取代的咪唑并吡啶化合物的结晶形式及其作为P2X3调节剂的用途的制作方法

交叉引用本申请要求2018年11月13日提交的第62/760,307号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术：
：p2x嘌呤受体是由细胞外三磷酸腺苷(atp)激活的离子通道家族。嘌呤受体与多种生物学功能有关，尤其是与同痛觉敏感性相关的功能有关。p2x3受体亚单位是该家族的成员。p2x3在伤害感受性小直径感觉神经元(即受疼痛或损伤刺激的神经元)上选择性地表达，这与在痛觉敏感性中的作用一致。据报道，在慢性炎性疼痛和神经性疼痛的动物模型中，阻断p2x3受体具有镇痛作用。jarvis等人,pnas,99,17179-17184(2002)。因此，认为降低p2x3水平或活性将可用于调节患有疼痛和其他与p2x3活性相关的病症的受试者的痛觉。技术实现要素：本文描述了p2x3调节剂(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及其使用方法。在一些实施方案中，(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯在制备用于治疗与p2x3活性相关的疾病或状况的药物中使用。本文还描述了制备(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式的方法。进一步描述了包含(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式的药物组合物以及使用该化合物治疗疾病或状况的方法。在一方面，本文描述了(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，或其溶剂化物。在一些实施方案中，所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式包括选自a0型、a型、a1型、a2型和a3型的a*型家族结晶形式，具有以下性质中的至少一种：(a)与图1所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约6.9°2-θ、11.3°2-θ、11.5°2-θ、12.8°2-θ、17.8°2-θ、20.7°2-θ、21.6°2-θ和22.6°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图2所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图2所示的基本相似的dsc热谱图；(e)具有在约167℃处开始的吸热的dsc热谱图；或(f)其组合。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图1所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射(xrpd)图在约6.9°2-θ、11.3°2-θ、11.5°2-θ、12.8°2-θ、17.8°2-θ、20.7°2-θ、21.6°2-θ和22.6°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图2所示的基本相似的热重分析(tga)。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图2所示的基本相似的dsc热谱图。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式的dsc热谱图具有在约167℃处开始的吸热。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有以下性质：(a)与图1所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约6.9°2-θ、11.3°2-θ、11.5°2-θ、12.8°2-θ、17.8°2-θ、20.7°2-θ、21.6°2-θ和22.6°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图2所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图2所示的基本相似的dsc热谱图；和(e)具有在约167℃处开始的吸热的dsc热谱图。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式由乙腈、丙酮、叔丁基甲基醚、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、二甘醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸丁酯、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯甲醚或其组合获得。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式包括选自a0型、a型和a1型的a*型家族结晶形式。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是a0型。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是a型。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是a1型。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是a2型。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是a3型。在一些实施方案中是用于医学的(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是水合物。在一些实施方案中是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述结晶形式是通道水合物。在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方案中，所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在另一方面，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗与p2x3活性相关的病症、治疗疼痛或治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述泌尿道病症包括膀胱过度活动症。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述泌尿道病症包括神经源性膀胱过度活动症、非神经源性膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生。在另一方面，本文描述了一种减少或防止有需要的哺乳动物中不受控制的尿失禁的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种减少或防止有需要的哺乳动物中不受控制的尿失禁的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述不受控制的尿失禁与急迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁、压力性尿失禁、充溢性尿失禁、功能性尿失禁、神经源性尿失禁、前列腺切除术后尿失禁、尿急、夜尿和遗尿相关。在另一方面，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述咳嗽是慢性咳嗽。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述咳嗽与选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肺结核、支气管炎、支气管扩张、化脓性肺病、呼吸系统恶性肿瘤、变态反应、囊性纤维化、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、肺的瘤形成、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管收缩、结节病、上气道的病毒或细菌感染、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂疗法、吸烟者咳嗽、慢性无痰干咳、肿瘤性咳嗽、胃食管反流引起的咳嗽以及刺激物吸入、烟、雾、尘或空气污染的疾病、病症或状况相关。在另一方面，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与炎性皮肤病、感染性皮肤病、自身免疫性皮肤病或妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自特应性皮炎、变应性、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、钱币状和出汗障碍性皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩苔癣、多形性日光疹银屑病、grover病、粘蛋白增多症、肥大细胞增多症和荨麻疹的炎性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自真菌病、细菌和病毒感染、疥疮、虱病、昆虫叮咬和毛囊炎的感染性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自疱疹样皮炎(duhring病)、大疱性类天疱疮、遗传性皮肤病、darier病和hailey-hailey病的自身免疫性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自妊娠性多形疹(pep)、妊娠性特应性疹、妊娠性类天疱疮、瘤形成和皮肤t细胞淋巴瘤的妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与结节性痒疹相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与肾病或用来治疗肾病的治疗程序相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与慢性肾病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关，其中所述用来治疗肾病的治疗程序选自血液透析和腹膜透析。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与医疗程序或治疗相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述瘙痒症与采用选自阿片样物质、抗疟药、抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物的医学治疗相关。在另一方面，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式，其中所述子宫内膜异位症相关症状选自痛经、性交困难、排尿困难和排便困难。在本文所述方法的一些实施方案中，所述哺乳动物是人。本文描述的方法和组合物的其他目标、特征和优点根据以下详细描述将会变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。