]吡咯2,2,2-三氟乙酸酯158(44.6mg，0.11mmol)、hobt.h2o(26.18mg，0.17mmol，1.5当量)、edc.hcl(32.77mg，0.17mmol)和(e)-3-[(3r)-3-羟基-3-甲基-4-氧-2,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-剂]丙-2-烯酸142(30mg，0.11mmol)，固体溶解在dmd(0.2ml)中。于室温搅拌2分钟后，加入dipea(0.07ml，0.40mmol)。反应混合物在同一温度下在暗处搅拌过夜。反应完成后，在混合物中加入水和乙腈，对悬浮液进行超声处理，将沉淀滤出并用mtbe洗涤。粗材料(18mg)通过磨网膏进一步纯化。分离出标题化合物159(6.6mg)，为黄色泡沫。rt1.91min(方法1b)；m/z523.5[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.95(d,j＝5.3hz,1h),7.92(m,1h),9.50(d,j＝8.3hz,2h),7.42-7.28(m,4h),7.14(t,j＝6.2hz,1h),7.03-6.95(m,4h),(dd,j＝6.8hz,15.5hz,1h),6.28-6.21(m,1h),6.13(brs,1h),5.30(d,j＝4.4hz,1h),4.05-3.75(m,2h),3.73-3.49(m,2h),3.22-3.10(m,2h),3.10-2.91(m,2h),2.69-2.55(m,2h),1.23(d,j＝4.1hz,3h)。注意：脂肪族信号被水和溶剂峰部分遮蔽。实施例30.合成(e)-n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物164)反应条件：a)cui,n,n-二甲基甘氨酸,k3po4,1,4-二氧六环,110℃；b)pd/c,meoh,h2,45℃；c)丙烯酰氯,tea,dcm,0℃-rt；d)pd-116,dipeabu4ncl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.1-(7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺(化合物161)。将3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-醇76(200mg，0.64mmol)、6-溴-2,3-二氢苯并呋喃160(153mg，0.77mmol)、n,n-二甲基甘氨酸(66mg，0.64mmol)、cui(122mg，0.64mmol)和k3po4(273mg，1.3mmol)的混合物排空并用氮气回填三次。加入dmso(3ml)，将混合物加热至110℃并搅拌16小时。反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(10ml)，混合物通过过滤。所得溶液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物161，为无色油(80mg，27％)。rt1.77min(方法1a)m/z430[m+h]+(es+)。步骤2.1-(7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺(化合物162)。在45℃使1-(7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺161(80mg，0.19mmol)的甲醇(5ml)溶液通过h-cube(具有10％pd/c催化筒，并使用fullh2模式)。在真空中浓缩溶剂以提供标题化合物162，为无色油(43mg，70％)。rt1.45min(方法1a)m/z279[m-menh]+(es+)。步骤3.n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物163)。向1-(7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺160(160mg，0.52mmol)和tea(300μl，2.07mmol)的dcm(10ml)冰冷溶液中滴加丙烯酰氯(42μl，0.52mmol)的dcm(1.0ml)溶液。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。反应用水(5.0ml)淬灭，将两相分离。有机相用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物163，为无色油(120mg，60％)。rt2.36min(方法1a)；m/z364[m+h]+(es+)。步骤4.(e)-n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物164)。在反应瓶中装入n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺163(60mg，0.16mmol)、7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4h)-酮14(42mg，0.16mmol)、四丁基氯化铵水合物(5.0mg，0.02mmol)和pd[p(tbu)3]2(pd-116)(9.0mg，0.02mmol)，将小瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(4.0ml)和dipea(58μl，0.33mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。使反应冷却至室温，在真空中除去溶剂。然后，粗材料通过柱层析(0％至3％的meoh/dcm)纯化，从而提供所需产物164，为浅黄色固体(66mg，74％)。rt2.72min(方法1b)；m/z539[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,vtnmr)：δ,ppm10.42(s,1h),7.89(d,j＝1.9hz,1h),7.48(d,j＝15.4hz,1h),7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.25(d,j＝1.9hz,1h),7.18-7.13(m,2h),7.04(d,j＝15.4hz,1h),6.83(dd,j＝7.9hz,1.0hz,1h),6.47(dd,j＝8.1hz,2.3hz,1h),6.42(d,j＝2.2hz,1h),6.04(s,1h),4.78(s,2h),4.57(t,j＝8.6hz,2h),3.15(t,j＝8.6hz,2h),3.03(s,3h),2.49(s,3h),1.31(s,6h)。实施例31.合成(r,e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物167)总体合成方案反应条件：a)pd2(dba)3,xantphos,二苯甲酮亚胺72,cs2co3,phch3,110℃；b)i)tfa,dcm；ii)丙烯酰氯,tea,dcm,0℃-rt；b)i)pd-116,nbu4cl,dipea,1,4-二氧六环,80℃；ii)1mhcl,dcm步骤1.((7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物165)。将((7-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯97(2.0g，5.65mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.52g，0.57mmol)、cs2co3(3.68g，11.3mmol)和xantphos(0.49g，0.85mmol)加入到烧瓶中，将烧瓶排空并用n2回填三次。加入甲苯(40ml)，n2通过反应混合物鼓泡10分钟。然后加入苯甲酮亚胺72(1.1ml，6.78mmol)，反应混合物加热回流约24小时。使反应混合物冷却至室温，搅拌整个周末，然后在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(dcm)纯化，从而提供所需产物165，为黄色油(其在静置后结晶)(1.67g，65％)。rt3.09min(方法1b)；m/z455[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.76-7.65(m,2h),7.63-7.55(m,1h),7.55-7.46(m,2h),7.33-7.21(m,3h),7.16-7.04(m,3h),7.01-6.88(m,1h),6.49(d,j＝7.6hz,1h),4.40(s,2h),2.61(s,3h),2.37(s,3h),1.43(s,9h)。步骤2.n-((7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物166)。将tfa(15ml，195mmol)滴加至((7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯165(0.8g，1.76mmol)在dcm(30ml)中的搅拌溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在真空中浓缩，所得残余物取出到dcm(30ml)中，冷却至0℃，先后加入tea(5.0ml，35.9mmol)和丙烯酰氯(0.17ml，2.11mmol)。使反应回到室温并搅拌约16小时。反应混合物用水(50ml)淬灭，然后分离有机相，水相再次用dcm(2×50ml)萃取。合并的有机层通过相分离筒干燥并在在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至3％的meoh/dcm)纯化，从而提供不纯材料，其通过柱层析(0％至30％的etoac/异己烷)再次纯化，从而提供所需产物166，为黄色油(0.16g，21％，用2步)。步骤3.(r,e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物167)。在反应瓶中装入n-((7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺166(0.12g，0.29mmol)、(r)-8-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮47(80mg，0.29mmol)、nbu4cl(9mg，0.03mmol)和pd-116(15mg，0.03mmol)，将小瓶排空并用n2回填3次。加入1,4-二氧六环(5ml)和dipea(0.10ml，0.59mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。使反应物冷却至室温，然后用hcl(10ml,1m水溶液)稀释，水性混合物用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物用1mhcl(2×20ml)水溶液洗涤，然后合并的水层用饱和nahco3水溶液中和。所得沉淀通过过滤收集并通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，从而提供所需产物167，为浅黄色固体(42mg，33％，用2步)。rt1.32min(方法1a)；m/z436[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.36(s,1h),7.94(d,j＝1.8hz,1h),7.44(d,j＝15.4hz,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),7.08(d,j＝15.3hz,1h),6.87(t,j＝7.7hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.53(d,j＝7.6hz,1h),6.03(t,j＝4.6hz,1h),4.91(s,1h),4.87(s,2h),4.71(s,2h),3.21(dd,j＝13.4,3.7hz,1h),3.16(dd,j＝13.4,5.6hz,1h),2.98(s,3h),2.47(s,3h),1.28(s,3h)。实施例32.合成(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物168)总体合成方案反应条件：a)i)tfa，dcm；ii)hatu，dipea，dmf；iii)1mhci，dcm.步骤1.(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物168)。将tfa(2.5ml，32.4mmol)滴加至((7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯165(0.15g，0.21mmol)在dcm(5.0ml)中的搅拌溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在真空中浓缩，所得残余物取出到dmf(2.0ml)中，先后加入(e)-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酸三氟乙酸酯4(75mg，0.21mmol)和dipea(1.0ml，5.73mmol)。反应搅拌10分钟，然后加入hatu(0.12g，0.32mmol)，反应在室温搅拌另外约16小时。反应混合物用1mhcl水溶液(10ml)稀释，并用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物用hcl(2×20ml，1m水溶液)洗涤，合并的水层用饱和nahco3水溶液中和。所得沉淀通过过滤收集并通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，以提供所需产物168，为灰白色固体(40mg，43％，用3步)。rt1.41min(方法1a)；m/z405[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.55(s,1h),8.47(d,j＝2.2hz,1h),8.02(d,j＝2.2hz,1h),7.54(d,j＝15.4hz,1h),7.34-7.20(m,1h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),6.75(d,j＝7.7hz,1h),6.53(dd,j＝7.6hz,1.1hz,1h),4.86(s,2h),4.73(s,2h),2.97(s,3h),2.76(t,j＝7.2hz,2h),2.47(s,3h),2.31(t,j＝7.2hz,2h),2.14(p,j＝7.2hz,2h)。实施例33.合成(e)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物169)总体合成方案反应条件：a)pd-162，ncy2nme，nbu4cl，1,4-二氧六环，80℃8-溴-1,2,3,5-四氢-4h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮(化合物169)根据affiniumpharmeceuticals,inc:wo2007/67416,2007,a2和aurigenediscoverytechnologieslimited；wo2013/80222,2013,a1中描述的文献工序合成。步骤1.(e)-n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺(化合物170)。在反应瓶中装入n-甲基-n-((2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺38(150mg，0.65mmol)、8-溴-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮169(158mg，0.65mmol)、四丁基氯化铵水溶液(19.36mg，0.07mmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(26.1mg，0.07mmol)。反应瓶中氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(10ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(280μl，1.31mmol)，反应混合物用氮气净化另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持1小时。使反应混合物冷却至室温，固体通过过滤收集，先后用1,4-二氧六环(10ml)和乙腈(10ml)洗涤，在真空中干燥固体以提供标题化合物170，为浅黄色固体(192mg，74％)。rt1.83min(方法1b)m/z391[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.17(s,1h),7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.54(d,j＝7.5hz,1h),7.50-7.43(m,2h),7.38(d,j＝2.0hz,1h),7.26-7.16(m,2h),7.10(d,j＝15.5hz,1h),5.81(d,j＝4.8hz,1h),4.77(s,2h),3.47-3.41(m,2h),2.69-2.62(m,2h)。注意：两个ch3信号都被水和溶剂峰遮蔽。实施例34.合成2-羟基乙-1-铵(e)-(2,2-二甲基-7-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-3-氧-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1h)-基)磷酸甲酯(化合物172)总体合成方案反应条件：a)1.18-冠6,nmp/n-乙基吡咯烷酮,rt2.t-buok,10℃,然后是双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]磷酸氯甲酯21,24h,rt；b)tfa/dcm,长时间处理步骤1.(e)-(3,3-二甲基-6-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-2-氧-3,4-二羟基喹喔啉-1(2h)-基)甲基双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸酯(化合物171)。在密封的6ml微波小瓶中，在n2下，于室温将(e)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]丙-2-烯酰胺19(500mg，1.23mmol，1.00当量)和1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(408.37mg，1.53mmol，1.24当量)放在n-乙基吡咯烷酮(3.0ml)的悬浮液中。然后，所得黄色悬浮液在室温搅拌5分钟，并进行脱气循环(5个循环；真空/氮气)。然后反应混合物冷却至10℃，用5分钟滴加2-甲基丙-2-酸钾(1.3ml，1.3mmol，1.05当量，1m的thf溶液)。所得黄色溶液再次进行脱气循环(3个循环；真空/氮气)，然后在室温搅拌20分钟。然后，于室温用5分钟将双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸氯甲酯21(1997.1mg，1.73mmol，1.4当量，30％w/w的庚烷溶液)滴加至反应混合物中。然后反应混合物在室温搅拌22小时(uplc/ms：起始材料：rt＝1.64min；41％(auc)；es+:405.4。产物：rt＝2.68min；44％(auc)；es+:715.6)。将乙酸铵的饱和溶液(7ml；ph＝9)与thf(5ml)的混合物加入反应混合物中。摇动后，进行相分离，用盐水(7ml)和thf(5ml)的混合物进行第二次洗涤。用盐水(7ml)进行第三次洗涤，然后在有机相中加入甲基环己烷(7ml)。所得悬浮液通过玻璃过滤器过滤，然后固体用甲基环己烷(7ml)洗涤。滤液在真空下在25℃浓缩至干燥以提供黄色油，其通过快速色谱法(sio2)纯化，首先用mtbe99.8％-diea0.2％洗脱，然后用mtbe89.8％-乙腈10％-diea0.2％洗脱。将关注的馏分合并，在真空下在室温浓缩至干燥，以提供标题化合物171，为黄色油(m＝440.6mg；uplc纯度：98％(auc)；es+:715.6；收率48.9％)。步骤2.2-羟基乙烷-1-铵(e)-(3,3-二甲基-6-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-2-氧-3,4-二氢喹喔啉-1(2h)-基)磷酸甲酯(化合物172)。在50ml装有[2,2-二甲基-7-[(e)-3-[甲基-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]氨基]-3-氧-丙-1-烯基]-3-氧-1h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基]甲基双(2-三甲基甲硅烷基乙基)磷酸酯(440.6mg，0.60mmol，1当量)的小瓶中，在n2下加入无水甲苯(4ml)。反应混合物在0℃搅拌直到完全溶解，于0℃在搅拌下用1分钟滴加tfa(0.93ml，12.08mmol，20当量)的无水dcm(2ml)溶液。然后反应混合物在0℃搅拌最多1分钟，然后立即在高真空下在旋转蒸发仪(浴温：1℃)中浓缩直到剩下2ml。将这种共蒸发重复4次。然后，第二次共蒸发循环至干燥，进行两次，每次使用无水甲苯(4ml)。最后获得的残余物为黄色稠油。通过uplc/ms确认水解完成(产物：rt1.40min；es-:513.5.起始材料：rt2.68min；0％(auc))。在准备下一步的过程中储存在干冰中。在50ml烧瓶中于0℃在n2下制备乙醇胺(186.31mg，3.02mmol，5当量)的丙酮(10ml)溶液，然后在0℃将其一次性加入之前的中间体的二氯甲烷(5ml)溶液中。立即观察到沉淀，并在0℃搅拌所得透明的乳状清澈黄色悬浮液10分钟。通过玻璃过滤器过滤之后，粘性固体用丙酮(1×5ml；2×10ml)洗涤两次，然后用二乙醚(2×10ml)洗涤。悬浮液不得完全过滤，每进行下一次洗涤前，应存在一层溶剂，最后一次除外。然后，将所得优质乳状固体仅吸干2至3秒，于室温在真空下进行最后的干燥以提供标题化合物172，为黄色粉末(m＝253.7mg；uplc纯度：99％(auc)；es-:513.5；2当量乙醇胺，nmr确认；1.3％w/wtfa:乙醇胺盐；收率65.3％)。