援引并入本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以适用和相关的程度通过引用并入本文，并且其引用程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。附图说明图1.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族(a型、a0型、a1型、a02型和a3型)的xrpd谱。图2.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(化合物1)a*型家族结晶形式(a0型)的tga和dsc热谱图。图3.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族的转化关系。图4.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族在25℃(环境rh-95％rh-0％rh-30％rh)下的动态汽相吸附(dvs)图。图5.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族在25℃(环境rh-95％rh-0％rh-30％rh)下进行dvs分析之前和之后的x-射线粉末衍射(xrpd)图(上方图案＝dvs前，下方图案＝dvs后)。图6.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族在25℃(环境rh-95％rh-0％rh-95％rh)下的动态汽相吸附(dvs)图。图7.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族在25℃(环境rh-95％rh-0％rh-95％rh)下进行dvs分析之前和之后的x-射线粉末衍射(xrpd)图(上方图案＝dvs前，下方图案＝dvs后)。图8.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族在40℃(环境rh-95％rh-0％rh-95％rh)下的动态汽相吸附(dvs)图。图9.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族在40℃(环境rh-95％rh-0％rh-95％rh)下进行dvs分析之前和之后的x-射线粉末衍射(xrpd)图(上方图案＝dvs前，下方图案＝dvs后)。图10.示出了(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族单晶结构的不对称单元。图11.示出了(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)a*型家族单晶结构的晶胞。图12.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)k型的xrpd谱。图13.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(化合物1)k型的tga和dsc热谱图。图14.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)n型的xrpd谱。图15.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(化合物1)n型的tga和dsc热谱图。图16.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)o型的xrpd谱。图17.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(化合物1)o型的tga和dsc热谱图。图18.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)b型的xrpd谱。图19.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(化合物1)b型的tga热谱图。图20.示出了结晶(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(化合物1)b型的dsc热谱图。具体实施方式本文描述了p2x3调节剂(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式。本文还描述了包含(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的结晶形式的药物组合物以及使用该化合物治疗疾病或状况的方法。化合物1如本文所述，化合物1是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯。“化合物1”或“(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯”是指具有以下结构的化合物：在一些实施方案中，化合物1包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且在产物形成或分离过程中与药学上可接受的溶剂形成，该溶剂例如是水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(mtbe)、二异丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二氧杂环己烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一些实施方案中，溶剂化物使用但不限于使用第三类溶剂形成。在一些实施方案中，溶剂化物使用但不限于使用第二类溶剂形成。溶剂的类别例如在国际人用药物注册技术要求协调会议(ich),“impurities:guidelinesforresidualsolvents,q3c(r6),(2016年10月)中定义。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。在其他实施方案中，化合物1被制备成多种形式，包括但不限于无定形相、结晶形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。虽然不打算受任何特定理论的束缚，但某些固体形式的特征在于适用于药物剂型和治疗剂型的物理性质，例如稳定性、溶解性和溶出速率。此外，虽然不希望受任何特定理论的束缚，但某些固体形式的特征在于影响特定过程(例如，产生、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶出、配制和冻干)的物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解性、水吸收、电学性质、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，这使某些固体形式适合于制备固体剂型。此类性质可以使用特定的分析化学技术来确定，包括固态分析技术(例如，x射线衍射、显微术、光谱学和热分析)，如本文所述。结晶形式考虑到固体形式的变化可影响多种物理和化学性质，药物化合物的固体形式的鉴定和选择是复杂的，这可在加工、配制、稳定性、生物利用度、储存和处理(例如，运输)以及其他重要的药物特性方面提供优点或缺点。有用的药物固体包括结晶固体和无定形固体，具体取决于产品及其给药方式。无定形固体的特征在于缺乏长程结构有序性，而结晶固体的特征在于结构周期性。理想的药物固体类别取决于具体的应用；有时基于例如增强的溶出曲线来选择无定形固体，而对于诸如物理或化学稳定性等性质，结晶固体可能是理想的。药物化合物的结晶固体形式或无定形固体形式均包括单组分固体和多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物或活性成分组成，而不存在其他化合物。单组分结晶材料之间的差异可能是由同质多晶现象引起的，其中特定的药物化合物存在多个三维排列。值得注意的是，不可能先验地预测化合物是否存在结晶形式，更不用说如何成功地制备它们(参见，例如，braga和grepioni,2005,“makingcrystalsfromcrystals:agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism,”chem.commun.:3635-3645(就晶体工程而言，如果说明不够精确和/或其他外部因素影响了该过程，则结果可能无法预测)；jones等人,2006,pharmaceuticalcocrystals:anemergingapproachtophysicalpropertyenhancement,”mrsbulletin31:875-879(目前，即使是最简单的分子，通常也无法通过计算预测出可观察到的多晶型物的数目)；price,2004,“thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism,”advanceddrugdeliveryreviews56:301-319(“price”)；和bernstein,2004,“crystalstructurepredictionandpolymorphism,”acatransactions39:14-23(仍需要了解和完成很多才能以任何置信度宣称预测晶体结构的能力，更不用说多晶形式))。对于给定的药物化合物，多种可能的固体形式会在物理和化学性质上产生潜在的多样性。固体形式的发现和选择在开发有效、稳定和可销售的药物产品中非常重要。结晶化合物1，a*型家族(a型、a0型、a1型、a2型和a3型)发现了一系列化合物1晶型(a型、a0型、a1型、a2型和a3型)，它们显示出相似的衍射图(图1)。这些晶型在不同的湿度条件下相互转化(表1和图3)。表1因此，五种晶型(a型、a0型、a1型、a2型和a3型)归于同一晶体家族(a*型家族)。a*型家族晶型之间的相互转化是由晶格中驻留的不同量的水引起的，导致xrpd图中的轻微峰位移。在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是结晶的和水合物。在一些实施方案中，化合物1是结晶的和通道水合物。在一些实施方案中，结晶化合物1包括选自a0型、a型、a1型、a2型和a3型的a*型家族的结晶形式。在一些实施方案中，结晶化合物1包括选自a0型、a型、a1型、a2型和a3型的a*型家族的结晶形式，并且其特征在于具有以下性质中的至少一种：(a)与图1所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约6.9°2-θ、11.3°2-θ、11.5°2-θ、12.8°2-θ、17.8°2-θ、20.7°2-θ、21.6°2-θ和22.6°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图2所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图2所示的基本相似的dsc热谱图；(e)具有在约167℃处开始的吸热的dsc热谱图；或(f)其组合。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1的特征在于具有至少两种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1的特征在于具有至少三种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1的特征在于具有至少四种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1的特征在于具有性质(a)至(e)。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1具有与图1所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1的x射线粉末衍射(xrpd)图在约6.9°2-θ、11.3°2-θ、11.5°2-θ、12.8°2-θ、17.8°2-θ、20.7°2-θ、21.6°2-θ和22.6°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1具有与图2所示的基本相似的热重分析(tga)热谱图。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1具有与图2所示的基本相似的dsc热谱图。在一些实施方案中，a*型家族的结晶化合物1的dsc热谱图具有在约167℃处开始的吸热。在一些实施方案中，结晶的化合物1包括选自a0型、a型和a1型的a*型家族的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1结晶形式是a0型。在一些实施方案中，化合物1结晶形式是a型。在一些实施方案中，化合物1结晶形式是a1型。在一些实施方案中，化合物1结晶形式是a2型。在一些实施方案中，化合物1结晶形式是a3型。结晶化合物1，k型在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的k型。化合物1的结晶的k型以具有下列性质中的至少一种为特征：(a)与图12所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约11.4°2-θ、11.8°2-θ、12.3°2-θ、20.0°2-θ和20.7°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图13所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图13所示的基本相似的dsc热谱图；(e)在约131℃、152℃、168℃和172℃处具有多个吸热的dsc热谱图；或(f)其组合。在一些实施方案中，k型结晶化合物1的特征在于具有至少两种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，k型结晶化合物1的特征在于具有至少三种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，k型结晶化合物1的特征在于具有至少四种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，k型结晶化合物1的特征在于具有性质(a)至(e)。在一些实施方案中，k型结晶化合物1具有与图12所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，k型结晶化合物1的x射线粉末衍射(xrpd)图在约11.4°2-θ、11.8°2-θ、12.3°2-θ、20.0°2-θ和20.7°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中，k型结晶化合物1具有与图13所示的基本相似的热重分析(tga)热谱图。在一些实施方案中，k型结晶化合物1具有与图13所示的基本相似的dsc热谱图。在一些实施方案中，k型结晶化合物1的dsc热谱图在约131℃、152℃、168℃和172℃处具有多个吸热。在一些实施方案中，k型结晶化合物1是水合物。在一些实施方案中，k型结晶化合物1是溶剂化物。在一些实施方案中，k型结晶化合物1用乙酸异丙酯进行溶剂化。在一些实施方案中，k型结晶化合物1是未溶剂化的。在一些实施方案中，k型结晶化合物1是无水的。结晶化合物1，n型在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的n型。化合物1的结晶的n型以具有下列性质中的至少一种为特征：(a)与图14所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约6.4°2-θ、19.0°2-θ和19.6°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图15所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图15所示的基本相似的dsc热谱图；(e)在约144℃和170℃处具有两个吸热的dsc热谱图；或(f)其组合。在一些实施方案中，n型结晶化合物1的特征在于具有至少两种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，n型结晶化合物1的特征在于具有至少三种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，n型结晶化合物1的特征在于具有至少四种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，n型结晶化合物1的特征在于具有性质(a)至(e)。在一些实施方案中，n型结晶化合物1具有与图14所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，n型结晶化合物1的x射线粉末衍射(xrpd)图在约6.4°2-θ、19.0°2-θ和19.6°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中，n型结晶化合物1具有与图15所示的基本相似的热重分析(tga)热谱图。在一些实施方案中，n型结晶化合物1具有与图15所示的基本相似的dsc热谱图。在一些实施方案中，n型结晶化合物1的dsc热谱图在约144℃和170℃处具有两个吸热。在一些实施方案中，n型结晶化合物1是水合物。在一些实施方案中，n型结晶化合物1是溶剂化物。在一些实施方案中，n型结晶化合物1用乙酸丁酯进行溶剂化。在一些实施方案中，n型结晶化合物1是未溶剂化的。在一些实施方案中，n型结晶化合物1是无水的。结晶化合物1，o型在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的o型。化合物1的结晶的o型以具有下列性质中的至少一种为特征：(a)与图16所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约6.6°2-θ、12.9°2-θ、19.3°2-θ、21.4°2-θ和23.5°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图17所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图17所示的基本相似的dsc热谱图；(e)在约141℃和163℃处具有两个吸热的dsc热谱图；或(f)其组合。在一些实施方案中，o型结晶化合物1的特征在于具有至少两种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，o型结晶化合物1的特征在于具有至少三种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，o型结晶化合物1的特征在于具有至少四种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，o型结晶化合物1的特征在于具有性质(a)至(e)。在一些实施方案中，o型结晶化合物1具有与图16所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，o型结晶化合物1的x射线粉末衍射(xrpd)图在约6.6°2-θ、12.9°2-θ、19.3°2-θ、21.4°2-θ和23.5°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中，o型结晶化合物1具有与图17所示的基本相似的热重分析(tga)热谱图。在一些实施方案中，o型结晶化合物1具有与图17所示的基本相似的dsc热谱图。在一些实施方案中，o型结晶化合物1的dsc热谱图在约141℃和163℃处具有两个吸热。在一些实施方案中，o型结晶化合物1是水合物。在一些实施方案中，o型结晶化合物1是溶剂化物。在一些实施方案中，o型结晶化合物1用二甲基亚砜进行溶剂化。在一些实施方案中，o型结晶化合物1是未溶剂化的。在一些实施方案中，o型结晶化合物1是无水的。结晶化合物1，b型在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的b型。在一些实施方案中，化合物1的结晶的b型是以具有下列性质中的至少一种为特征的乙酸乙酯溶剂化物：(a)与图18所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)在约6.4°2-θ、12.7°2-θ、18.1°2-θ、19.1°2-θ、21.2°2-θ和23.7°2-θ处具有特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)与图19所示的基本相似的热重分析(tga)；(d)与图20所示的基本相似的dsc热谱图；(e)在约142℃和170℃处具有两个吸热的dsc热谱图；或(f)其组合。在一些实施方案中，b型结晶化合物1的特征在于具有至少两种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，b型结晶化合物1的特征在于具有至少三种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，b型结晶化合物1的特征在于具有至少四种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，b型结晶化合物1的特征在于具有性质(a)至(e)。在一些实施方案中，b型结晶化合物1具有与图18所示的基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，b型结晶化合物1的x射线粉末衍射(xrpd)图在约6.6°2-θ、12.9°2-θ、19.3°2-θ、21.4°2-θ和23.5°2-θ处具有特征峰。在一些实施方案中，b型结晶化合物1具有与图19所示的基本相似的热重分析(tga)热谱图。在一些实施方案中，b型结晶化合物1具有与图20所示的基本相似的dsc热谱图。在一些实施方案中，b型结晶化合物1的dsc热谱图在约142℃和170℃处具有两个吸热。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的b型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的c型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的d型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的e型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的f型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的g型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的i型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的j型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的l型。