1hnmr(400mhz,d2o)：δ,ppm7.72(d,j＝3.8hz,1h),7.27-6.92(m,7h),6.65(d,j＝15.6hz,1h),5.58(dd,j＝3.3hz,11.2hz,2h),4.55(s,1h,旋转异构体),4.49(s,1h,旋转异构体),3.74-3.70(m,4h),3.06-3.02(m,4h),2.90(s,2h,旋转异构体),2.84(s,1h,旋转异构体),1.98(s,2h,旋转异构体),1.96(s,1h,旋转异构体),1.26-1.20(m,6h)。实施例35.合成2-羟基乙烷-1-铵(e)-(8-(3-(((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)磷酸甲酯(化合物174)总体合成方案反应条件：a)1.1mt-buok/thf,dmso,rt；2.双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]磷酸氯甲酯21；b)tfa/dcm,长时间处理步骤1.(e)-(8-(3-(((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸酯化合物(173)。在密封的6ml微波小瓶中在氮气下装入(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰胺155(400mg，0.76mmol，1.00当量)在无水dmso(3.2ml)中的悬浮液，于室温用2分钟向其中滴加2-甲基丙-2-醇酸钾(0.83ml，0.83mmol，1.10当量；1m的thf溶液)。然后，所得暗黄色溶液进行脱气循环(5个循环；真空/氮气)，然后在室温搅拌20分钟。然后，在剧烈搅拌下用13分钟将反应混合物滴加至双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸氯甲酯21(1.47ml，1.06mmol，1.4当量；30％的己烷溶液)的溶液中，然后反应混合物(橙色双相溶液)剧烈搅拌45分钟，通过uplc/ms显示良好的转化率(起始材料：rt1.82min；14％(auc，254nm处)；es+:513.6)。产物：rt2.66min；65％(auc，254nm处)；es+：823.8)。反应混合物用aconh4(6ml)的饱和溶液淬灭，并用mtbe(4×6ml)萃取四次。合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，从而在真空中于20℃浓缩后提供橙色稠油(m＝643mg；uplc/ms：72％(auc，254nm处))。通过快速色谱法(sio2：先用mtbe99.5％-diea0.5％洗脱，然后用mtbe93％-乙腈6.5％-diea0.5％洗脱，最后用mtbe85％-乙腈14.5％-diea0.5％洗脱)进行纯化。将关注的馏分合并，并于室温在真空下浓缩至干燥以提供标题化合物，为黄色泡沫(m＝219.5mg；uplc纯度：96％(auc，254nm处)；收率33.82％)。快速色谱法期间的一些降解(由tlc2d实验证实)解释了中等收率。步骤2.2-羟基乙烷-1-铵(e)-(8-(3-(((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)磷酸甲酯(化合物174)。在100ml装有[8-[(e)-3-[[7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-基]甲基-甲基-氨基]-3-氧-丙-1-烯基]-4-氧-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基]甲基双(2-三甲基甲硅烷基乙基)磷酸酯173(219.5mg，0.26mmol，1.0当量)的烧瓶中，在n2下加入无水甲苯(4ml)。然后在0℃搅拌所得混合物直到完全溶解，在0℃用30秒钟滴加2,2,2-三氟乙酸(0.93ml，12.08mmol，20当量)的无水dcm(2.0ml)溶液。反应混合物在0℃搅拌3分钟，然后反应物立即在高真空下在旋转蒸发仪(浴温：1℃)中浓缩直到剩下2ml。然后加入无水甲苯(4ml)，反应混合物浓缩至剩下2ml。这种共蒸发重复四次以除去所有残余的tfa(黄色泡沫)。uplc/ms(预期产物：rt1.58min；es-:621.6；92％(auc，254nm处)。api：rt1.81min；2％auc，254nm处))。未留下起始材料。在50ml烧瓶中，于0℃在n2下制备乙醇胺(186.31mg，3.02mmol，5.0当量)的thf(10ml)溶液，然后在0℃将其一次性加入之前的中间体的thf(5ml)溶液中。在0℃至5℃搅拌数分钟后观察到沉淀，然后通过玻璃过滤器过滤悬浮液(固体明显具有吸湿性，在滤饼变干之前停止过滤)。稠悬浮液用thf(2×10ml；每次在将要完成前停止过滤)洗涤。滤液的uplc/ms表明api为主要产物，仅有痕量的预期前药。最后，稠悬浮液用二乙醚(2×4ml)洗涤，固体仅吸干数秒。然后所得黄色固体于室温在真空下干燥过夜以提供标题化合物(135.37mg；69.2％收率)。uplc/ms；方法：3分钟酸标法；254nm；纯度97.50％(最大曲线图auc)，es-:621.58.1hnmr(400mhz,d2o,333k)：δ,ppm78.62(s,1h),7.92(bs,1h),7.85(d,j＝15.7hz,1h),7.55(m,1h),7.31(m,3h),6.94(m,1h),6.84(m,1h),6.75(s,1h),6.66(d,j＝7.6hz,1h),5.97(s,1h,旋转异构体),5.96(s,1h,旋转异构体),5.10(s,1h,旋转异构体),5.01(s,1h,旋转异构体),4.22(t,j＝5.3hz,4h),4.03(m,2h),3.91(s,1h,旋转异构体),3.89(s,2h,旋转异构体),3.54(t,j＝5.2hz,4h),3.31(s,3h),2.88(m,1h),2.78(m,1h),2.64(s,3h)。tfa乙醇胺盐含量：7.6％w/w。实施例36.合成(r,e)-n-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物176)总体合成方案反应条件：a)丙烯酰氯,tea,0℃-rt；b)pd-162,mency2,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.n-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物175)。在1-(7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺118(196mg，0.63mmol)和tea(350μl，2.52mmol)的dcm(10ml)冰冷溶液中滴加丙烯酰氯(51μl，0.63mmol)的dcm(1.0ml)溶液。完成加入后，使混合物升温至室温。混合物用水(5.0ml)洗涤，有机物通过相分离筒分离并蒸发至干燥。粗产物通过柱层析(0％50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物175，为无色透明油(120mg，51％)。rt2.29min(方法1a)m/z366[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm7.27(d,j＝7.7hz,1h),7.13(td,j＝7.9,0.9hz,1h),6.90-6.76(m,3h),6.70(dd,j＝2.6hz,0.9hz,1h),6.51(ddd,j＝8.4hz,2.4hz,0.9hz,1h),6.18(ddd,j＝16.7hz,2.4hz,0.9hz,1h),6.02(d,j＝0.9hz,2h),5.71(dd,j＝10.5hz,2.4hz,1h),4.71(s,2h),2.94(s,3h),2.47(s,3h)。步骤2.(r,e)-n-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物176)。在反应瓶中装入n-((7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺175(50mg，0.14mmol)、(r)-8-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮47(37mg，0.14mmol)、nbu4cl(4.0mg，0.01mmol)和[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(6.0mg，0.01mmol)，小瓶用n2冲洗(5分钟)。加入1,4-二氧六环(2.0ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(59μl，0.27mmol)，反应混合物再次用n2净化(5分钟)。将反应混合物加热至80℃，保持1小时，然后使其冷却至室温并蒸发至干燥。残余物用异己烷(10ml)粉碎，粗固体通过色谱法(0％至5％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物176，为浅黄色固体(41mg，53％)。rt2.15min(方法1a)；m/z557[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.37(s,1h),7.96(d,j＝1.9hz,1h),7.47(d,j＝15.4hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.13(t,j＝7.9hz,2h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),6.79(dd,j＝8.0hz,0.9hz,1h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),6.51(dd,j＝8.4hz,2.5hz,1h),6.06-6.02(m,1h),6.02(s,2h),4.92(d,j＝1.1hz,1h),4.78(s,2h),3.25-3.13(m,2h),3.00(d,j＝1.1hz,3h),2.49(s,3h),1.29(s,3h)。实施例37.合成(e)-n-((7-(吲哚啉-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物180)总体合成方案反应条件:a)cui,n,n-二甲基甘氨酸，cs2co3，dmf，110℃；b)pd/c，meoh，h2，50℃；c)hatu，dipea，dmf；d)tf，dcm．步骤1.5-((3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)氧基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(化合物177)。将3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-醇76(150mg，0.48mmol)、碘化亚铜(i)(92mg，0.48mmol)、n,n-二甲基甘氨酸(50mg，0.48mmol)、cs2co3(628mg，1.9mmol)和5-溴吲哚啉-1-羧酸叔丁酯176(144mg，0.48mmol)的混合物排空并用氮气回填(3×)。加入dmf(3ml)，混合物加热至110℃过夜。混合物用水(5ml)和etoac(5ml)稀释。进行相分离，水相用etoac(2×10ml)萃取。合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物177，为暗黄色油(129mg，49％)。rt3.21min(方法1b)；m/z529[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ,ppm7.47-7.24(m,4h),7.09(t,j＝7.8hz,1h),6.97-6.87(m,4h),6.71(d,j＝7.9hz,1h),4.02(brs,2h),3.83(s,3h),3.56(s,2h),3.52(s,2h),3.08(t,j＝8.6hz,2h),2.46(s,3h),2.21(s,3h),1.59(s,9h)。步骤2.5-((2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-基)氧基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(化合物178)。将5-((3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)氧基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯177(129mg，0.24mmol)的meoh(5ml)溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，全氢，50℃，1ml/min)中氢化。在真空中除去溶剂，然后残余物再次溶解在meoh中并加载至scx柱(1g)。柱用meoh(50ml)洗涤，然后产物用0.7m甲醇氨洗脱，在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％(0.7mnh3/meoh)/dcm)纯化，以提供标题化合物178，为无色油(54mg，52％)。rt2.41min(方法1b)；m/z322(m-tbu-nhch3)+(es+)。步骤3.(e)-叔丁基-5-((2-甲基-3-((n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺基)甲基)苯并呋喃-7-基)氧基)吲哚啉-1-羧酸酯(化合物179)。向5-((2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-基)氧基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯178(100mg，0.24mmol)、(e)-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酸三氟乙酸酯4(109mg，0.24mmol)和dipea(0.21ml，1.22mmol)在dmf(2.0ml)中的悬浮液中加入hatu(102mg，0.27mmol)，反应混合物搅拌2小时。然后加入水(3.0ml)，通过过滤收集固体。粗固体通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物179，为黄色固体(100mg，62％)。rt2.63min(方法1a)；m/z623[m+h]+(es+)。步骤4.(e)-n-((7-(吲哚啉-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物180)。将tfa(2ml，25mmol)滴加至(e)-叔丁基-5-((2-甲基-3-((n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺基)甲基)苯并呋喃-7-基)氧基)吲哚啉-1-羧酸酯179(100mg，0.16mmol)在dcm(4.0ml)中的搅拌溶液中。反应搅拌30分钟然后在真空中浓缩。所得黄色油悬浮在nahco3(10ml)中并搅拌30分钟。水性混合物用dcm(3×10ml)萃取，合并的有机层用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物180，为米色固体(50mg，56％)。rt1.36min(方法1a)；m/z523[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.57(s,1h),8.49(d,j＝2.2hz,1h),8.03(d,j＝2.2hz,1h),7.57(d,j＝15.4hz,1h),7.36-7.18(m,2h),7.07(t,j＝7.9hz,1h),6.87-6.79(m,1h),6.67(dd,j＝8.4hz,2.5hz,2h),6.50(d,j＝8.3hz,1h),5.12(s,1h),4.79(s,2h),3.46(t,j＝8.5hz,2h),3.01(s,3h),2.93(t,j＝8.5hz,2h),2.77(t,j＝7.2hz,2h),2.50(s,3h),2.32(t,j＝7.2hz,2h),2.15(p,j＝7.2hz,2h)。实施例38.合成(r,e)-n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物182)总体合成方案试剂和条件：a)丙烯酰氯,tea,dcm,0℃至室温；b)pd-162,mency2,nbu4cl,二氧六环,80℃步骤1.n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物181)。向1-(7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺162(160mg，0.52mmol)和tea(300μl，2.07mmol)的dcm(10ml)冰冷溶液中滴加丙烯酰氯(42μl，0.52mmol)的dcm(1.0ml)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。反应用水(5.0ml)淬灭，两相分离。有机相用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物181，为无色油(120mg，60％)。rt2.36min(方法1a)；m/z364[m+h]+(es+)。步骤2.(r,e)-n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物182)。在反应瓶中装入n-((7-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺181(60mg，0.17mmol)、(r)-8-溴-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮47(45mg，0.17mmol)、nbu4cl(5mg，0.02mmol)、[p(tbu)3]pd(巴豆基)cl(pd-162)(7mg，0.02mmol)，小瓶用n2冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(3.0ml)和n-环己基-n-甲基环己胺(75μl，0.35mmol)，反应混合物用n2净化另外5分钟。将混合物加热至80℃，保持1小时，然后使其冷却至室温。加入乙酸乙酯(5.0ml)，所得溶液用水(5.0ml)和盐水(5.0ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，以提供标题化合物182，为浅黄色固体(29mg，36％)。rt2.12min(方法1a)；m/z555[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.38(s,1h),7.96(d,j＝1.9hz,1h),7.47(d,j＝15.4hz,1h),7.41-7.25(m,2h),7.25-7.03(m,3h),6.83(dd,j＝7.9hz,1.1hz,1h),6.47(dd,j＝8.0hz,1.6hz,1h),6.42(d,j＝2.2hz,1h),6.05(s,1h),4.93(s,1h),4.78(s,2h),4.57(t,j＝8.6hz,2h),3.25-3.11(m,4h),3.03(s,3h),2.48(s,3h),1.29(s,3h)。实施例39.合成(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物183)总体合成方案试剂和条件：a)hobt·h2o，edc·hcl,dipea，dmf步骤1.(r,e)-3-(3-羟基-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物183)。在覆盖铝箔的微波小瓶中装入hobt.h2o(8.04mg，0.05mmol)、(e)-3-[(3r)-3-羟基-3-甲基-4-氧-2,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]丙-2-稀酸142(9.21mg，0.04mmol)和dmf(0.3ml)。加入1-[7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-基]-n-甲基-甲胺153(10.41mg，0.04mmol)和edcl.hcl(10.06mg，0.05mmol)，在室温搅拌2分钟后，加入dipea(0.02ml，0.12mmol)。反应混合物于室温在暗处搅拌过夜。然后，加入水和乙腈，对混合物进行超声处理，将沉淀滤出。粗产物(24mg)通过制备型hplc(使用梯度水/acn100％至100％)纯化，以提供标题化合物183，为黄色油(3.7mg，收率19.4％)。rt1.83min(方法1b)；m/z543.5[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.93(s,1h),7.98(s,1h),7.52-7.17(m,5h),7.06(d,j＝15.5hz,1h),6.88(d,j＝8.2hz,1h),6.71(dd,j＝1.7hz,7.9hz,1h),6.61-6.56(m,1h),6.51(dd,j＝1.8hz,8.4hz,1h),6.28-6.19(m,1h),5.28(s,1h),4.90,4.75(2s,2h),3.73(s,3h),3.21-3.08(m,2h),3.06,2.96(2s,3h),2.45(s,3h),1.23(s,3h)(旋转异构体)。实施例40.合成(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物186)总体合成方案反应条件：a)丙烯酰氯,tea,dcm,0℃；b)pd-116,dipea,nbu4cl,二氧六环,80℃3-溴-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-8(9h)-酮(化合物185)的合成先前由affiniumpharmeceuticals,inc:wo2007/67416,2007,a2报道。步骤1.n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物184)。于0℃向1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)-n-甲基甲胺153(155mg，0.52mmol)在dcm(1.5ml)中的搅拌溶液中加入tea(0.22ml，1.58mmol)和丙烯酰氯(0.051ml，0.63mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后使其冷却至室温。