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是结晶的m型。合适的溶剂化物向诸如人的哺乳动物施用的治疗剂必须按照下列法规准则来制备。这类政府监管的准则被称为优质生产规范(gmp)。gmp准则概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如，在最终产品中的残留溶剂的量。在一些实施方案中，本文公开的溶剂是适合在gmp设施中使用并符合工业安全考虑的那些溶剂。溶剂的类别例如在国际人用药物注册技术要求协调会议(ich),“impurities:guidelinesforresidualsolvents,q3c(r6),(2016年10月)中定义。溶剂分类为三类。第一类溶剂是有毒的并且应当避免。第二类溶剂是在治疗剂的生产过程中限制使用的溶剂。第三类溶剂是对人类健康具有低毒潜力和较低危险性的溶剂。第三类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中具有较低毒性，并且在遗传毒性研究中是阴性的。应当避免的第一类溶剂包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷。第二类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、枯烯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、n-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。具有低毒性的第三类溶剂包括:乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(mtbe)、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。在活性药物成分(api)中残留的溶剂源自api的制备。在一些情况下，实际制备技术没有完全除去溶剂。用于合成api的溶剂的适当选择可提高产率或确定诸如晶型、纯度和溶解度等特性。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量的第三类溶剂。在一些实施方案中，该有机溶剂是第三类溶剂。在一些实施方案中，该第三类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(mtbe)、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。在一些实施方案中，该第三类溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量的第二类溶剂。在一些实施方案中，该有机溶剂是第二类溶剂。在一些实施方案中，该第二类溶剂选自乙腈、氯苯、氯仿、枯烯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、n-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。在一些实施方案中，该第二类溶剂选自乙腈、四氢呋喃和甲苯。在一些实施方案中，该第二类溶剂是乙腈。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的未发现足够毒理学数据的溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是未发现足够毒理学数据的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂选自2-丁酮和2-甲基四氢呋喃。某些术语除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域的技术人员所一般了解的含义相同。应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除以下事实：在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围可在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，均通过引用明确地整体并入本文。本文中针对制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”，意思是对所治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响，或者不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒。如本文所用的，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定疾病、病症或状况的症状是指可归因于该化合物或组合物的施用或与之相关的严重性的任何减轻、发作的延迟、进展的减缓，或持续时间的缩短，无论是永久还是暂时的，持续或短暂的。“生物利用度”是指化合物1在给药后被递送到所研究的动物或人的全身循环中的百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(auc(0-∞))通常被定义为100％生物可利用的(f％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比，当口服药物组合物时，化合物1被吸收到全身循环中的程度。“血浆浓度”是指化合物1在受试者血液的血浆成分中的浓度。应当理解，由于代谢的可变性和/或与其他治疗剂的可能的相互作用，化合物1的血浆浓度在受试者之间可以显著地不同。根据本文公开的一个实施方案，化合物1的血浆浓度可因受试者而异。同样地，诸如最大血浆浓度(cmax)或达到最大血浆浓度的时间(tmax)或者血浆浓度时间曲线下总面积(auc(0-∞))等数值在受试者与受试者之间可以不同。由于这种可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所必需的量可因受试者而异。如本文所用的，术语“共同施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或状况的一种或多种症状。结果可以是减轻和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或生物系统的其他任何所期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降而不产生过度的不利副作用所需要的。在任意单独的情况中，适当的“有效量”可使用诸如剂量递增研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效地达到所需药理效果或治疗改善而没有过度的不利副作用的量。可以理解，由于化合物1的代谢，受试者的年龄、体重、一般情况，所治疗的状况，所治疗的状况的严重程度，和处方医师的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”在受试者与受试者之间可以不同。仅举例来说，治疗有效量可通过剂量递增临床试验来确定。术语“增强”意指在效力或持续时间上增加或延长所需的效果。举例来说，“增强”治疗剂的效果是指在疾病、病症或状况的治疗期间，在效力或持续时间上增加或延长治疗剂效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指在疾病、病症或状况的治疗中，足以增强治疗剂效果的量。当在患者中使用时，对这种应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状态和对药物的反应，以及治疗医师的判断。如本文所用的术语“预防有效量”是指应用于患者的组合物的量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病、状况或病症的一种或多种症状。在此类预防应用中，这样的量可以取决于患者的健康状态、体重等。例如，可以通过剂量递增临床试验来确定这样的预防有效量。如本文所用的术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例来说，受试者可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人。如本文所用的术语“目标活性”是指能够被选择性调节剂所调节的生物活性。某些示例性的目标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或与炎症相关的过程，以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改善。如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括减轻、缓和或改善疾病或状况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的根本代谢原因，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解由疾病或状况引起的状况或者停止疾病或状况的症状。术语“治疗”或“处理”包括但不限于预防性和/或治疗性处理。如本文所用的，ec50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引起的剂量依赖性反应处于由特定测试化合物诱导、引起或加强的特定反应的最大表达的50％。药物组合物/制剂在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式包括选自a0型、a型、a1型、a2型和a3型的a*型家族的结晶形式。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式包括选自a0型、a型和a1型的a*型家族的结晶形式。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是a0型、a型、a1型、a2型和a3型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是a0型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是a型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是a1型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是a2型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是a3型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是k型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是n型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是o型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是b型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是c型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是d型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是e型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是f型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是g型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是i型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是j型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是l型。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含化合物1的结晶形式以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中化合物1的结晶形式是m型。可采用有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制品的一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和辅料)，以常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(easton,pa.,mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.编,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第7版(lippincottwilliams&wilkins,1999)，这些文献通过引用整体并入本文。如本文所用的，药物组合物是指化合物1与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于向哺乳动物施用该化合物。在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的化合物1以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。优选地，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。这些化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分，例如化合物1，以及助剂(co-agent)，均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如化合物1，以及助剂，作为单独的实体同时、共同或者在没有具体间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。在一些实施方案中，将结晶化合物1并入到药物组合物中以提供固体口服剂型。在其他实施方案中，使用结晶化合物1制备除口服固体剂型外的药物组合物。本文所述的药物制剂可通过多种给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。包含本文所述化合物的药物组合物可以以常规方式制备，仅举例来说，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。剂型本文所述的组合物可以经由任何常规手段配制以供施用于哺乳动物，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、颊部、鼻内、直肠或透皮给药途径。如本文所用的，术语“受试者”用来表示动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换使用。此外，本文所述的包含化合物1的药物组合物可以配制为任何合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、片剂、粉末、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂以及立即释放和控制释放混合型制剂。供口服使用的药物制品可以如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可加入崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以是片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如，由动物来源的明胶或植物来源的hpmc制成的胶囊，或“撒布胶囊”)、固体分散体、固溶体、可生物蚀解的剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、微丸、颗粒或气雾剂的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末形式。在另外其他的实施方案中，该药物制剂为片剂形式，包括但不限于快速熔化片剂。另外，本文所述的药物制剂可以以单胶囊或多胶囊剂型的形式施用。在一些实施方案中，该药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂的形式施用。本文所述的药物固体剂型可包含化合物1和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在另外其他方面，使用标准包衣程序，如remington'spharmaceuticalsciences,第20版(2000)中所述的标准包衣程序，围绕化合物1的制剂提供膜包衣。在一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被微胶囊化。在又一个实施方案中，化合物1的颗粒未被微胶囊化也未被包衣。用于本文所述固体剂型中的合适的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。用于本文所述固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放化合物1，通常在制剂中使用崩解剂，特别是当剂型与粘合剂一起压缩时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用帮助使剂型基质破裂。供本文所述固体剂型使用的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉如national1551或，或羟基乙酸淀粉钠如或，纤维素如木制品，甲基结晶纤维素，例如ph101、ph102、ph105、p100、ming和，甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联的纤维素，如交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素，交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠，交联的聚合物如交聚维酮，交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠，粘土如hv(硅酸铝镁)，胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂，柑橘渣，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合，等等。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联的淀粉如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、粘土或树胶。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充胶囊制剂，它们帮助形成可填充至软壳胶囊或硬壳胶囊中的栓塞，对于片剂制剂，它们确保该片剂在压缩后保持完整，并帮助保证压缩或填充步骤之前的掺合均一性。在本文描述的固体剂型中适合用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如)，羟丙基甲基纤维素(例如hypromelloseusppharmacoat-603，羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(aqoatehs-lf和hs)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如)，乙基纤维素(例如)，和微晶纤维素(例如)，微晶右旋糖，直链淀粉，硅酸镁铝，多糖酸，膨润土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，交聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如)、乳糖，天然或合成的树胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度胶、isapol皮的胶浆，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如cl、cl、xl-10和k-12)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，，聚乙二醇，蜡，藻酸钠，等等。通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其它赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。本领域中熟练的配制者可以决定用于制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中常用最高70％的粘合剂使用水平。用于本文所述固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属及碱土金属盐(如钙盐、镁盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如carbowaxtm、peg4000、peg5000、peg6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。用于本文所述固体剂型中的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。术语“非水溶性稀释剂”代表在药物制剂中通常使用的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素，微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如avicel、粉状纤维素)和滑石。用于本文所述固体剂型中的合适的湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素etpgs等。用于本文所述固体剂型中的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如(basf)等。