反应混合物用水(5.0ml)淬灭，随后萃取到dcm(20ml)中。分离有机物并使其通过疏水玻璃料得以干燥，然后在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)184，为黄色油(122mg，67％)。rt2.32min(方法1b)；m/z352[m+h]+(es+)。步骤2.(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物186)。在反应瓶中装入二氧六环,80℃n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺184(55mg，0.16mmol)、3-溴-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-8(9h)-酮185(38mg，0.16mmol)、n-bu4ncl.h2o(5.0mg，0.02mmol)和pd[p(tbu)3]2(pd-116)(8.00mg，0.02mmol)，将小瓶排空并用n2(3×)回填。加入1,4-二氧六环(4.0ml)和dipea(55μl，0.30mmol)，将反应混合物加热至80℃，保持30分钟。反应混合物蒸发至干燥，粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物186，为浅黄色固体(42mg，52％)。rt2.26min(方法1a)；m/z512[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.57(s,1h),8.49(d,j＝2.2hz,1h),8.04(d,j＝2.2hz,1h),7.57(d,j＝15.5hz,1h),7.37(d,j＝7.8hz,1h),7.26(t,j＝8.2hz,2h),7.17(t,j＝7.9hz,1h),6.88(d,j＝7.9hz,1h),6.72(dd,j＝8.3hz,2.3hz,1h),6.60(d,j＝2.5hz,1h),6.56(dd,j＝8.3hz,2.2hz,1h),4.80(s,2h),3.76(s,3h),3.00(s,3h),2.77(t,j＝7.2hz,2h),2.48(s,3h),2.32(t,j＝7.2hz,2h),2.16(t,j＝7.2hz,2h)。实施例41.合成(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物194)总体合成方案反应条件：a)二氯(甲氧基)甲烷,氯化锡(iv),dcm,0℃；b)1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲胺,na(oac)3bh,dce；c)pd-175,tbubrettphos,koh,1,4-二氧六环,h2o,80℃；d)3-溴苯甲醚191,cui,n,n-二甲基甘氨酸,cs2co3,dmf,110℃；e)ace-cl,meoh,0℃-rt；f)hatu,dipea,dmf步骤1.7-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(化合物188)。于0℃用15分钟向7-溴-2-甲基苯并[b]噻吩187(950mg，4.18mmol)和二氯(甲氧基)甲烷(0.42ml，4.64mmol)的dcm(20ml)溶液中滴加氯化锡(iv)溶液(1mdcm溶液，5ml,5.00mmol)。添加完成后，使混合物用1小时升温至室温，然后倒入冰冷的nahco3饱和溶液(50ml)中。混合物萃取到dcm(2×100ml)中，将有机萃取物合并，用na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物188，为白色固体(780mg，69％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ,ppm10.37(s,1h),8.58(dd,j＝8.2hz,1.1hz,1h),7.55(dd,j＝7.6hz,1.1hz,1h),7.39-7.35(m,1h),2.97(s,3h)。步骤2.1-(7-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺(化合物189)。于室温将三乙酰氧基硼氢化钠(1.61g，7.74mmol)一次性加入7-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛188(790mg，3.10mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲胺70(0.46ml，3.07mmol)在dce(12ml)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌约16小时，然后在真空中除去溶剂，使所得残余物取出到nahco3(25ml，饱和水溶液)中。水性材料用dcm(3×30ml)萃取，合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，然后通过相分离筒干燥。粗材料通过色谱法(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物189，为棕色油(1.05g，86％)。rt3.18min(方法1b)；m/z390/392[m+h]+(es+)。步骤3.3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-7-醇(化合物190)。在烧瓶中装入1-(7-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基甲胺189(1.05g，2.69mmol)、pd-175(0.04g，0.05mmol)、tbubrettphos(0.03g，0.05mmol)和koh(0.45g，8.08mmol)。将烧瓶排空/氮气回填(3次)，随后加入1,4-二氧六环(5.0ml)和脱气的水(0.8ml)。将所得混合物加热至80℃并搅拌3小时。混合物冷却至室温，用etoac(20ml)稀释，然后用1mhcl(20ml)酸化。混合物搅拌5分钟直至所有固体溶解。混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)处理，进行相分离。水相用etoac(2×50ml)萃取。合并的有萃取物用mgso4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物190，为棕色油(879mg，99％)。rt2.51min(方法1b)；m/z328[m+h]+(es+)。步骤4.n-(4-甲氧基苄基)-1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-n-甲基甲胺(化合物192)。将3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-7-醇190(250mg，0.76mmol)、碘化亚铜(i)(150mg，0.76mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(80mg，0.76mmol)和cs2co3(1.0g，3.05mmol)的混合物排空并用氮气回填(3次)。加入dmf(5.0ml)和1-溴-3-甲氧基苯191(0.12ml，0.92mmol)，将混合物加热至110℃过夜。混合物通过垫过滤，用etoac(40ml)洗涤。滤液蒸发至干燥。粗产物通过色谱法(0％至30％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物192，为无色油(287mg，86％)。rt3.15min(方法1b)；m/z434[m+h]+(es+)。步骤5.1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-n-甲基甲胺(化合物193)。于0℃在n2下将氯甲酸1-氯乙酯(0.15ml，1.37mmol)滴加至n-(4-甲氧基苄基)-1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-n-甲基甲胺192(290mg，0.66mmol)在dcm(9.0ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温并搅拌过夜。然后在真空中浓缩溶剂，残余物再次溶解在meoh(15ml)中并加热回流1小时。混合物冷却至室温，并应用于至scx柱。柱用甲醇(50ml)洗涤，产物用10％的甲醇氨洗脱并蒸发以提供标题化合物193，为暗色油(122mg，51％)。rt2.11min(方法1b)；m/z283[m-nhch3]+(es+)。步骤6.(e)-n-((7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-n-甲基-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酰胺(化合物194)。将a1-(7-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-n-甲基甲胺193(64mg，0.20mmol)、(e)-3-(8-氧-6,7,8,9-四氢-5h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)丙烯酸4(91mg，0.20mmol)、dipea(0.18ml，1.03mmol)在dmf(1.0ml)中的悬浮液搅拌10分钟。一次性加入hatu(78mg，0.20mmol)，搅拌混合物1小时。混合物用水(10ml)稀释，用dcm(3×20m)萃取，用盐水洗涤，通过相分离器并蒸发。粗产物通过色谱法(0％至3％的meoh/dcm)纯化。然后蒸发收集到的馏分，固体用mecn粉碎，从而提供标题化合物194，为白色固体(21mg，19％)。rt2.36min(方法1b)；m/z528[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.57(s,1h),8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.03(d,j＝2.2hz,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.58(d,j＝15.4hz,1h),7.35(t,j＝7.9hz,1h),7.30-7.27(m,2h),6.90(d,j＝7.8hz,1h),6.76(dd,j＝8.3hz,2.3hz,1h),6.64-6.63(m,1h),6.60(dd,j＝8.2hz,2.3hz,1h),4.94(s,2h),3.76(s,3h),2.96(s,3h),2.77(t,j＝7.2hz,2h),2.59(s,3h),2.32(t,j＝7.2hz,2h),2.18-2.12(m,2h)。实施例42.合成4-(4-((3ar,6as)-2-((e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物198)总体合成方案反应条件：a)k2co3，h2o，pdcl2(dppf)；1,4-二氧六环80℃；b)tfa，dcm；c)hatu，dipea，dmf4-(4-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)苯甲腈(化合物195)的合成先前由abbottlaboratories；us2002/156081,2002,a1和x-rxdiscovery,inc.；wo2015/48662,2015,a2报道。制备频哪醇酯195，收率为90％，纯度为93％(rt＝2.40min(标准)；m/z321.1[m+h]+(es+))。步骤1和2.4-(4-((3as,6ar)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸酯(化合物197)遵循实施例20和us2017/0174683a1中描述的工序由化合物57和195经中间体196用2步合成。粗产物(tfa盐)197无需进一步纯化用于下一步骤(rt＝1.26min(标准)；m/z303.6[m+h]+(es+))。步骤3.4-(4-((3ar,6as)-2-((e)-3-(4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环五[c]吡咯-5-基)苯氧基)苯甲腈(化合物198)以实施例20中描述的标准胺-酰胺偶联反应由酸6和胺197获得，为黄色固体，纯度为99％(收率19％)。rt＝1.78min(标准)；m/z518.3[m+h]+(es+)).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.73(d,j＝4.9hz,1h),7.98(d,j＝6.2hz,1h),7.84(d,j＝8.8hz,2h),7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.39-7.28(m,2h),7.16-7.05(4h,m),6.86(dd,j＝6.7hz,15.5hz,1h),6.20(s,1h),6.05-6.00(m,1h),4.05-3.75(m,2h),3.73-3.49(m,2h),3.47-3.36(m,3h),3.22-3.10(m,1h),3.10-2.91(m,1h),2.69-2.55(m,3h)。实施例43.合成(e)-3-(3-羟基-2,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物207)总体合成方案反应条件：a)硝基乙烷,amberlysta-21,0℃-rt；b)zn,乙酸；c)5-溴-3-氟-2硝基吡啶11,tea,etoh,回流；d)fe,nh4cl,etoh,h2o,回流,非对映体的分离；e)lioh,h2o,thf,meoh；f)hatu,dipea,dmf；q)pd-116,dipea,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.2-羟基-2-甲基-3-硝基丁酸乙酯(化合物200)。于0℃将2-氧基丙酸乙酯199(15.6ml，140mmol)滴加至amberlysta-21(14g，140mmol)在硝基乙烷(10.0ml，140mmol)中的搅拌悬浮液中。使反应混合物升温至室温，并搅拌约16小时。通过过滤除去树脂，并用dcm(3×100ml)洗涤。滤液在真空中浓缩以提供所需产物200，为黄色油(20.6g，73％)，非对映体的比率为约2:1。主要非对映体：1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm5.94(s,1h),5.04(q,j＝6.8hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.31(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,3h)次要非对映体：1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm6.08(s,1h),4.88(q,j＝6.8hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),1.47(d,j＝6.8hz,3h),1.36(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,3h)。步骤2.3-氨基-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯(化合物201)。向2-羟基-2-甲基-3-硝基丁酸乙酯200(5g，26.2mmol)的乙酸(300ml)溶液中按份加入锌粉(68.4g，1046mmol)。混合物在室温搅拌4小时，然后用垫过滤。加入na2co3(约700ml)饱和水溶液中和滤液，用etoac(2×700ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发以提供标题化合物201，为黄色油。然后蒸发水层，残余物被分成两部分，每部分再次溶解在水(300ml)中。过滤水性材料以除去形成的盐，用etoac(2×400ml)和dcm(2×400ml)萃取，合并的有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。三种馏分的1hnmr分析与纯度100％的产物结构一致，将它们合并以提供标题化合物201，为黄色油(1.12g，27％)。1hnmr(dmso-d6)：δ,ppmδ4.12-4.07(m,2h),2.94-2.84(m,1h),1.24-1.15(m,6h),0.94-0.91(m,3h)。未观察到nh2和oh(异构体的混合物)。步骤3.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯(化合物202)。将三乙胺(1.8ml，12.8mmol)加入到5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(1.3g，5.88mmol)和3-氨基-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯201(1.06g，4.27mmol)在etoh(20ml)中的搅拌溶液中，反应混合物加热回流约16小时。使反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩，粗材料通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供所需产物202，为黄色油(1.24g，79％)，非对映体的比率为约3:2。非对映体1：rt1.90min(方法1a)m/z362/364[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm8.11-8.02(m,2h),7.91-7.84(m,1h),5.96(s,1h),4.31-4.23(m,1h),4.00(q,j＝7.1hz,2h),1.34(s,3h),1.17(d,j＝6.4hz,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)。非对映体2：rt1.96min(方法1a)m/z362/364[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13-8.00(m,2h),7.89-7.85(m,1h),5.98(s,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),4.15-4.08(m,1h),1.34(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h),1.09(d,j＝6.4hz,3h)。步骤4.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯(化合物203和204)。将3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯202(1.2g，3.31mmol)、铁(1.48g，26.5mmol)和nh4cl(0.71g，13.3mmol)在etoh(20ml)和h2o(5ml)的混合物中的混合物加热并在回流下搅拌约16小时。使反应物冷却至室温，然后以干燥方式加载至并通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供所需产物，为棕色固体：非对映体1203(154mg，14％)和非对映体2204(280mg，25％)。非对映体1203：rt1.14min(方法1a)m/z332/334[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.28(d,j＝2.1hz,1h),6.80(d,j＝2.1hz,1h),5.63(s,2h),5.11(s,1h),4.39(d,j＝10.1hz,1h),3.96(q,j＝7.0hz,2h),3.86-3.78(m,1h),1.28(s,3h),1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)。非对映体2204：rt1.13min(方法1a)m/z332/334[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.27(d,j＝2.0hz,1h),6.71(d,j＝2.0hz,1h),5.77(s,2h),5.44(s,1h),4.48(d,j＝9.7hz,1h),4.05(q,j＝7.1hz,2h),3.76-3.67(m,1h),1.29(s,3h),1.16(t,j＝7.1hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h)。步骤5.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丁酸盐酸盐(化合物205)。于室温将氢氧化锂(1m水溶液，0.6ml，0.6mmol)滴加至3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯203(65mg，0.20mmol)在thf(5ml)和meoh(1ml)中的搅拌溶液中，反应混合物搅拌4小时。加入1mhcl(水溶液)使混合物酸化至ph为约5，反应混合物在真空中浓缩。残余物与mecn(5ml)共沸，以提供所需产物205，为棕色固体(68mg，定量)。rt0.84min(方法1a)m/z304/306[m+h]+(es+)。步骤6.8-溴-3-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物206)。于室温将dipea(0.13ml，0.76mmol)加入到3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基丁酸盐酸盐205(65mg，0.19mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中。10分钟后，加入hatu(75mg，0.20mmol)，反应混合物搅拌约16小时。反应混合物用meoh(5ml)和h2o(30ml)淬灭。