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供一些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。用于本文所述固体剂型中的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)，糖，纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。用于本文所述固体剂型中的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(bht)、抗坏血酸钠和生育酚。应当理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述固体剂型中的添加剂类型。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据期望的特定性质而容易地确定。在其他实施方案中，药物制剂的一个或多个层被增塑。说明性地，增塑剂通常是高沸点的固体或液体。可添加包衣组合物的按重量计约0.01％至约50％(w/w)的合适增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂(stearol)、硬脂酸盐和蓖麻油。例如，可以通过将化合物1的制剂的疏松掺合物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于硬壳明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如包含hpmc的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊可整个吞服或者可以在食用食物前打开胶囊并将内容物撒布在食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分入多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式递送。在多个实施方案中，将化合物1的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压缩成块，如片剂，其具有的硬度足以提供在口服给药后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。在另外其他的实施方案中，增塑剂，如聚乙二醇，例如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800，硬脂酸，丙二醇，油酸和三醋精，被并入到微胶囊化材料中。在其他实施方案中，对延迟药物组合物的释放有用的微胶囊化材料来自usp或国家处方集(nf)。在另外其他的实施方案中，微胶囊化材料是klucel。在另外其他的实施方案中，微胶囊化材料是甲基纤维素(methocel)。在其他实施方案中，包括含化合物1的制剂的粉末可以被配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过将制剂与可选的药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备这样的粉末。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。将该疏松掺合物均匀地细分至单位剂量包装或多剂量包装单元内。在另外其他的实施方案中，还依照本公开内容制备泡腾粉末。已使用泡腾盐将药物分散在水中以供口服施用。泡腾盐是在干混合物中含有药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所述组合物的盐加入水中时，酸和碱反应释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳释放的酸碱组合都可以用于代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合药用，并且得到约6.0或更高的ph。在一些实施方案中，可将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣的延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣来实现在胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是压缩或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，其包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。肠溶包衣口服剂型还可以是胶囊(包衣或未包衣的)，其含有本身包衣或未包衣的固体载体或组合物的微丸、珠子或颗粒。在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含化合物1的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，以供向受试者口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。应当意识到，在本文所述药物制剂中使用的上文列出的添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂常常由本领域的不同从业者进行不同分类，或者常常因数种不同功能中的任一种而使用。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述制剂中的添加剂类型。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据期望的特定性质而容易地确定。方法在一些实施方案中，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗与p2x3活性相关的病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述泌尿道病症包括膀胱过度活动症。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗泌尿道病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述泌尿道病症包括神经源性膀胱过度活动症、非神经源性膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生。在另一方面，本文描述了一种减少或防止有需要的哺乳动物中不受控制的尿失禁的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种减少或防止有需要的哺乳动物中不受控制的尿失禁的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述不受控制的尿失禁与急迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁、压力性尿失禁、充溢性尿失禁、功能性尿失禁、神经源性尿失禁、前列腺切除术后尿失禁、尿急、夜尿和遗尿相关。在一些实施方案中，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述咳嗽是慢性咳嗽。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述咳嗽是急性咳嗽。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述咳嗽与选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肺结核、支气管炎、支气管扩张、化脓性肺病、呼吸系统恶性肿瘤、变态反应、囊性纤维化、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、肺的瘤形成、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管收缩、结节病、上气道的病毒或细菌感染、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂疗法、吸烟者咳嗽、慢性无痰干咳、肿瘤性咳嗽、胃食管反流引起的咳嗽以及刺激物吸入、烟、雾、尘或空气污染的疾病、病症或状况相关。在另一方面，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与炎性皮肤病、感染性皮肤病、自身免疫性皮肤病或妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与炎性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自特应性皮炎、变应性、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、钱币状和出汗障碍性皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩苔癣、多形性日光疹银屑病、grover病、粘蛋白增多症、肥大细胞增多症和荨麻疹的炎性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与感染性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自真菌病、细菌和病毒感染、疥疮、虱病、昆虫叮咬和毛囊炎的感染性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与自身免疫性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自疱疹样皮炎(duhring病)、大疱性类天疱疮、遗传性皮肤病、darier病和hailey-hailey病的自身免疫性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与选自妊娠性多形疹(pep)、妊娠性特应性疹、妊娠性类天疱疮、瘤形成和皮肤t细胞淋巴瘤的妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与结节性痒疹相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与肾病或用来治疗肾病的治疗程序相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与慢性肾病相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关，其中所述用来治疗肾病的治疗程序选自血液透析和腹膜透析。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与医疗程序或治疗相关。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述瘙痒症与采用选自阿片样物质、抗疟药、抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物的医学治疗相关。在另一方面，本文描述了一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式，其中所述子宫内膜异位症相关症状选自痛经、性交困难、排尿困难和排便困难。给药方法和治疗方案可施用本文所述的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的症状的量施用于已患有该疾病或状况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或状况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应以及主治医师的判断。在患者的状况没有改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的给药可以长期进行，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，根据症状，可以将给药剂量或频率或这两者降低至改善的疾病、病症或状况得以保持的水平。然而，在症状有任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。将与这样的量相对应的给予药剂的量将会根据诸如具体化合物、疾病或状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，重量)等因素而变化，但也可根据该病例的具体情况以本领域公认的方式确定，包括，例如，所施用的具体化合物、给药途径、所治疗的状况和所治疗的受试者或宿主。然而，通常，对于成年人治疗所采用的剂量一般在每日约0.002mg至约5000mg的范围内，在一些实施方案中，在每日约1mg至约1500mg的范围内。所需剂量可以方便地以单剂量或分剂量呈现，所述分剂量同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。本文所述的药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，所述制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可以是含有离散量的该制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。可将水性悬浮液组合物包装在不可重新盖紧的单剂量容器中。或者，可以使用可重新盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以以包括但不限于安瓿的单位剂型呈现，或呈现于添加有防腐剂的多剂量容器中。本文所述化合物合适的每日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一个实施方案中，每日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。在包括但不限于人的较大哺乳动物中的指定每日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，其方便地以单次给药或分次给药(包括但不限于每日至多四次)或以延长释放的形式施用。用于口服给药的合适的单位剂型包含约1mg至500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且偏离这些推荐值的相当大的偏差也并不罕见。这样的剂量可根据许多变量而改变，这些变量不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度，以及从业医生的判断。此类治疗方案的毒性和治疗效果可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于ld50(群体中50％致死的剂量)和ed50(群体中50％治疗有效的剂量)的确定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可表示为ld50与ed50之间的比值。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于包括ed50且具有最小毒性的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。联合治疗本文所述化合物的结晶形式及其组合物还可与因其对于待治疗状况的治疗价值而被选择的其他治疗剂联合使用。通常，本文所述的组合物，和在采用联合疗法的实施方案中的其他药剂，不必在同一药物组合物中施用，并且可能由于不同的物理和化学特性而必须通过不同的途径施用。给药方式和在可能的情况下在同一药物组合物中给药的可行性的确定完全在临床医师的知识范围之内。可根据本领域认可的既定方案进行初始给药，然后临床医师基于所观察到的效果，可修改剂量、给药方式和给药次数。在一些实施方案中，所述一种或多种附加药用剂选自抗组胺药，包括但不限于抑制对组胺h1受体的作用的抗组胺药(例如阿伐斯汀、安他唑啉、氮卓斯汀、比拉斯汀、溴苯那敏、布克力嗪、溴苯海拉明、卡比沙明、西替利嗪、氯丙嗪、赛克力嗪、氯苯那敏、氯苯海拉明、氯马斯汀、赛庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、羟嗪、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、美吡拉敏、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、吡拉明、喹硫平、卢帕他定、曲吡那敏和曲普利啶)，以及抑制对组胺h4受体的作用的抗组胺药(例如噻普酰胺、jnj7777120和vuf-6002)，及其类似物和衍生物；5-羟色胺受体拮抗剂，包括但不限于5-ht2拮抗剂(例如氯氮平、环庚啶、酮色林、苯噻啶和喹硫平)和5-ht3拮抗剂(例如阿洛司琼、西兰司琼、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼)及其类似物和衍生物；神经激肽-1(nk-1)受体拮抗剂，包括但不限于司洛匹坦、阿瑞匹坦、卡索匹坦(gw679769)、达匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、拉奈匹坦(ly-303870)、马罗匹坦、奈妥匹坦、nolpitant、奥维匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、av-818、biif1149cl、cp122,721、dnk-333、gsk-424887、l-733060、l-759274、ly-686017、m516102和ta-5538及其类似物和衍生物；阿片类受体拮抗剂，包括但不限于布托啡诺、环丙啶(cyprodime)、左洛啡烷(酒石酸左洛啡烷(lorfan)或丙烯羟吗啡烷)、纳布啡、烯丙吗啡(丙烯吗啡或烯丙吗啡)、纳洛酮、纳洛醇(naloxol)、纳美芬、纳曲酮(例如纳曲酮1％乳膏)和纳曲醇及其类似物和衍生物；阿片类受体激动剂，包括但不限于选择性阿片类受体激动剂(例如阿西马多林、布马佐辛、强啡肽、依那多林、酮佐辛、纳呋拉啡、沙维诺林(salvinorin)a、2-甲氧基甲基沙维诺林b、2-乙氧基甲基沙维诺林b、2-氟乙氧基甲基沙维诺林b、螺多林、替氟朵、brl-52537、fe200665、gr-89696、hz-2、ici-199,441、ici-204,448、lpk-26、u-50488和u-69,593)及其类似物和衍生物；janus激酶(jak)抑制剂，包括但不限于jak1抑制剂(例如glpg0634和gsk2586184)、jak2抑制剂(例如来妥替尼、帕克替尼(pacritinib)、cyt387和tg101348)、jak1/jak2抑制剂(例如巴瑞替尼(baricitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib))和jak3抑制剂(例如托法替尼)及其类似物和衍生物；免疫调节剂和免疫抑制剂，包括但不限于沙利度胺，抗代谢物(例如抗叶酸药如氨甲蝶呤)，和钙依赖磷酸酶抑制剂(例如环孢素[环孢菌素]、吡美莫司和他克莫司)及其类似物和衍生物；抗抑郁药，包括但不限于三环抗抑郁药(例如阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、多苏列平[度硫平(dothiepin)]、多塞平和美利曲辛)、四环抗抑郁药(例如阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平和司普替林)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri，例如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)，和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri，例如比西发定、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、西布曲明、文拉法辛、地文拉法辛和sep-227162)及其类似物和衍生物；抗惊厥药，包括但不限于卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林和丙戊酸及其盐(例如丙戊酸钠)及其类似物和衍生物；皮质类固醇，包括但不限于氢化可的松类型(例如可的松及其衍生物[例如醋酸可的松]、氢化可的松及其衍生物[例如醋酸氢化可的松、氢化可的松-17-醋丙酸酯、氢化可的松-17-丁丙酸酯、氢化可的松-17-丁酸酯和氢化可的松-17-戊酸酯]、泼尼松龙、甲泼尼龙及其衍生物[例如醋丙甲泼尼龙]、泼尼松和替可的松及其衍生物[例如特戊酸替可的松])、倍他米松类型(例如倍他米松及其衍生物[例如二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠和戊酸倍他米松]、地塞米松及其衍生物[例如地塞米松磷酸钠]和氟考龙及其衍生物[例如己酸氟考龙和特戊酸氟考龙]、卤化类固醇(例如阿氯米松及其衍生物[例如二丙酸阿氯米松]、倍氯米松及其衍生物[例如二丙酸贝氯米松]、氯倍他索及其衍生物[例如氯倍他索-17-丙酸酯]、氯倍他松及其衍生物[例如氯倍他松-17-丁酸酯]、去羟米松及其衍生物[例如醋酸去羟米松]、二氟拉松及其衍生物[例如双醋酸二氟拉松]、二氟可龙及其衍生物[例如戊酸二氟可龙]、氟泼尼定及其衍生物[例如醋酸氟泼尼定]、氟替卡松及其衍生物[例如丙酸氟替卡松]、卤倍他索[乌倍他索]及其衍生物[例如丙酸卤倍他索]、卤米松及其衍生物[例如酸酸卤米松]和莫米松及其衍生物[例如糠酸莫米松])，丙酮化物和相关物质(例如安西奈德、布地奈德、环索奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙[氟氢缩松]、哈西奈德、曲安奈德和曲安西龙醇)和碳酸酯(例如泼尼卡酯)及其类似物和衍生物；局部麻醉剂，包括但不限于酰胺类(例如阿替卡因、布比卡因、辛可卡因[地布卡因]、依替卡因、左布比卡因、利多卡因[例如利多卡因2.5-5％乳膏]、丙胺卡因[例如丙胺卡因2.5％乳膏]、emla[利多卡因2.5％/丙胺卡因2.5％乳膏]、甲哌卡因、罗哌卡因和三甲卡因)，酯类(例如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因[拉罗卡因]、哌罗卡因、普鲁卡因[奴佛卡因]、丙美卡因、丙氧卡因、斯妥伐因和丁卡因)，醚类(例如聚多卡醇(polidocanol)[例如聚多卡醇3％泡沫]和普莫卡因[丙吗卡因][例如普莫卡因1％乳膏]]和天然衍生的局部麻醉剂(例如可卡因、丁子香酚、薄荷醇、石房蛤毒素、新石房蛤毒素和河豚毒素)及其类似物和衍生物；抗刺激剂和冷却剂，包括但不限于辣椒素、樟脑、薄荷油、薄荷醇(例如薄荷醇1-3％乳膏)和苯酚(例如在炉甘石洗剂中)及其类似物和衍生物；保湿剂，包括但不限于水性保湿剂，含有酸(例如乳酸)的低ph保湿剂，以及含有吸引和保留水的湿润剂(例如甘油、山梨醇、乳酸盐、尿素和透明质酸及其盐)、防止蒸发的闭塞剂[例如油(例如矿物油和硅油[例如二甲硅油])和凡士林(矿脂)}和/或提供部分水合和闭塞的润肤剂(例如油、蜡[例如羊毛脂和石蜡]、脂质[例如磷脂、神经酰胺、甘油三酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、脂肪酸和角鲨烯]和固醇[例如胆固醇和植物甾醇])及其类似物和衍生物的保湿剂；以及其他种类的止痒药，包括但不限于s-腺苷甲硫氨酸、肉毒杆菌毒素(例如a和b型肉毒杆菌毒素)、维生素d及其类似物和衍生物(例如骨化三醇和钙泊三醇[卡泊三醇])、非甾体抗炎药(nsaid，例如阿司匹林)、大麻素受体激动剂(例如cb2激动剂，如棕榈酰乙醇酰胺)、细胞因子抑制剂(例如抗白介素(如il-31)抗体、前列腺素d2受体(dp1)的拮抗剂和/或th2细胞上表达的趋化受体同源分子(crth2)(例如ts-022)、磷酸二酯酶(pde)抑制剂(例如pde4抑制剂，如apremilast)、蛋白酶活化受体2(par2)拮抗剂(例如gb83)、瞬时受体电位类香草素(trpv)拮抗剂(例如trpv1拮抗剂，如capsazepine和sb-705498)、神经营养性酪氨酸激酶受体的抑制剂(例如trka抑制剂，如ct327)、抗微生物剂(包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂，如克罗米通(crotamiton)和利福平[rifampicin])、降低胆汁吸收或螯合胆汁的药剂(例如熊去氧胆酸[ursodiol])、紫外线辐射(例如紫外线a和b)，以及治疗瘙痒相关状况的根本原因的治疗剂，及其类似物和衍生物。