水性混合物用etoac(3×50ml)萃取，合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，用mgso4干燥，并在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供所需产物206，为白色固体(21mg，38％)。rt1.21min(方法2a)m/z286/288[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm10.25(s,1h),7.66(d,j＝2.1hz,1h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),6.79(d,j＝6.4hz,1h),5.12(s,1h),3.31-3.24(m,1h),1.16(s,3h),1.03(d,j＝6.7hz,3h)。所得非对映异构体的顺式立体化学由nmr研究(包括noe和roesy实验)确定。步骤7.(e)-3-(3-羟基-2,3-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物207)。在烧瓶中装入8-溴-3-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮206(40mg，0.14mmol)、n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(32mg，0.140mmol)、nbu4cl(4mg，0.01mmol)和)pd-116(7mg，0.01mmol)，将烧瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(2.5ml)和dipea(0.05ml，0.28mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。在真空中除去溶剂，粗材料通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化，从而提供所需产物207，为黄色固体(36mg，59％)。rt1.93min(方法1a)m/z435[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6,363k)：δ,ppm9.72(s,1h),7.95(d,j＝1.9hz,1h),7.59-7.53(m,1h),7.49-7.35(m,3h),7.32-7.21(m,2h),7.12(d,j＝15.4hz,1h),6.32(d,j＝6.4hz,1h),4.84(s,2h),4.79(d,j＝1.1hz,1h),3.39-3.30(m,1h),3.09(s,3h),2.27(s,3h),1.24(s,3h),1.08(d,j＝6.7hz,3h)。实施例44.合成(s,e)-3-(2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物208)和(r,e)-3-(2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物209)化合物84的手性分离手性方法分离：设备：isolera(biotage)。柱：ia(20μm；玻璃柱；250mm×25mm)。洗脱剂：乙腈/乙醇(8/2v/v)。流速：40ml/min。温度：25℃。运行时间：25分钟。注射量：20ml中洗脱剂中30mg化合物84(回流溶解，然后冷却并快速注射)。在热溶解过程中观察到产物的一些降解，但副产物不存在于关注的馏分中。(s,e)-3-(2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物208)。收集第一对映体的纯馏分并浓缩，直到观察到沉淀。然后于室温在氮气流下蒸发至干燥。获得第一对映体，为乳状粉末(m＝8.6mg；手性纯度：99.84％)。所得对映体的立体化学是随机分配的。(r,e)-3-(2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物209)。收集第二对映体的纯馏分并浓缩，直到观察到沉淀。然后于室温在氮气流下蒸发至干燥。获得第二对映体，为乳状粉末(m＝6.9mg；手性纯度：99.59％)。所得对映体的立体化学是随机分配的。实施例45.合成(r,e)-n-甲基-3-(2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物214)总体合成方案反应条件：a)5-溴-3-氟-2硝基吡啶11,tea,etoh,80℃；b)fe,nh4cl,etoh,水,90℃；c)nah,thf,0℃-rt；d)pd116,bu4ncl,dipea,1,4-二氧六环,80℃步骤1.(r)-甲基-3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)丁酸酯(化合物211)。向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(430mg，1.95mmol)在mecn(10ml)中的搅拌溶液中先后加入(r)-甲基-3-氨基丁酸酯盐酸盐210(300mg，1.95mmol)和tea(700μl，4.88mmol)。反应混合物回流搅拌2小时，然后使其冷却至室温。反应混合物在真空中浓缩，然后粗材料溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)洗涤。有机层用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物211，为黄色固体(590mg，90％)。rt1.89min(方法1a)m/z318/320[m+h]+(es+)。步骤2.(r)-甲基-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)丁酸酯(化合物212)。向3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)丁酸甲酯211(570mg，1.85mmol)在etoh(35ml)和水(8.75ml)中的混合物中加入铁(415mg，7.42mmol)和盐酸氨(400mg，7.42mmol)。将所得反应加热并在90℃搅拌1小时，然后趁热通过一块过滤。滤液蒸发至干燥，粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物212，为无色固体(430mg，76％)。rt1.00min(方法1a)m/z288/290[m+h]+(es+)。步骤3.(r)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物213)。于0℃将氢化钠(矿物油中60％，83mg，2.08mmol)以少部分加入3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)丁酸甲酯212(400mg，1.39mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温，并搅拌2小时。通过小心加入nh4cl饱和水溶液(20ml)使反应淬灭，水性混合物用etoac(3×25ml)萃取。合并的有机层用mgso4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物213，为无色固体(170mg，45％)。rt1.30min(方法1a)m/z256/258[m+h]+(es+)。步骤4.(r,e)-n-甲基-3-(2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物214)。在烧瓶中装入(r)-8-溴-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-铜213(80mg，0.31mmol)、n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(9)(70mg，0.31mmol)、四丁基氯化铵水合物(9.2mg，0.03mmol)和pd-116(16mg，0.03mmol)，将烧瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(2.5ml)和dipea(0.11ml)，将反应混合物加热至90℃，保持2小时。然后加入水(10ml)，水性混合物用dcm(3×10ml)萃取。合并的有机层相分离筒干燥并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物214，为黄色固体(68mg，52％)。rt1.89min(方法1a)m/z405[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6,363k)：δ,ppm9.42-9.22(m,1h),8.02(d,j＝1.9hz,1h),7.56(dd,j＝7.4hz,1.5hz,1h),7.53-7.38(m,3h),7.27(dtd,j＝20.7hz,7.3hz,1.3hz,2h),7.12(d,j＝15.4hz,1h),5.57-5.38(m,1h),4.85(s,2h),3.81(ddt,j＝7.7hz,6.3hz,3.2hz,1h),3.10(s,3h),2.61(dd,j＝14.3hz,3.1hz,1h),2.45(dd,j＝14.4hz,7.7hz,1h),2.28(s,3h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。实施例46.合成(r,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物229)和(s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物230)总体合成方案反应条件：a)meoh,socl2,0℃-rt；b)cbz-cl217,tea,thf,0℃；c)sem-cl219,dipea,dce,60℃；d)pd/c,h25巴；e)5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11,tea,etoh,回流；f)fe,nh4cl,etoh,h2o,回流；g)lioh,h2o,thf,meoh；h)hatu,dipea,dmf；i)a)tfa,b)na2co3；j)chiralpak1a柱(25％乙腈:75％水)；k)9,pd-116,dipea,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.3-氨基-2-羟基丙酸甲酯盐酸盐(化合物216)。向在冰水中搅拌的甲醇(154ml)中的3-氨基-2-羟基丙酸215(4.0g，38mmol)的悬浮液中滴加氯化亚砜(8.3ml，114mmol)。添加完成后，在室温搅拌混合物过夜。反应混合物蒸发至干燥以提供标题化合物216，为无色胶(6.1g，定量)。1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm8.25(brs,3h),6.07(brs,1h),4.41(dd,j＝8.7hz,3.8hz,1h),3.68(s,3h),3.12-3.06(m,1h),2.96-2.86(m,1h)。步骤2.3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯(化合物218)。向3-氨基-2-羟基丙酸甲酯盐酸盐216(5.92g，38mmol)和三乙胺(22ml，152mmol)在thf(100ml)中的冰冷混合物中滴加氯甲酸苄基酯217(5.4ml，38mmol)。使混合物升温至室温，搅拌另外2小时。将混合物蒸发至干燥，残余物再次溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水(2×100ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱法(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，以提供标题化合物218，为透明无色油(5.50g，56％)。1hnmr(cdcl3)：δ,ppm7.40-7.28(m,5h),5.15-5.10(m,3h),4.28(d,j＝4.8hz,1h),3.78(s,3h),3.66-3.49(m,2h),3.19(s,1h)。步骤3.3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯(化合物220)。将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物219(2.3ml，13.2mmol)、dipea(3.4ml，19.7mmol)和3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯218(3.30g，13.2mmol)在dce(100ml)中的混合物在60℃搅拌24小时。使混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂，粗产物通过硅胶色谱法(0％50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物220，为透明无色油(4.40g，83％)。1hnmr(cdcl3)：δ,ppm7.41-7.32(m,5h),5.19(brs,1h),5.18-5.09(m,2h),4.78(s,2h),4.29(dd,j＝6.3hz,4.3hz,1h),3.76(s,3h),3.66(m,3h),3.54(m,1h),0.92(m,2h),0.03(s,9h)。步骤4.3-氨基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯(化合物221)。将3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯220(4.40g，11.5mmol)和10％pd/c(1.2g，type87l)在溶剂乙酸乙酯(100ml)中的混合物在5巴压力的h2下搅拌1小时。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干燥以提供标题化合物21，为黄色油(2.6g，89％)。1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm4.66(dd,j＝13.2hz,4.7hz,2h),4.01(dd,j＝6.5hz,4.7hz,1h),3.64(s,3h),3.63-3.50(m,2h),2.82(m,1h),2.75(m,1h),1.45(s,2h),0.91-0.77(m,2h),0.01(s,9h)。步骤5.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯(化合物222)。将3-氨基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯221(2.60g，10.4mmol)、tea(7.3ml，52.1mmol)和5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(2.30g，10.4mmol)在溶剂etoh(80ml)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物蒸发至干燥，残余物通过硅胶色谱法(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物222，为黄色油(4.30g，90％)。rt2.67min(方法1a)；m/z448/450[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm8.08(t,j＝6.1hz,1h),8.00(d,j＝1.9hz,1h),7.91(d,j＝1.8hz,1h),4.76-4.62(m,2h),4.44(dd,j＝7.2hz,4.6hz,1h),3.77(q,j＝7.3hz,6.2hz,2h),3.69(s,3h),3.55-3.43(m,2h),0.81-0.70(m,2h),-0.06(s,9h)。步骤6.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯(化合物223)。3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯222(4.30g，9.5mmol)、铁粉(2.67g，47.7mmol)和氯化铵(5.1g，95.0mmol)在溶剂乙醇(100ml)和水(30ml)中的混合物加热并回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，并通过一块过滤。滤液蒸发至干燥，残余物取出到dcm(130ml)中。有机物用水(200ml)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发提供了标题化合物223，为黄色油(3.01g，74％)。rt1.76min(方法1a)；m/z420/422[m+h]+(es+)。步骤7.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸(化合物224)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸甲酯223(3.30g，7.85mmol)在thf(200ml)和meoh(50ml)中的搅拌溶液中加入lioh一水合物(0.23g，9.42mmol)的水(30ml)溶液，反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥，残余物取出到水(30ml)中，通过加入乙酸(约1ml)将ph调节为约ph5。通过过滤收集固体，用水(4ml)洗涤并干燥以提供标题化合物224，为米色固体(2.75g，84％)。rt1.58min(方法1a)；m/z406/408[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm7.31(d,j＝2.1hz,1h),6.75(d,j＝2.1hz,1h),5.75(d,j＝6.1hz,2h),5.37(s,1h),4.67-4.64(m,2h),4.22(m,1h),3.55-3.31(m,4h),0.78-0.74(m,2h),-0.06(s,9h)。未观察到酸质子。步骤8.8-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物225)。向3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙酸224(2.75g，6.77mmol)和dipea(6.0ml，33.8mmol)在dmf(3ml)溶液中加入hatu(3.0g，8.12mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。将混合物倒入冰水(30ml)中，收集固体并干燥，以提供标题化合物225，为米色固体(2.50g，93％)rt2.27min(方法1b)；m/z388/390[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm10.05(s,1h),7.71(s,1h),7.28(s,1h),6.21(d,j＝4.5hz,1h),4.65(q,j＝6.9hz,2h),4.23(d,j＝5.4hz,1h),3.56-3.45(m,4h),0.88-0.82(m,2h),-0.02(s,9h)。步骤9.8-溴-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物226)。将tfa(10ml)一次性加入8-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮225(800mg，2.1mmol)中，使溶液于室温静置5分钟，之后小心倒在碎冰(100g)上。所得混合物通过加入固体碳酸钠小心地中和，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机物合并，并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发提供了胶状物，其用乙腈(10ml)粉碎以提供标题化合物226，为灰白色固体(310mg，57％)。rt1.04min(方法1a)；m/z258/260[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm10.12(s,1h),7.70(d,j＝2.0hz,1h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),6.37(dd,j＝6.2hz,2.8hz,1h),5.24(d,j＝4.7hz,1h),4.16(ddd,j＝8.4hz,4.8hz,3.1hz,1h),3.45(ddd,j＝12.3hz,6.1hz,3.1hz,1h),3.29(td,j＝9.1hz,4.5hz,1h)。步骤10.外消旋体226的手性分离外消旋体通过手性制备型hplc分离，使用ia(daicelltd.)，柱(2×25cm)，流速13.5mlmin-1，用25％乙腈：75％水的混合物洗脱，在254nm处进行uv检测。样品通过柱上稀释泵装载到柱上，在运行期间泵送氯仿(1.5mlmin-1)，得到15mlmin-1的组合流速。手性随机分配。(r)-8-溴-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物227)。第一洗脱异构体：rt7.98min(分析方法：ia，柱(4.6mm×25mm)，流速1mlmin-1，洗脱剂：30％乙腈：70％10mmol碳酸氢铵水溶液)。(s)-8-溴-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物228)第二洗脱异构体：rt13.09min(分析方法：ia，柱(4.6mm×25mm)，流速1mlmin-1，洗脱剂：30％乙腈：70％10mmol碳酸氢铵水溶液)。步骤11a.(r,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物229)。在反应瓶中装入(r)-8-溴-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮227(50mg，0.19mmol)、dipea(70μl，0.39mmol)、四丁基氯化铵水合物(6mg，0.02mmol)和pd[p(tbu)3]2(pd-116)(10mg，0.02mmol)，小瓶中氮气冲洗(5分钟)。加入1,4-二氧六环(5ml)和n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(49mg，0.21mmol)，反应混合物再次用氮气净化(5分钟)，然后在80℃加热搅拌反应混合物30分钟。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干燥，粗产物通过柱层析(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物229，为浅黄色固体(61mg，77％)。rt1.77min(方法1b)；m/z407[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6,363k)：δ,ppm9.65(s,1h),7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.49-7.37(m,3h),7.33-7.21(m,2h),7.13(d,j＝14.6hz,1h),5.89(d,j＝5.5hz,1h),4.91-4.77(m,3h),4.22-4.16(m,1h),3.52(ddd,j＝12.4hz,6.0hz,3.3hz,1h),3.27(ddd,j＝12.1hz,8.8hz,2.8hz,1h),3.10(s,3h),2.28(s,3h)。步骤11b.(s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物230)。在反应瓶中装入(s)-8-溴-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮228(50mg，0.19mmol)、dipea(70μl，0.39mmol)、四丁基氯化铵水合物(6mg，0.02mmol)和pd[p(tbu)3]2(pd-116)(10mg，0.02mmol)，小瓶用氮气冲洗(5分钟)。加入1,4-二氧六环(5ml)和n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(50mg，0.21mmol)，反应混合物再次用氮气净化(5分钟)，然后在80℃加热搅拌反应混合物30分钟。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干燥，粗产物通过硅胶色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物230，为浅黄色固体(58mg，73％)。rt1.76min(方法1b)；m/z407[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6,363k)：δ,ppm9.65(s,1h),7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.49-7.36(m,3h),7.27(dt,j＝21.1hz,7.4hz,2h),7.13(d,j＝15.7hz,1h),5.93-5.84(m,1h),4.90-4.80(m,3h),4.18(dt,j＝8.5hz,3.8hz,1h),3.52(ddd,j＝12.3hz,6.1hz,3.4hz,1h),3.27(ddd,j＝12.2hz,8.9hz,2.8hz,1h),3.10(s,3h),2.28(s,3h)。实施例47.合成(r,e)-3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物232)总体合成方案反应条件：a)i.双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺,1h-四唑,1天,rt；ii.0.1m碘溶液(水/二甲基吡啶/thf,1/19/80),0℃,20％w/wna2s2o3；b)bstfa,acn,barton碱,35min,0℃,然后是hcooh步骤1.2-氰基乙基-((r)-3-甲基-8-((e)-3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基)磷酸氢酯(化合物231)。于室温在n2下向底物49(250mg，0.59mmol，1当量)的干dcm(5.95ml)溶液中加入双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(645mg，2.38mmol，4当量)和1h-四唑(5.29ml，2.38mmol，4当量，0.45m，mecn中)。混合物在室温搅拌1天，然后部分蒸发。所得亚磷酸酯通过在0℃用0.1m碘溶液(水/2,6-二甲基吡啶/thf，1/19/80)处理而氧化，直到碘着色持续存在。使混合物回到室温，然后在1小时后，在搅拌下使用硫代硫酸钠20％w/w淬灭混合物，直到碘着色消失。除去水相，有机相用na2so4干燥，用meoh和dcm稀释并过滤。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱来进行纯化，从而在冻干后提供所需产物231(165mg，0.30mmol，50％)，为黄色固体。产物直接参与下一步骤。步骤2.(r,e)-3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物232)。向231(2.65g，4.79mmol，1当量)在mecn(28.5ml)溶液中加入n,o-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(bstfa)(6.36ml，23.9mmol，5当量)，然后加入2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(barton碱)(4.14ml，19.9mmol，4.1当量)。混合物在0℃保持35分钟，然后加入甲酸淬灭反应。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％hco2h)的水溶液(0.1％hco2h)洗脱来进行纯化，然后冻干以获得所需化合物232(1.26g，250mmol，52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.89(s,1h),8.05-7.96(m,1h),7.61-7.53(m,1h),7.52-7.02(m,6h),6.20(m,1h),4.95(s,0.8h),4.79(s,1.2h),3.62-3.41(m,2h),3.17(s,2h),2.95(s,1h),2.31-2.21(s,3h).31pnmr(162mhz,dmso-d6)δ-4.8.ms(方法1c):m/z＝501.1[m+h]+。实施例48.合成[(2r,3s)-2-甲基-8-[(e)-3-[甲基-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]氨基]-3-氧-丙-1-烯基]-4-氧-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基]磷酸二氢酯-(2r,3r,4r,5s)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇盐(化合物235)总体合成方案反应条件：a)i.双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺,1h-四唑,1天,rt；ii.0.1m碘溶液(水/2,6-二甲基吡啶/thf,1/19/80),0℃,20％w/wna2s2o3；b)bstfa,acn,2-叔丁基1,1,3,3-四甲基胍,35min,0℃,然后是hcooh；c)h2o和mecn(60ml,1/1),葡甲胺,2eq步骤1.2-氰基乙基((2r,3s)-2-甲基-8-((e)-3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基)磷酸氢酯(化合物233)。向150(129mg，0.31mmol，1当量)在干ch2cl2(2.80ml)中的混合物中加入双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(0.24ml，0.92mmol，3当量)和1h-四唑(1.36ml，0.61mmol，2当量，0.45m的mecn溶液)。混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，在0℃加入0.2m碘溶液(i2在水/吡啶/thf(1/19/80)中)直到碘着色持续存在。使混合物回到室温，然后在2小时后，在搅拌下使用硫代硫酸钠20％w/w淬灭混合物，直到碘着色消失。除去水相，有机相用na2so4干燥，用meoh和ch2cl2稀释并过滤。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱来进行纯化，从而在冻干后提供所需化合物233(159mg)，为光色固体。产物直接参与下一步骤。步骤2.(2r,3s)-2-甲基-8-((e)-3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物234)。向233(159mg，0.29mmol，1当量)在干mecn(14.4ml)中的混合物中加入n,o-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.31ml，1.15mmol，4当量)，然后加入2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.20ml，0.96mmol，3.3当量)。混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入甲酸(0.11ml，2.87mmol，10当量)以淬灭反应。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱来进行纯化，然后冻干以获得所需化合物234(33mg，0.06mmol，22％)，为黄色固体。所需化合物用于生产葡甲胺盐。步骤3.[(2r,3s)-2-甲基-8-[(e)-3-[甲基-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]氨基]-3-氧-丙-1-烯基]-4-氧-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基]磷酸二氢酯-(2r,3r,4r,5s)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇盐(化合物235)。于室温向底物234(1当量)的水和mecn(60ml，1/1)溶液中加入相应的碱(葡甲胺，2当量)。搅拌混合物，用超声处理并冻干，以提供所需产物235。1hnmr(400mhz,d2o)：δ,ppm7.80-7.65(m,1h),7.25-7.46(m,7h),4.52-4.25(m,2h),4.18-4.02(m,3h),3.83-3.69(m,6h),3.67-3.56(m,4h),3.26-3.04(m,4h),2.89-2.75(m,6h),2.72(s,6h),1.84(s,3h),1.25-1.16(m,6h).31pnmr(162mhz,d2o)δ3.1.ms(方法1c)：m/z＝501.1[m+h]+。实施例49.合成2-氨基乙醇；(r,e)-8-(3-(((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物237)总体合成方案反应条件：a)i.双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺,1h-四唑,1天,rt；ii.0.1m碘溶液(水/2,6-二甲基吡啶/thf,1/19/80),0℃,20％w/wna2s2o3；b)bstfa,acn,barton碱,35min,0℃,然后是hcooh；iii.水,hoch2ch2nh2(5.0eq.)步骤1.2-氰基乙基氢(3-(((e)-3-((3r)-3-(((2-氰基乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)氨基磷酸酯(化合物236)。向167(200mg，0.46mmol，1当量)的干ch2cl2(4.59ml)溶液中加入双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(0.48ml，1.84mmol，4当量)和1h-四唑(4.08ml，1.84mmol，4当量，0.45m的mecn溶液)。混合物在室温搅拌16小时，然后部分蒸发，在0℃加入0.2m碘溶液(水/吡啶/thf，1/19/80)直到碘着色持续存在。使混合物回到室温。2小时后，在搅拌下使用硫代硫酸钠20％w/w淬灭混合物，直到碘着色消失。除去水相，有机相用na2so4干燥，用meoh和ch2cl2稀释并过滤。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱来进行纯化，从而在冻干后提供所需化合物236(245mg)，为黄色固体。步骤2.2-氨基乙醇；(r,e)-8-(3-(((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-3-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物237)。向236(240mg，0.34mmol，1当量)在干mecn(18.9ml)中的混合物中加入bstfa(0.91ml，3.42mmol，10当量)，然后加入2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.59ml，2.85mmol，8.3当量)。混合物在0℃搅拌5/10分钟，然后加入hcooh以淬灭反应。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱来进行纯化，以提供所需包含磷酸二氢酯的粉末。残余物溶解在水+过量乙醇胺(>5当量)中。混合物通过用水中5％至100％mecn洗脱而纯化，在冻干后提供所需化合物237(89mg，0.15mmol，45％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,d2o)：δ,ppm7.88-7.78(m,1h),7.44-7.26(m,2h),7.21-6.61(m,4h),4.76-4.59(m,2h),3.59(t,j＝5.5hz,1h),3.55-3.46(m,2h),3.00-2.81(m,3h),2.77(t,j＝5.5hz,1h),2.46-2.28(m,3h),1.59-1.46(m,3h).31pnmr(162mhz,d2o)δ0.0.ms(方法1c)：m/z＝516.1[m+h]+。实施例50.合成(r)-3-甲基-4-氧-8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物239)总体合成方案反应条件：a)i.双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺,1h-四唑,1天,rt；ii.0.1m碘溶液(水/2,6-二甲基吡啶/thf,1/19/80),0℃,20％w/wna2s2o3；b)bstfa,acn,barton碱,35min,0℃,然后是hcooh步骤1.2-氰基乙基((r)-3-甲基-4-氧-8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基)磷酸氢酯(化合物238)。向159(400mg，0.77mmol，1当量)在干ch2cl2(7.65ml)中的混合物中加入双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(831mg，3.06mmol，4当量)和1h-四唑(6.80ml，3.07mmol，4当量，0.45m的mecn溶液)。混合物在室温搅拌16小时，然后部分蒸发，在0℃加入0.2m碘溶液(水/吡啶/thf，1/19/80)直到碘着色持续存在。使混合物回到室温，然后2小时后，使用硫代硫酸钠20％w/w淬灭混合物，直到碘着色消失。除去水相，有机相用na2so4干燥，用meoh和ch2cl2稀释并过滤。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱进行纯化，从而提供所需化合物238(421mg)，为黄色固体。产物直接用于下一步骤。步骤2.(r)-3-甲基-4-氧-8-((e)-3-氧-3-((3as,6ar)-5-(4-苯氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环五[c]吡咯-2(1h)-基)丙-1-烯-1-基)-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯(化合物239)。向238(421mg，0.64mmol，1当量)在干mecn(35.54ml)中的混合物中加入bstfa(1.71ml，6.42mmol，10当量)，然后加入barton碱(1.11ml，5.35mmol，8.3当量)。混合物在0℃搅拌5/10分钟，然后加入甲酸以淬灭反应。蒸发后，残余物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱进行纯化。回收沉淀并冻干以提供所需化合物239(123mg，0.20mmol，32％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm9.89(d,j＝5.6hz,1h),8.11-7.90(m,1h),7.59-7.27(m,7h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),7.09-6.93(m,5h),6.86(dd,j＝15.5,6.4hz,1h),6.13(s,1h),4.15-2.78(m,9h),2.62(d,j＝15.9hz,1h),1.61-1.49(m,3h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-73.6(tfa的残留痕迹)。31pnmr(162mhz,dmso-d6)δ-4.8。ms(方法1c)：m/z＝603.2[m+h]+实施例51.合成(s,e)-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯2,2,2-三氟乙酸盐(化合物241)总体合成方案反应条件：a)i.双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺,1h-四唑,1天,rt；ii.0.1m碘溶液(水/2,6-二甲基吡啶/thf,1/19/80),0℃,20％w/wna2s2o3；b)bstfa,acn,barton碱,35min,0℃,然后是hcooh步骤1.2-氰基乙基((s)-8-((e)-3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基)磷酸氢酯(化合物240)。向230(200mg，0.49mmol，1当量)在干dmf(4.92ml)中的混合物中加入双(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(0.51ml，1.97mmol，4当量)和1h-四唑(4.37ml，1.97mmol，4当量。0.45m的mecn溶液)。混合物在60℃搅拌4小时，然后将mecn蒸发，在0℃加入0.2m碘溶液(i2在水/吡啶/thf(1/19/80)中)直到碘着色持续存在。使混合物回到室温，然后在2小时后，在搅拌下使用硫代硫酸钠20％w/w淬灭混合物，直到碘着色消失。除去水相，有机相用na2so4干燥，用meoh和ch2cl2稀释并过滤。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱进行纯化，从而在冻干后提供所需化合物240(199mg)。产物直接参与下一步骤。步骤2.(s,e)-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基磷酸二氢酯2,2,2-三氟乙酸盐(化合物241)。向240(120mg，0.22mmol，1当量)在干mecn(12.3ml)中的混合物中加入bstfa(0.59ml，1.85mmol，8.3当量)，然后加入barton碱(0.39ml，2.22mmol，10当量)。混合物在室温搅拌10分钟，然后加入甲酸(0.08ml，2.22mmol，10当量)以淬灭反应和meoh(1ml)。蒸发后，粗产物用5％至100％mecn(0.1％tfa)的水溶液(0.1％tfa)洗脱进行纯化，以在冻干后提供所需化合物(42mg，0.07mmol，31％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.23(s,1h),8.18-8.04(m,1h),7.57(d,j＝7.4hz,1h),7.54-7.35(m,4h),7.31-7.07(m,3h),6.10(s,1h),4.96(s,0.8h),4.80(s,1.2h),4.74-4.57(m,1h),3.69(dd,j＝12.3,3.3hz,1h),3.51(dd,j＝12.3,8.5hz,1h),3.18(s,1.7h),2.95(s,1.3h),2.28(d,j＝4.4hz,3h).31pnmr(162mhz,dmso-d6)δ-1.9.19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-74.1(tfa的痕迹)。ms(方法1c)：m/z＝487.0[m+h]+实施例52.合成(r,e)-3-(6-羟基-6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物247)总体合成方案反应条件：a)n1,n1,n'1,n'1,n2,n2,n'2,n'2-八亚甲基-1,1,2,2-四胺,dmf,-20℃-rt；b)fe,nh4cl,etoh,水,90℃；c)nbs,k2co3,mecn,随后是手性分离；d)pd-116,dipea,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.2-羟基-2-甲基-3-(2-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯(化合物244)。于-20℃向3-(溴甲基)-2-硝基吡啶242(850mg，3.92mmol)在无水dmf(15ml)中的搅拌溶液中加入丙酮酸乙酯243(1.3ml，11.8mmol)。搅拌所得溶液并于该温度保持30分钟。然后加入n1,n1,n'1,n'1,n2,n2,n'2,n'2-八亚甲基-1,1,2,2-四胺(1.0ml，4.31mmol)。形成精细的白色沉淀后立即显现出红色。溶液于-20℃剧烈搅拌1小时，然后加热至室温，保持2小时。过滤橙红色混浊溶液并添加水(80ml)。水层用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，合并的有机萃取物用水(3×40ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物244，为无色固体(630mg，57％)。rt1.48min(方法1a)m/z255[m+h]+(es+)。步骤2.3-羟基-3-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮(化合物245)。向2-羟基-2-甲基-3-(2-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯244(630mg，2.48mmol)的乙醇(35ml)和水(8.8ml)溶液中加入铁(554mg，9.9mmol)和氯化铵(530mg，9.91mmol)。所得混合物在回流下加热1小时。反应混合物趁热通过一块过滤。然后使滤液蒸发至干燥。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物245，为无色固体(350mg，75％)。rt0.56min(方法1a)m/z179[m+h]+(es+)。步骤3.(r)-6-溴-3-羟基-3-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮(化合物246)。于0℃将n-溴琥珀酰亚胺(619mg，3.48mmol)和k2co3(962mg，6.96mmol)一次性加入3-羟基-3-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-one245(310mg，1.74mmol)在乙腈(20ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温，然后搅拌过夜。在此之后，加入更多的n-溴琥珀酰亚胺(619mg，3.48mmol)和k2co3(962mg，6.96mmol)，所得混合物搅拌3小时。反应通过加入h2o(10ml)淬灭，然后用dcm(3×10ml)萃取。合并的有机层通过相分离筒干燥并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0-100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供外消旋物，为白色固体(200mg，42％)。该外消旋物经手性分离，得到第一峰(r)-6-溴-3-羟基-3-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮246(60mg)。rt1.19min(方法1a)m/z257/259[m+h]+(es+)。绝对构型任意分配。步骤4.(r,e)-3-(6-羟基-6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物247)。在烧瓶中装入(r)-6-溴-3-羟基-3-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮246(60mg，0.23mmol)、n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(54mg，0.23mmol)、nbu4cl(7mg，0.03mmol)和pd-116(12mg，0.03mmol)，将烧瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(2ml)和dipea(85μl，0.46mmol)，将反应混合物加热至80℃，保持2小时。然后加入水(2ml)，水性混合物用dcm(3×5ml)萃取。合并的有机萃取物通过相分离筒干燥并在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至5％的meoh/dcm)纯化。所得产物用mecn(2ml)粉碎。通过过滤收集沉淀并干燥以提供标题化合物247，为浅黄色固体(30mg，32％)。rt1.83min(方法1a)m/z406[m+h]+(es+).1hnmr(dmso-d6)：δ,ppm10.29(s,1h),8.36(d,j＝2.2hz,1h),7.97(d,j＝2.1hz,1h),7.61-7.43(m,3h),7.34-7.14(m,3h),5.19(d,j＝1.5hz,1h),4.86(s,2h),3.11(s,3h),2.94(s,2h),2.28(s,3h),1.29(s,3h)。实施例53.合成(e)-3-(6-乙基-6-羟基-7-氧-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物252)总体合成方案反应条件：a)n1,n1,n'1,n'1,n2,n2,n'2,n'2-八亚甲基-1,1,2,2-四胺,dmf,-20℃；b)fe,nh4cl,etoh,水,90℃；c)nbs,k2co3,acn,0℃-rt；d)pd-116,dipea,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.2-羟基-2-乙基-3-(2-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯(化合物249)。于-20℃向3-(溴甲基)-2-硝基吡啶242(425mg，1.96mmol)在无水dmf(7.5ml)中的搅拌溶液中加入2-氧基丁酸乙酯248(765mg，5.88mmol)。所得溶液搅拌30分钟。在此之后，加入n1,n1,n'1,n'1,n2,n2,n'2,n'2-八亚甲基-1,1,2,2-四胺(0.5ml，2.15mmol)。溶液在-20℃剧烈搅拌1小时，然后升温至室温，保持2小时。过滤橙红色混浊溶液并用水(40ml)水解。水溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并的有机层用水(3×20ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物249，为无色固体(380mg，66％)。rt1.75min(方法1a)m/z269[m+h]+(es+)。步骤2.3-羟基-3-乙基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮(化合物250)。向2-羟基-2-((2-硝基吡啶-3-基)甲基)丁酸乙酯249(370mg，1.38mmol)在乙醇(18ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中加入铁(308mg，5.52mmol)和盐酸氨(295mg，5.52mmol)。反应混合物在90℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温，并通过一块过滤。滤液蒸发至干燥，粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物250，为无色固体(200mg，72％)。rt0.89min(方法1a)m/z193[m+h]+(es+)。步骤3.6-溴-3-羟基-3-乙基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮(化合物251)。于0℃将n-溴琥珀酰亚胺(361mg，2.03mmol)和k2co3(561mg，4.06mmol)一次性加入3-乙基-3-羟基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮250(195mg，1.01mmol)在乙腈(15ml)中的搅拌溶液中。使反应回到室温，并搅拌过夜。反应通过celite垫过滤，固体用乙腈(20ml)冲洗。滤液在真空中蒸发，粗产物通过色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物251，为白色固体(142mg，51％)。rt1.20min(方法2a)m/z271/273[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ,ppm9.21(s,1h),8.32(dd,j＝2.3hz,1.1hz,1h),7.69(t,j＝1.7hz,1h),3.72(s,1h),3.14(d,j＝16.1hz,1h),3.07(d,j＝16.1hz,1h),1.68-1.50(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。步骤4.(e)-3-(6-乙基-6-羟基-7-氧-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物252)。反应瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(118mg，0.52mmol)、6-溴-3-乙基-3-羟基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1h)-酮251(140mg，0.52mmol)、四丁基氯化铵(15mg，0.05mmol)和pd-116(26mg，0.05mmol)，小瓶用氮气冲洗(5分钟)。在小瓶中加入1,4-二氧六环(8ml)和dipea(180μl，1.03mmol)，反应混合物加热至80℃，保持50分钟。粗材料在真空中蒸发，并通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化。产物在dcm/己烷(5ml)中重结晶，然后用乙腈(2ml)粉碎以提供标题化合物252，为白色固体(144mg，66％)。rt1.59min(方法2a)m/z420[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm10.33(s,1h),8.35(d,j＝2.1hz,1h),8.01-7.97(m,1h),7.61-7.53(m,1h),7.53-7.44(m,2h),7.32-7.20(m,3h),4.95(s,1h),4.86(s,2h),3.11(s,3h),2.97(s,2h),2.28(s,3h),1.66-1.48(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)。实施例54.合成(r,e)-3-(7-羟基-7-甲基-8-氧-8,9-二氢-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物260)总体合成方案反应条件：a)乙炔基溴化镁,-78℃-rt；b)双(三苯基膦)氯化钯(ii),5-溴-3-碘-吡啶基-2-胺255,cui,tea,thf,80℃；c)h2,pd/c,etoac；d)nah,thf,0℃-rt；e)pd-116,dipea,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃；f)手性分离步骤1.2-羟基-2-甲基-丁-3-炔酸乙酯(化合物254)。于-78℃，将乙炔基溴化镁(0.5m的thf溶液，99ml，49.6mmol)溶液用约1小时滴加至2-氧基丙酸乙酯253(4.6ml，41.3mmol)的thf(60ml)溶液中。混合物在该温度搅拌另外15分钟，然后使其升温至室温。然后，将反应混合物倒入饱和的氯化铵(50ml)溶液，混合物用tbme(2×30ml)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，粗产物通过硅胶色谱法(0％至40％mtbe/异己烷)纯化，从而提供标题化合物254，为浅黄色油(0.85g，14％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm6.28(s,1h),4.15(qd,j＝7.1hz,1.5hz,2h),3.46(s,1h),1.51(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。步骤2.4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基-丁-3-炔酸乙酯(化合物256)。在小瓶中装入碘化亚铜(31mg，0.16mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(94mg，0.13mmol)和5-溴-3-碘吡啶-2-胺255(0.80g，2.7mmol)，将小瓶排空并用n2回填3次。加入2-羟基-2-甲基-丁-3-炔酸乙酯254(0.42g，2.95mmol)、tea(1.1ml，8.1mmol)和thf(10ml)，混合物用n2脱气10分钟，之后加热回流2小时。使反应混合物升温至室温，通过一块过滤，用etoac(20ml)洗涤。滤液在真空中浓缩，粗产物通过硅胶色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物256，为透明黄色油(810mg，91％)。rt1.66min(方法1a)；m/z313/315[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm8.03(d,j＝2.4hz,1h),7.66(d,j＝2.4hz,1h),6.57(s,1h),6.45(s,2h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),1.61(s,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。步骤3.(z)-乙基-4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基-丁-3-炔酸酯(化合物257)。将4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基-丁-3-炔酸乙酯256(0.45g，1.44mmol)和5％pd/c(0.15g，1.44mmol)在etoac(50ml)中的混合物在1巴的h2下搅拌30分钟。过滤除去催化剂，然后在真空中浓缩滤液，并通过柱层析(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供所需产物257，为无色油(0.17g，27％)。rt0.98min(方法1a)；m/z315/317[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.87(d,j＝2.5hz,1h),7.66(d,j＝2.5hz,1h),6.21(d,j＝12.1hz,1h),5.97(s,2h),5.81(d,j＝12.1hz,1h),5.74(s,1h),3.83-3.68(m,2h),1.41(s,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)。步骤4.3-溴-7-羟基-7-甲基-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂-8(9h)-酮(化合物258)。于0℃将氢化钠(矿物油中60％，0.03g，0.79mmol)以少部分加入(z)-乙基-4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基-丁-3-烯酸酯257(0.17g，0.52mmol)在thf(15ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温，并搅拌2小时。小心加入nh4cl的饱和水溶液(50ml)淬灭反应，水性混合物用etoac(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(1×100ml)洗涤，用mgso4干燥并在真空中浓缩，以提供所需产物258，为灰白色固体(0.17g，定量)，其无需仅以纯化用于下一步骤。rt1.38min(方法1a)；m/z269/271[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.93(s,1h),8.42(d,j＝2.4hz,1h),8.10(d,j＝2.4hz,1h),6.73(d,j＝10.9hz,1h),6.04(d,j＝10.9hz,1h),5.39(s,1h),1.23(s,3h)。步骤5.(e)-3-(7-羟基-7-甲基-8-氧-8,9-二氢-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物259)。在烧瓶中装入3-溴-7-羟基-7-甲基-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂-8(9h)-酮258(0.08g，0.30mmol)、n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(0.07g，0.31mmol)、bu4ncl(9mg，0.03mmol)和pd-116(15mg，0.03mmol)，将烧瓶排空并用n2回填三次。加入1,4-二氧六环(2.5ml)和dipea(0.2ml，1.15mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。使反应冷却至室温，在真空中浓缩，通过柱层析(0％至3％的meoh/dcm)纯化，从而提供所需产物259，为白色固体(71mg，56％)。rt1.96min(方法1a)；m/z418[m+h]+(es+).1hnmr(400mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm10.52(s,1h),8.60(d,j＝1.9hz,1h),8.14(d,j＝2.2hz,1h),7.58-7.50(m,2h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.39-7.17(m,3h),6.72(d,j＝10.9hz,1h),6.04(d,j＝11.1hz,1h),5.08(s,1h),4.87(s,2h),3.11(s,3h),2.27(s,3h),1.22(s,3h)。步骤6.化合物259的手性分离。手性方法分离：设备：isolera(biotage)；柱：chiralpakia(20μm；玻璃柱；250mm×25mm)。洗脱剂：ch3cn90-乙酸乙酯10。流速：50ml/min。温度：25℃。注射量：38.4mg259，在10mlch3cn90-乙酸乙酯10和2mlmeoh中(50℃溶解在超声波浴中，随后冷却并快速注射)。(r,e)-3-(7-羟基-7-甲基-8-氧-8,9-二氢-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂-3-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物260)。收集第一对映体的纯馏分，浓缩至干燥。然后使固体在二乙醚中成浆，转移至登记小瓶，于室温首先在氮气流下浓缩，然后在真空下浓缩。获得第一对映体，为白色固体(m＝13.04mg；手性纯度：100％)。绝对构型任意分配。实施例55.合成(e)-3-(3-(羟甲基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物270)总体合成方案反应条件：a)tbdpsci,咪唑,dmf,0℃-rt；b)苄胺,meoh,0℃-rt；c)h2,pd/c,meoh,50℃；d)5-溴-3-氟-2硝基吡啶11,tea,etoh,回流；e)fe,nh4cl,etoh,h2o,回流；f)lioh,h2o,thf,meoh；g)hatu,dipea,dmf；h)tbaf,thf；i)pd-116,dipea,nbu4cl,1,4-二氧六环,80℃步骤1.2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸甲酯(化合物262)。于0℃将咪唑(1.29g，19.0mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(4.95ml，19.0mmol)加入到2-(羟甲基)丙烯酸甲酯261(1.77ml，17.2mmol)在dmf(20ml)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温，并搅拌约16小时。反应混合物用etoac(30ml)稀释，加入nahco3(30ml，饱和水溶液)。分离有机相，水相再次用etoac(3×30ml)萃取。合并的有机馏分用水(3×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，使用mgso4干燥并在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供所需产物262，为无色油(5.34g，87％)。rt3.16min(方法1a)m/z377[m+na]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.66-7.59(m,4h),7.52-7.41(m,6h),6.25(q,j＝1.8hz,1h),6.03(q,j＝2.0hz,1h),4.36(s,2h),3.64(s,3h),1.01(s,9h)。步骤2.3-(苄基氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯(化合物263)。于0℃将苄基胺(meoh中10％溶液，7.4ml，6.77mmol)滴加至2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸甲酯262(2.4g，6.77mmol)在meoh(30ml)中的搅拌溶液中，并使反应回到室温。反应搅拌约16小时，然后在真空中浓缩，粗材料通过柱层析(0％至20％的etoac/异己烷)纯化，以提供所需化合物263，为无色油(0.99g，31％)。rt2.11min(方法1a)m/z462[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.62-7.56(m,4h),7.50-7.38(m,6h),7.31-7.17(m,5h),3.88-3.79(m,2h),3.63(s,2h),3.62(s,3h),2.83(p,j＝6.6hz,1h),2.72(dd,j＝11.7hz,7.0hz,1h),2.64(dd,j＝11.7hz,6.8hz,1h),2.17(s,1h),0.94(s,9h)。步骤3.3-氨基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯(化合物264)。将3-(苄基氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯263(1.5g，3.25mmol)和钯碳(0.35g，3.25mmol)的meoh(65ml)溶液在5巴和50℃氢化24小时。通过过滤除去钯，滤液在真空中浓缩以提供所需产物264，为混合物浅黄色油(1.05g，87％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。步骤4.3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯(化合物265)。向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶11(630mg，2.83mmol)在etoh(15ml)中的搅拌溶液中加入3-氨基-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯264(1.0g，2.83mmol)，随后加入tfa(1.0ml，7.07mmol)。反应混合物回流搅拌2小时，然后在真空中浓缩。粗材料通过柱层析(0％至100％乙酸乙酯/异己烷)纯化，从而提供标题化合物265，为棕色油(490mg，29％)。rt3.15min(方法1a)m/z572/574[m+h]+(es+)。步骤5.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯(化合物266)。向3-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯265(500mg，0.85mmol)在乙醇(35ml)和水(8.8ml)中的混合物中加入铁(190mg，3.42mmol)和氯化铵(185mg，3.42mmol)。所得反应混合物在90℃搅拌1小时，然后趁热通过一块过滤。然后将滤液蒸发至干燥。粗产物通过(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物266，为无色固体(300mg，64％)。rt2.59min(方法1a)m/z542/544[m+h]+(es+)。步骤6.3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸(化合物267)。将氢氧化锂(1m水溶液，618μl，0.618mmol)滴加至3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸甲酯266(305mg，0.56mmol)在thf(8.0ml)和meoh(1.5ml)中的搅拌溶液中。反应于相同温度搅拌80分钟，然后在-20℃储存过夜。混合物用acoh(0.5ml)淬灭，并在真空中蒸发溶剂。所得粗材料通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物267，为白色固体(76mg，25％)。rt1.77min(方法2a)m/z528/530[m+h]+(es+)。步骤7.8-溴-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物268)。将dipea(0.13ml，0.72mmol)加入到3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙酸267(76mg，0.14mmol)在dmf(2.0ml)中的搅拌溶液中。将hatu(66mg，0.17mmol)加入到混合物中，并搅拌反应混合物1小时。混合物用meoh(4.0ml)淬灭，并分配在水(65ml)和etoac(50ml)之间。水层用etoac(2×50ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并在真空中蒸发以提供标题化合物268，为琥珀油(101mg，85％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。rt2.33min(方法2a)m/z510/512[m+h]+(es+)。步骤8.8-溴-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮(化合物269)。8-溴-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮268(101mg，0.12mmol)的thf(4.0ml)溶液用tbaf(1mthf溶液，0.2ml，0.2mmol)处理。20分钟后，在真空中蒸发溶剂，粗产物通过硅胶色谱法(0％至100％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物269，为白色固体(26mg，78％)。rt0.93min(方法2a)m/z272/274[m+h]+(es+)。步骤9.(e)-3-(3-(羟甲基)-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物270)。在小瓶中装入n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺9(22mg，0.096mmol)、8-溴-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮269(26mg，0.096mmol)、四丁基氯化铵水合物(2.8mg，9.56μmol)、pd-116(4.9mg，9.56μmol)。小瓶用氮气冲洗5分钟。加入1,4-二氧六环(2.0ml)和dipea(33μl，0.19mmol)，反应混合物加热至80℃，保持1小时，然后使其冷却至室温。在真空中蒸发溶剂，粗材料通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化。所得材料由mecn(2.0ml)进一步粉碎以提供标题化合物270，为浅黄色固体(20mg，49％)。rt1.45min(方法2a)m/z421[m+h]+(es+)。1hnmr(dmso-d6,363k)：δ,ppm9.18(s,1h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.56(dd,j＝7.4hz,1.6hz,1h),7.50-7.39(m,2h),7.38(d,j＝1.9hz,1h),7.32-7.20(m,2h),7.12(d,j＝15.4hz,1h),5.84(s,1h),4.84(s,2h),4.35(s,1h),3.82-3.74(m,1h),3.60-3.52(m,2h),3.35-3.26(m,1h),3.10(s,3h),2.78-2.69(m,1h),2.28(s,3h)。实施例56.合成2-羟基乙烷-1-铵(r,e)-(2-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基磷酸酯(化合物272)总体合成方案反应条件：a)1.18-冠6,nmp/n-乙基吡咯烷酮,rt2.t-buok,-20℃至-35℃,然后是双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]磷酸氯甲酯21；b)tfa/dcm,长时间处理步骤1.[(2r)-2-甲基-8-[(e)-3-[甲基-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]氨基]-3-氧-丙-1-烯基]-4-氧-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基]甲基双(2-三甲基甲硅烷基乙基)磷酸酯(化合物271)。在氮气下，25ml的烧瓶中装有(e)-n-甲基-n-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-3-[(2r)-2-甲基-4-氧-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]并-2-烯酰胺214(1.0g，2.47mmol，1当量)在无水dmso(10ml)中的悬浮液，于25℃在搅拌的条件下用15分钟向其中加入2-甲基丙-2-酸钾的溶液(2.6ml，2.6mmol，1.05当量，1m的thf溶液)。然后，所得橙色溶液在25℃搅拌15分钟，并在剧烈搅拌下于25℃用30分钟将其滴加至双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸氯基酯的溶液(4.8ml，3.46mmol，1.4当量，30％的己烷溶液)的溶液中。然后，反应混合物在25℃搅拌10分钟直到uplc/ms(方法：3分钟酸标；254nm；rt＝1.56min(标准材料：7％)；rt＝1.62min(未确定；4％)；rt＝1.79min(未确定；4％)；rt＝2.27min(其它区域异构体；15％)；rt＝2.57min(预期的产物；70％))显示接近完成。反应混合物用正庚烷(2×40ml)洗涤，然后dmso相用乙酸铵的饱和溶液(50ml)淬灭，然后水相用mtbe(4×50ml)萃取。然后合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空旋转蒸发仪(浴温：20℃)中浓缩以提供粗标题化合物271，为黄色泡沫(1.686g，1.768mmol，收率71.5％)。uplc-ms(方法1c)：3分钟酸标；254nm；75％。步骤2.2-羟基乙烷-1-铵(r,e)-(2-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基磷酸酯(化合物272)。氮气下100ml的三颈烧瓶中装有[(2r)-2-甲基-8-[(e)-3-[甲基-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]氨基]-3-氧-丙-1-烯基]-4-氧-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基]甲基双(2-三甲基甲硅烷基乙基)磷酸酯271(1686mg，1.77mmol，1当量)的无水二氯甲烷(27.0ml)溶液，在搅拌下于-20℃向其中滴加2,2,2-三氟乙酸(2.6ml，33.6mmol，1.9当量)的无水dcm(27ml)溶液，保持温度低于-15℃。然后，反应混合物在-12℃搅拌1小时30分钟，直到uplc/ms(样品在乙腈中制备，添加一滴乙醇胺；3分钟酸标；254nm；rt＝1.35min(预期的产物；es-:513.2；74％)；rt＝1.56min(api；12％)；rt＝1.81min(半水解的磷酸酯))显示完成。温度降至-20℃，用5分钟加入乙醇胺(2.7ml，44.22mmol，25当量)的无水dcm(27ml)溶液。随后，反应混合物在-15℃搅拌1小时，然后在高真空下浓缩(旋转蒸发仪)，保持浴温为5℃。然后，残余物在100ml环戊基甲基醚中成浆，所得过滤悬浮液得到tfa乙醇胺盐，为淡黄色固体。滤液在高真空下浓缩(旋转蒸发仪)，保持浴温为5℃，得到粗标题产物，为黄色油m＝3.76g(uplc/ms；3分钟酸标；254nm；纯度：87％)。在-20℃储存过夜。产物通过快速色谱法纯化，使用isolera设备(biotage)。柱：c18(25um)；120g。注射：在注射前，将粗产物(3.76g)在25ml(水0.2％乙醇胺-ch3cn0.2％乙醇胺(95-5))中溶解。合并关注的馏分并冻干以提供标题产物272，为黄色固体(m＝738mg)，nmr显示乙醇胺过量。产物在甲醇(5ml)中成浆，进行超声处理，过滤悬浮液。。所得浅黄色粉末用甲醇(2×5ml)洗涤，在真空下干燥以提供标题化合物272，为浅黄色粉末(m＝300.3mg；收率26.7％)。uplc-ms(方法1c)：3分钟酸标；254nm；纯度100％(auc)，es-:513.2。1hnmr(400mhz,d2o)：δ,ppm8.26(1h,dd,j＝1.8,15.0hz),7.63(1h,dd,j＝2.0,16.2hz),7.54-7.32(3h,m),7.29-7.16(2.5h,m),7.04(0.5h,d,j＝15.6hz),5.48-5.37(2h,m),4.81(0.8h,s),4.73(1.2h,s),3.99(1h,qd,j＝6.1,18.2hz),3.72(4h,t,j＝5.4hz),3.15(1.6h,s),3.04(4h,t,j＝5.0hz),3.00(1.4h,s),2.64-2.55(1h,m),2.31-2.22(1h,m),2.19(1.6h,s),2.18(1.4h,s),1.20(3h,dd,j＝2.8,6.1hz)。tfa乙醇胺盐含量：0.07％w/w。实施例57.合成(e)-n-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)甲基]-3-[(3s)-3-羟基-4-氧-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]-n-甲基-丙-2-烯酰胺(化合物274)反应条件：a)pd-162，dipea，n-bu4nci，1,4-二氧六环，90℃，5h；tfa/dcm；c)dipea，hatu，dmf，rt步骤1.(s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸叔丁酯(化合物273)。在氮气气氛下，将(3s)-8-溴-3-羟基-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4-酮228(182.76mg，0.70mmol，1当量)、四丁基氯化铵(23.39mg，0.08mmol，0.12当量)、氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(ii)(14.72mg，0.04mmol，0.05当量)的混合物加入烧瓶中。烧瓶用氮气净化并回填。加入1,4-二氧六环(4.95ml)、丙烯酸叔丁酯15(0.24ml，1.68mmol，2.4当量)和dipea(0.24ml，1.4mmol，2当量)，氮气通过混合物鼓泡5分钟。反应混合物加热至90℃，保持5小时。冷却后，混合物使用22μmptfe过滤器过滤。然后，过滤器用dcm/meoh50/50洗涤。合并的滤液在减压下浓缩至干燥。加入aca，将所得黄色悬浮液放入超声浴中几分钟，然后通过多孔性3釉料过滤。所得黄色固体用冷乙醚洗涤以提供273(110mg，0.35mmol，收率51.07％)，为黄色固体。uplc-ms(方法1c)：m/z306.1[m+h]+(es+)。步骤2.(s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸(化合物274)。(s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸叔丁酯273(110.mg，0.36mmol，1.0当量)用dcm(0.23ml)稀释并冷却至0℃。滴加三氟乙酸(0.23ml)。所得黄色溶液搅拌3小时。uplc分析显示完全转化。在减压下除去挥发物，所得残余物用冷乙醚处理。将所得悬浮液放在超声浴中并过滤。所得黄色固体在高真空下干燥过夜以提供标题化合物274(90mg，0.35mmol，收率98.23％)，为黄色固体。uplc-ms(方法1c)：m/z250.1[m+h]+(es+)。步骤3.(e)-n-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)甲基]-3-[(3s)-3-羟基-4-氧-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]-n-甲基-丙-2-烯酰胺(化合物275)。3-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃-4-胺3(32.1mg，0.169mmol，1.2当量)和((s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸274(35.1mg，0.141mmol，1.0当量)溶解在dmf(0.7ml)中，随后，一次性加入hatu(83.76mg，0.21mmol，1.5当量)。于室温向其中滴加dipea(0.098ml，0.564mmol，4.0当量)，所得混合物在室温搅拌1小时。所得棕色反应物在高真空下浓缩(无需操作)，棕色粗材料溶解在mecn/h2o(5ml，4:1v/v，2次注射)混合物中，通过半制备型hplc(98-100-30分钟；90％溶剂a，10％溶剂b，30分钟)纯化并冻干过夜以提供标题化合物275，为黄色粉末，纯度为89.19％(49mg，收率82％)。由此得到的固体干燥，溶解在dmso(0.5至1ml)并缓慢加入水(6ml)中。用离心法回收快速沉淀产物，纯度为93.14％，并冻干过夜。得到米色固体粉末(10.5mg)。uplc-ms(方法1c)：m/z422.1[m+h]+(es+)；tret＝1.02min.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.07(s,1h),7.97-7.94(m,1h),7.37-7.28(m,2.4h),7.06(d,j＝15.4hz,0.6h),6.84(t,j＝8.0hz,1h),6.58-6.56(d,1h),6.30(d,j＝7.8hz,1h),6.02(brm,1h),5.13-5.11(m,3h),4.77,4.62(旋转异构体,2s,2h),4.08-4.06(m,1h),3.41-3.38(m,1h),3.21-3.16(m,1h),3.01,2.84(旋转异构体，2s,3h),2.34(s,3h)。实施例58.合成(s,e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物276)反应条件：a)dipea，hatu，dmf，rt.步骤1.(s,e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物276)。2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-胺74(31mg，0.164mmol，1.2当量)和(s,e)-3-(3-羟基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸274(34.14mg，0.137mmol，1.0当量)溶解在dmf(0.7ml)中。随后，一次性加入hatu(81.37mg，1.5mmol，1.5当量)。于室温向其中滴加dipea(0.096ml，0.54mmol，4.0当量)，所得混合物在室温搅拌2小时。所得棕色反应物用水(5ml)处理。通过离心收集快速沉淀产物。分离出黄色固体(48mg)，纯度为66.53％。所得不纯材料通过制备型hplc再次纯化。黄色产物悬浮在4mlmeoh/dcm混合物中(超声处理1至2分钟)，并转移至4ml带条码的小瓶中。溶剂蒸发并于室温在高真空下干燥过夜后，得到纯度为100％的黄色固体(9.6mg，收率16.6％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.14(s,1h),8.05-8.01(m,1h),7.49-7.38(m,2.3h),7.06(d,j＝15.4hz,0.7h),6.84(t,j＝7.7hz,1h),6.74,6.57(2d,1h),6.48(d,j＝7.5hz,1h),6.08(brm,1h),5.20(d,j＝4.6hz,2h),5.16(s,1h),4.82,4.67(旋转异构体,2s,2h),4.15-4-12(m,1h),3.47(ddd,j＝3.3,6.1and12.2hz,1h),3.28-3.22(m,1h),3.01,2.82(旋转异构体,2s,3h),2.50,2.45(旋转异构体,2s,3h).uplc-ms(方法1c)：m/z422.1[m+h]+(es+)；tret＝1.00min。实施例59.合成(r,e)-(3-羟基-3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)癸酸甲酯(化合物282)反应条件：a)n-bu4nhso4.nahco3,dcm/h2o(1:1v/v),0℃-rt,过夜；b)1-甲基-1h-咪唑,dmso,rt；c)tbuok,dmso,rt,30min；d)1maq.hcl步骤1.癸酸氯甲酯(化合物279)。在烧瓶中混合癸酸277(1.0g，5.69mmol，1.0当量)、四丁基硫酸氢铵(99.57mg，0.28mmol，0.05当量)和碳酸氢钠(1.92g，22.76mmol，4.0当量)。加入dcm(20ml)和水(20ml)。所得双相溶液冷却至0℃，然后用氯甲基氯磺酸酯278(1.03g，6.26mmol，1.1当量)的dcm(0.5ml)溶液处理。混合物在0℃搅拌40分钟，然后在室温过夜。反应混合物用水稀释，用dcm萃取两次。合并的有机层用mgso4干燥以提供癸酸氯甲酯279(0.89g，4.06mmol，收率71.35％)，为无色油。步骤2.(r,e)-n-甲基-3-(3-甲基-4-氧-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物280)。于室温向1-甲基-1h-咪唑(1.33ml，16.65mmol，7.0当量)的无水dmso(10ml)溶液中一次性加入(e)-3-[(3r)-3-羟基-3-甲基-4-氧-2,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基]-n-甲基-n-[(3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基]丙-2-烯酰胺49(1.0g，2.38mmol，1.0当量)。黄色溶液在室温搅拌5分钟，然后一次性加入tmscl(1.54ml，11.89mmol，5.0当量)。反应混合物在室温搅拌1小时，用水和盐水(1:1v/v)稀释，用acoet(3×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥，以提供标题化合物280(1.12g，2.27mmol，收率95.59％)，为黄色固体。uplc-ms(方法1c)：rt＝2.04min.es+＝493.3。步骤3.(r,e)-(3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)癸酸甲酯(化合物281)。(r,e)-n-甲基-3-(3-甲基-4-氧-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺280(0.569g，1.16mmol，1.0当量)用dmso(5ml)稀释。向所得黄色溶液中加入2-甲基丙-2-酸钾(150.07mg，1.27mmol，1.1当量)。将该反应混合物用7分钟滴加至装有癸酸氯甲酯279(1.02g，4.62mmol，4.0当量)的小瓶中。反应物在室温搅拌30分钟，用水稀释，用etoac萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，并浓缩至干燥。残余物使用硅胶柱纯化，使用snapultra柱(50g)和dcm/etoac90/10至0/100作为洗脱剂。收集优质馏分并浓缩至干燥以提供产物281，为米色泡沫(67mg，收率24％)。uplc-ms(方法1c)：rt＝2.91min.es+＝677.5。步骤4.(r,e)-(3-羟基-3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)癸酸甲酯(化合物282)。(r,e)-(3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)癸酸甲酯281溶解在meoh(2ml)中。于室温加入水中的1mhcl(0.58ml，0.57mmol，2.0当量)。在室温搅拌10分钟后，uplc分析显示完全转化。反应混合物浓缩至干燥以提供黄色油，其用etoac稀释并用nahco3的饱和水溶液洗涤两次。合并的有机层用mgso4干燥，并浓缩至干燥。该粗产物通过快速色谱法纯化，使用snapultra柱(25g)和dcm/acoet50/50至0/100作为洗脱剂。收集优质馏分并浓缩至干燥以提供亲脂性前药282，为米色固体(103mg，0.16mmol，收率56.17％)。uplc-ms(方法1c)：rt＝2.46mines+＝605.4.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.88-7.85(m,1h),7.65-7.63(m,1h),7.60(d,j＝15.6hz,1h),7.50(d,j＝7.3hz,1h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.28-7.20(m,2h),7.20-7.06(m,1h),6.79(d,j＝15.4hz,1h),5.26-5.17(m,2h),4.86,4.69(2s,2h,旋转异构体),4.08(brs,1h),3.72(d,j＝11.9hz,1h),3.25(d,j＝12.4hz,1h),3.21,3.07(2s,3h,旋转异构体),2.30(s,3h),2.23-2.19(m,2h),1.61(s,3h),1.55-1.51(m,2h),1.15-1.35(m,12h),0.86(t,j＝6.6hz,3h)。实施例60.合成(r,e)-(3-羟基-3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基2-乙基丁酸酯(化合物286)总体合成方案反应条件：a)n-bu4nhso4.nahco3,dcm/h2o(1:1v/v),0℃-rt,过夜；b)tbuok,dmso,rt,30min；c)1maq.hcl步骤1.如对于化合物279(收率77.5％)所述，由2-乙基丁酸(283)和氯甲基氯磺酸酯278合成2-乙基丁酸氯甲酯(化合物284)。步骤2.(r,e)-(3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基-2-乙基丁酸酯(化合物285)根据化合物281(收率49％)所述的工序获得。uplc-ms(方法1c)：rt＝2.54mines+＝621.4。步骤3.(r,e)-(3-羟基-3-甲基-8-(3-(甲基((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-氧-1,2,3,4-四氢-5h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-5-基)甲基-2-乙基丁酸酯(化合物286)如化合物282(收率79％)所述获得。uplc-ms(方法1c)：rt＝1.96min.es+＝549.3.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ,ppm7.87-7.84(m,1h),7.67(t,j＝6.9hz,1h),7.59(d,j＝15.4hz,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.39(d,j＝7.9hz,1h),7.28-7.20(m,2h),7.06-7.04(m,1.3h),6.79(d,j＝15.4hz,0.7h),5.27-5.19(m,2h),4.82,4.69(2s,2h,旋转异构体),4.08(brs,1h),3.76(d,j＝11.9hz,1h),3.21-3.18(m,1h),3.20,3.08(2s,3h,旋转异构体),2.30(s,3h),2.15-2.09(m,1h),1.59(s,3h),1.56-1.37(m,4h),0.81-0.72(m,6h)。实施例61.合成(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物287)总体合成方案反应条件：a)i)pd-116，dipea，1,4-二氧六环,80℃ii)hci，meoh步骤1.(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(2,2-二甲基-3-氧-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物287)。向n-((7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-n-甲基丙烯酰胺166(72mg，0.18mmol)、7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4h)-酮14(45mg，0.18mmol)和pd-116(9mg，0.02mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(2ml)和dipea(0.06ml，0.35mmol)。反应混合物用n2净化，加热至80℃，搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，然后用meoh(2ml)稀释，并加入hcl(5ml，1n水溶液)。所得混合物搅拌10分钟，然后用hcl(5ml，1n水溶液)稀释。水层用dcm(3×10ml)萃取，用固体nahco3中和至约ph8，再用dcm(3×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，通过相分离器并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至10％的meoh/dcm)纯化，从而提供标题化合物287，为浅黄色固体(26mg，34％)。rt1.51min(方法1a)m/z420(m+h)+(es+).1hnmr(dmso-d6,363k)：δ,ppm10.41(s,1h),7.88(d,j＝1.9hz,1h),7.46(d,j＝15.4hz,1h),7.24(d,j＝1.9hz,1h),7.03(d,j＝15.4hz,1h),6.88(t,j＝7.7hz,1h),6.75(d,j＝7.7hz,1h),6.54(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),6.04(s,1h),4.88(s,2h),4.72(s,2h),2.98(s,3h),2.47(s,3h),1.30(s,6h)。实施例62.合成(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物290)总体合成方案反应条件：a)pd-116，dipea1,4-二氧六环,90℃b)tfa，dcm；c)hatu，dipea，dmf步骤1.(e)-叔丁基-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸酯(化合物288)。在小瓶中装入(2r,3s)-8-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-4(5h)-酮148(350mg，1.29mmol)和pd-116(33mg，0.064mmol)，将小瓶排空并用氮气回填(3次)。加入1,4-二氧六环(7ml)、dipea(0.45ml，2.57mmol)和丙烯酸叔丁酯15(0.37ml，2.57mmol)，反应在90℃搅拌1小时。使反应冷却至室温，然后在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(0％至50％的etoac/异己烷)纯化，从而提供标题化合物288，为黄色固体(414mg，96％)。uplc-ms(方法1c)：rt＝1.74min.m/z320[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm10.30(s,1h),7.97(d,j＝1.9hz,1h),7.43(d,j＝16.0hz,1h),7.36(d,j＝1.9hz,1h),6.35(d,j＝16.0hz,1h),6.11(d,j＝5.7hz,1h),5.15(d,j＝4.8hz,1h),4.18(dd,j＝4.8,3.3hz,1h),3.77-3.69(m,1h),1.48(s,9h),1.08(d,j＝6.5hz,3h)。步骤2.(e)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸2,2,2-三氟乙酸酯(化合物289)。将e)-叔丁基-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸酯288(411mg，1.29mmol)在dcm(5ml)和tfa(5ml)中的混合物在室温搅拌1.5小时。混合物在减压下浓缩以提供浅橙色胶。胶用tbme(10ml)粉碎以提供黄色固体，将其过滤，并先后用另外的tbme(10ml)和mecn(2×10ml)洗涤以提供标题化合物289，为亮黄色固体(260mg，53％)。uplc-ms(方法1c)：rt＝0.90min.m/z264[m+h]+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6)：δ,ppm12.41(s,1h),10.30(s,1h),7.96(d,j＝2.0hz,1h),7.47(d,j＝16.0hz,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),6.36(d,j＝16.0hz,1h),6.15(d,j＝5.7hz,1h),5.15(br.s,1h),4.19(d,j＝3.3hz,1h),3.78-3.69(m,1h),1.08(d,j＝6.5hz,3h)。步骤3.(e)-n-((7-氨基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)-n-甲基丙烯酰胺(化合物290)。将dipea(110μl，0.63mmol)加入(e)-3-((2r,3s)-3-羟基-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-8-基)丙烯酸2,2,2-三氟乙酸酯289(60mg，0.16mmol)和hatu(72mg，0.19mmol)在dmf(1ml)中的悬浮液中，混合物在室温搅拌2分钟。一次性加入2-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯并呋喃-7-胺74(30mg，0.16mmol)的dmf(1ml)溶液，反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入h2o(10ml)，过滤所得黄色固体并用h2o(5ml)洗涤。粗产物通过色谱法(2.5％至5％的meoh/dcm)过滤以提供标题化合物290，为黄色固体(16mg，23％)。rt1.36min(方法1a)m/z436(m+h)+(es+).1hnmr(500mhz,dmso-d6,363k)：δ,ppm9.80(s,1h),7.97(d,j＝1.9hz,1h),7.44(d,j＝15.4hz,1h),7.39(d,j＝1.9hz,1h),7.15-7.03(m,1h),6.87(t,j＝7.7hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.53(d,j＝7.7hz,1h),5.89(d,j＝5.7hz,1h),4.87(s,2h),4.76(d,j＝4.8hz,1h),4.71(s,2h),4.21(t,j＝3.9hz,1h),3.80-3.72(m,1h),2.98(s,3h),2.47(s,3h),1.11(d,j＝6.5hz,3h)。实施例63配制实施例：将本发明的化合物配制为40％captisol水性载体或30％kleptose载体中浓度为10mg/ml的溶液(于室温磁搅拌30分钟)。该制剂适合于iv途径。将本发明的化合物配制为hpmcas中的固体分散体(载药量20％)：化合物和聚合物溶解在二氯甲烷与甲醇(比率3:1w/w)的混合物中，聚合物在有机相中的浓度为1.4％w/w(批量规模85mg)。然后该溶液在procept4m8trix喷雾干燥器上喷雾干燥(工艺参数：旋风s，风速0.35m3/min，入口温度50℃，进液速率：6g/min，喷嘴压力10l/min，空冷80l/min)。回收率为64％。dsc和xrpd分析证实获得了固溶体(无定形物理形态，95℃单一tg)。然后将该制剂配制为片剂或颗粒用于po途径。将本发明的化合物配制(以1mg/ml至300mg/ml的浓度)为水或油中的纳米悬浮液或微悬浮液，并由浓度为0.01％至10％的聚合物(例如纤维素、2-羟丙基醚或纤维素乙醚)稳定。所述制剂还包含浓度为0.01％至10％的表面活性剂，例如聚氧乙烯20山梨醇单油酸酯。该制剂适合通过口服途径施用。将本发明的化合物配制(以1mg/ml至300mg/ml的浓度)为水或油中的纳米悬浮液或微悬浮液。制剂还包含浓度为0.01％至10％的聚合物，例如聚乙二醇4000或a-氢-o-羟基聚(氧-1,2-乙烷二基)和浓度为0.01％至10％的表面活性剂，例如聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。该制剂为持续释放的制剂(12至72小时持续释放)。该制剂适合通过肌内途径施用。将本发明的化合物配制为水中的纳米悬浮液或微悬浮液，浓度为10mg/ml。该制剂还包含浓度为10％的聚乙二醇4000和浓度为10％的聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。该制剂适合通过肌内途径施用。将本发明的化合物配制(以1mg/ml至300mg/ml的浓度)为水中的纳米悬浮液或微悬浮液，与本发明的亲水前药以1:99至99:1的比率(化合物：亲水前药化合物)结合。组合物还包含浓度为0.01％至10％的聚合物，例如含有1-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚维酮或乙酸乙烯基酯聚合物，以及浓度为0.01％至10％的表面活性剂，例如聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。该制剂为持续释放的制剂(12至72小时持续释放)。该制剂适合通过肌内途径施用。将本发明的化合物配制(以1mg/ml至300mg/ml的浓度)为固体分散体形式，由微粒、微球或植入物制成，载药量为10％至95％，在水性或油性介质(例如芝麻油)中的plga(或其它合适的基质，如pla)内。制剂由浓度为0.01％至10％的聚合物(如含有1-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚维酮或乙酸乙烯基酯聚合物)稳定。所述制剂还包含浓度为0.01％至10％的表面活性剂聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。该制剂为持续释放的制剂(12至72小时，例如24至72小时持续释放)。该制剂适合通过肌内途径施用。将本发明的化合物配制(以1mg/ml至300mg/ml的浓度)为水凝胶或油凝胶，其包含浓度为0.01％至50％的聚合物，例如peg-pla聚乙二醇-聚乳酸或多糖。该制剂为持续释放的制剂(12至72小时，例如24至72小时持续释放)。该制剂适合通过肌内途径施用。用油(例如芝麻油)和助溶剂(例如苄基醇和/或乙醇)，将本发明的化合物配制为亲油固体或油性前药(以1mg/ml至300mg/ml的浓度)。该制剂为持续释放的制剂(12至72小时持续释放)。该制剂适合通过肌内途径施用。实施例64抗菌活性根据以下试验程序测试示例化合物的活性：淋病奈瑟菌fabi抑制试验：在测试化合物存在与否的情况下，使用自动读板器在30℃以96孔板格式测定nadh的消耗率(340nm/min的吸光度)，测试了淋病奈瑟菌fabi酶活性的抑制作用。试验混合物含有100mmtris-hcl，ph7.2、100mm乙酸铵、0.05％pluronicf-68、25mcrotonylacp、50mnadh、50pm重组淋病奈瑟菌fabi蛋白、7.5％dmso和测试化合物(最终孔体积100μl中的浓度为0.17nm至10,000nm)。对每种测试化合物采用11点连续稀释系列进行剂量反应抑制试验。每个测试化合物的ic50值根据抑制剂量-反应曲线的逻辑s形曲线拟合来分配。mic50：根据临床和实验室标准研究所(clsi)的方法，通过gc琼脂基琼脂稀释敏感性试验方法测定mics。用于评估对不同淋病奈瑟菌菌株的活性并确定mic50的分离株筛选小组至少含有15株临床分离的淋病奈瑟菌，包括来自atcc参考收集的几种菌株和环丙沙星耐药菌株。mic50表示试验群体中≥50％的菌株被抑制的mic值；它相当于mic中值。caco-2试验：化合物在caco-224transwell系统(solvobiotechnologies，匈牙利)中温育120分钟，然后从transwell系统的供体和受体隔室中提取样品。试验前通过测量跨上皮电阻(teer)来控制细胞单层的完整性。在实际试验后，在同一平板(所有孔)上测试荧光素黄渗透性(b到a)作为对照。采用uplc/ms/ms分析样品。使用相对lc/ms/ms峰面积(初始供体溶液样品＝100％)监测化合物的渗透率。在试验过程中，利用这些数据计算表观渗透率(papp单位：cm/s*10-6)和采收率。肝脏提取率(er)预测：通过测定试验化合物与小鼠和人肝微粒体温育后的内在代谢清除率评估体外代谢稳定性。简言之，研究化合物与补充有辅助因子(1mmnadph，1mmudpga+15mm丙甲菌素)的肝微粒体一起温育。在选定的时间点，使用等体积的冷乙腈对分析进行淬灭，并通过uplc/hr-ms分析样品，以监测化合物的消失率。根据峰面积(0分钟＝100％)估计底物消耗，并用于计算半衰期和体外清除率(clint，inμl/min/mg蛋白质)。使用基于物种特异性生理学的尺度因子(pbsf)和由poulin等人，journalofpharmaceuticalsciences,vol.101,no.2,february2012和poulin等人，journalofpharmaceuticalsciences,vol.101,no.11,november2012修改的充分搅动的肝清除模型，将体外clint进一步转化为小鼠和人的体内clint和肝脏提取率(er)。小鼠cassettepk和口服生物利用度测定：雌性balb/c小鼠(n＝24/每组)接受单次静脉注射(iv，1mg/kg)或口服(po，2mg/kg)剂量的化合物。静脉施用和口服施用的剂量体积分别为5ml/kg和10ml/kg。化合物在盐水溶液制剂中的10％dmso(v/v)和40％captisol(w/v)中共同配制(一盒中最多3种化合物)。在施用后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6和8小时采集血样(每个时间点3只小鼠)，并使用标准hplc/ms分析方法测量血浆中的化合物浓度。利用非房室药代动力学模型由血浆浓度评估。特别是，口服生物利用度(f％)定义为f＝(剂量iv*aucpo)/(剂量po*auciv)*100细胞毒性hepg2第1天：板c的制备在96孔微量滴定板(biofil，tcp011096)中进行细胞毒性试验，内孔(60个内孔被无菌水包围)接收190μl具有预定细胞数(7'500个活细胞/孔)的培养基。为2种化合物(8种浓度，n＝3/浓度)制备一个含有细胞的板c。为6种化合物(8种浓度，n＝1/浓度)制备一个无细胞的背景板。使板置于工作台上30分钟，以使细胞均匀粘附在孔内。然后将板在37℃用5％co2温育过夜。第0天：制备板a原液在96孔pp板(greinerbio-one，7.651.261)中的相应100％dmso中连续稀释(半对数稀释，3.16x)：100％dmso中79μl原液(10’000μm)加入到柱3中，54μl100％dmso加入到柱4至11中。25μl的化合物原液由柱3转移至柱4(上下移液3次，每次转移后尖端改变)。持续至柱10。对于阳性对照阿霉素，1000μm原液用作起始点。板a：制备板b板a中制备的化合物在96孔pp板(greinerbio-one，7.651.261)的完全培养基中在200μl中稀释5倍：在柱2，加入200μl包含16％tritronx-100的培养基。在柱3至11，加入160μl培养基。将40μl来自板a中的预稀释化合物转移至柱3至11(上下移液3次，每次转移后改变尖端)。板b：板b的20倍溶液在板c(有和没有(背景板)细胞)中稀释：在柱2至11，加入10μl板b化合物溶液(上下移液3次，每次转移后改变尖端)。每个板c上分布2种化合物，一式三份(对背景板简单化)。板c的实例：板c在37℃用5％co2温育72小时。第3天：加入20μlalamar蓝，在具有或不具有co2的情况下在37℃温育6小时.在exc570nm和emi585nm处读取荧光。通过将载体值(1％dmso)视为100％活性(相对测量)，将背景校正荧光测量转换为％标度，或者通过将tritonx-100值视为0％活性，载体值视为100％活性(标准化测量)，将其标准化。接下来，使用graphpadprism软件分析相对测量值和绝对测量值，分别得出相对ic50和绝对ic50值。下表1总结了这些活性测试的结果。表1na：不可用实施例65沙眼衣原体fabi抑制试验在存在或不存在测试化合物的情况下，使用自动读板器在30℃以96孔板格式测定nadh的消耗率(340nm/min的吸光度)，测试了沙眼衣原体fabi酶活性的抑制作用。试验混合物含有100mmmes，ph7.0、200mm乙酸铵、4.0％甘油、0.02％pluronicf-68、25mcrotonylacp、50mnadh、0.5nm重组沙眼衣原体fabi蛋白、7.5％dmso和测试化合物(最终孔体积100μl中的浓度为0.17nm至10,000nm)。对每种测试化合物采用11点连续稀释系列进行剂量反应抑制试验。每个测试化合物的ic50值根据抑制剂量-反应曲线的逻辑s形曲线拟合来分配。结果显示在表2中。表2关于美国的指定，声明如下：“本发明是在政府支持下完成的(由hhs/aspr授予的fain:idsep160030)。政府对这项发明享有一定权利。”当前第1页12