在一些实施方案中，所述一种或多种附加药用剂是nk-1拮抗剂，其中该nk-1拮抗剂选自但不限于司洛匹坦、阿瑞匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、nolpitant、奥维匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、av-818、biif1149cl、cp122,721、dnk-333、gsk-424887、l-733060、l-759274、ly-686017、m516102和ta-5538，及其类似物和衍生物。在一些实施方案中，该nk-1拮抗剂选自司洛匹坦、奥维匹坦、罗拉匹坦、阿瑞匹坦和福沙匹坦，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该nk-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该nk-1拮抗剂是奥维匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该nk-1拮抗剂是罗拉匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该nk-1拮抗剂是阿瑞匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该nk-1拮抗剂是福沙匹坦或其药学上可接受的盐。联合疗法还包括如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合施用。在联合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要由治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药用载体中，如常规口服剂型。实施例缩写列表除非另有说明，否则如在本发明的整篇说明书中所使用的，下列缩写应理解为具有以下含义：acn或mecn乙腈bn苄基boc或boc氨基甲酸叔丁酯t-bu叔丁基cy环己基dce二氯乙烷(clch2ch2cl)dcm二氯甲烷(ch2cl2)dipea或diea二异丙基乙胺dmap4-(n,n-二甲基氨基)吡啶dmf二甲基甲酰胺dman,n-二甲基乙酰胺dmso二甲基亚砜eq或equiv当量et乙基et2o乙醚etoh乙醇etoac乙酸乙酯gc气相色谱法h小时hplc高效液相色谱法ipa异丙醇ipac乙酸异丙酯；kfkarlfischerme甲基meoh甲醇ms质谱法mek甲基乙基酮mibk甲基异丁基酮mtbe甲基叔丁基醚min分钟msoh甲磺酸nmr核磁共振rp-hplc反相-高效液相色谱法rt室温tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层色谱法实施例1：化合物1的制备化合物1的制备在美国专利9,598,409中公开，其内容通过引用整体并入本文。实施例2：化合物1的多晶型物筛选在室温(25±3℃)下，在28种溶剂中测定起始材料(化合物1，形式a0)的近似溶解度。将约2mg起始材料添加到每个3ml玻璃小瓶中。然后将溶剂逐步(每步50/50/200/700μl)加入到小瓶中，直到目视固体溶解或达到1ml的总体积。使用表2中总结的溶解度结果指导筛选设计中的溶剂选择。表2使用不同的结晶或固体转变方法进行多晶型物筛选实验。实施例2a：多晶型物筛选-在室温下的浆液在室温下在不同的溶剂体系中进行了24次浆液转化实验。将约15mg化合物1起始材料悬浮在hplc小瓶中的0.3ml相应溶剂中。在室温下磁力搅拌悬浮液5天后，分离残余固体以进行xrpd分析。结果在表3中示出，表明获得了a*型家族、b～g、i、j、m、n型和无定形样品。表3溶剂(v/v)固体形式dmso/h2o(1:1)无定形的etoh/正庚烷(1:1)m型thf/h2o(1:1)a*型家族chcl3/正己烷(1:1)b型dcm/正庚烷(1:1)a*型家族正丁醇/h2o(1:1)无定形的acna*型家族ipag型丙酮b型1,4-二氧杂环己烷e型苯甲醚i型2-methfc型h2oa*型家族mibkd型mtbej型etoacb型甲苯i型乙酸丁酯n型meoha*型家族mekf型meoh/h2o(937:63，aw＝0.2)a*型家族meoh/h2o(844:156，aw＝0.4)a*型家族meoh/h2o(696:304，aw＝0.6)a*型家族meoh/h2o(418:582，aw＝0.8)a*型家族实施例2b：多晶型物筛选-在50℃下的浆液在50℃下在不同的溶剂体系中进行了15次浆液转化实验。将约20mg化合物1起始材料悬浮在hplc小瓶中的0.2ml相应溶剂中。在50℃下磁力搅拌悬浮液约5天后，分离残余固体用于xrpd分析。结果在表4中示出，表明获得了a*型家族、b～f、i、j、k和m型。表4溶剂(v/v)固体形式meoha*型家族1-丙醇/h2o(1:1)m型丙酮/h2o(1:1)b型mekf型mibkd型thf/h2o(1:1)b型2-methfc型1,2-二氯乙烷/正庚烷(1:1)a*型家族+b型mtbej型etoacb型苯甲醚i型ipack型甲苯i型h2oa*型家族acna*型家族+b型实施例2c：多晶型物筛选-固体蒸汽扩散在13种不同溶剂的气氛中进行固体蒸汽扩散实验。将大约10mg化合物1起始材料称入每个3-ml玻璃小瓶中，然后将其放入具有2ml相应溶剂的20-ml玻璃小瓶中。将20-ml玻璃小瓶用盖子密封并保持在室温下，让溶剂蒸汽有足够的时间与固体相互作用。通过xrpd检测残余固体。结果在表5中示出，表明生成了a*型家族、b、j、l、m型和无定形样品。表5溶剂固体形式h2oa*型家族dcm无定形的etohm型meoha*型家族acna*型家族+b型二甲氧基乙烷b型chcl3无定形的丙酮b型正丁醇m型etoacb型mtbea*型家族+j型二甘醇m型dmsol型实施例2d：多晶型物筛选-液体蒸汽扩散进行了11次液体蒸汽扩散实验。在每个3-ml玻璃小瓶中，将大约15mg化合物1起始材料溶解在适当的溶剂中，以获得澄清溶液。然后将3-ml玻璃小瓶放入具有3ml相应溶剂的20-ml玻璃小瓶中。将20-ml玻璃小瓶用盖子密封并保持在室温下，让溶剂蒸汽有足够的时间与溶液相互作用。分离沉淀物以用于xrpd分析。结果在表6中示出，表明生成了a*型家族、b、d、f、i、j、m型和无定形样品。表6实施例2e：多晶型物筛选-缓慢蒸发在八种条件下进行缓慢蒸发实验。在每个3-ml玻璃小瓶中，将15mg化合物1起始材料溶解在0.2～1.0ml相应溶剂中。如果未实现完全溶解，则使用ptfe膜(孔径为0.45μm)过滤悬浮液，并将滤液用于以下步骤。将目视澄清的溶液用具有6个针孔的覆盖，并在室温下进行蒸发。分离沉淀物以用于xrpd分析。结果在表7中示出，表明获得了a*型家族、b、m型和无定形样品。表7溶剂固体形式dmsoa*型家族etohm型meoha*型家族chcl3无定形的dcma*型家族acna*型家族ipam型丙酮b型实施例2f：多晶型物筛选-聚合物诱导的结晶在六种条件下进行聚合物诱导的结晶实验。在每个3-ml玻璃小瓶中，将15mg化合物1起始材料溶解在0.8～3.5ml相应溶剂中。如果未实现完全溶解，则使用ptfe膜(孔径为0.45μm)过滤悬浮液，并将滤液用于以下步骤。将约2mg聚合物混合物a(聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚氯乙烯(pvc)、聚醋酸乙烯酯(pvac)、羟丙甲纤维素(hpmc)、甲基纤维素(mc)；质量比为1:1:1:1:1:1)或聚合物混合物b(聚己内酯(pcl)、聚乙二醇(peg)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)、藻酸钠(sa)和羟乙基纤维素(hec)；质量比为1:1:1:1:1)加入到澄清溶液中。然后将溶液用具有6个针孔的覆盖，并在室温下进行蒸发。分离沉淀物以用于xrpd分析。结果在表8中示出，表明获得了a*型家族、b、m型和无定形样品。表8溶剂聚合物混合物固体形式二甲氧基乙烷a无定形的dcmaa*型家族chcl3a无定形的丙酮bb型1-丙醇bm型etohbm型实施例2g：多晶型物筛选-缓慢冷却在八种溶剂体系中进行缓慢冷却实验。在室温下，将约20mg化合物1起始材料悬浮在每个3-ml玻璃小瓶中的1.0ml相应溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃，平衡约两小时，然后使用ptfe膜(孔径为0.45μm)过滤。以0.1℃/min的速度将滤液缓慢冷却至5℃。如果在冷却过程中没有获得固体，则将溶液随后转移到5℃/-20℃或进一步在室温下进行蒸发。分离固体以用于xrpd分析。结果在表9中示出，表明获得了b、i、j型和无定形样品。表9溶剂(v/v)固体形式acni型ipa无定形的丙酮b型二甲氧基乙烷b型苯甲醚i型2-methfj型thf/h2o(1:1)无定形的chcl3/正庚烷(1:1)b型实施例2h：多晶型物筛选-反溶剂添加进行了总共18次反溶剂添加实验。将约15mg化合物1起始材料溶解在0.05-0.8ml相应溶剂中，以获得澄清溶液。磁力搅拌溶液，每步加入0.2ml相应的反溶剂，直到出现沉淀物或反溶剂的总量达到15.0ml。分离沉淀物以用于xrpd分析。结果在表10中示出，表明获得了a*型家族、b、d、i、j、m型、凝胶样品和无定形样品。表10实施例3：x射线粉末衍射(xrpd)x射线粉末衍射研究使用panalytical和brukerx射线粉末衍射仪在反射模式下进行，仪器参数如下：化合物1的a型的xrpd分析(图1)显示，a型为结晶的，在约6.9°2-θ、11.3°2-θ、11.5°2-θ、12.8°2-θ、17.8°2-θ、20.7°2-θ、21.6°2-θ和22.6°2-θ处具有特征峰。发现化合物1的a型结晶形式是一种通道水合物，它可以根据环境湿度在晶格中容纳不同量的水，从而导致xrpd图案中的轻微峰位移。发现了四种a型相关形式(a0型、a1型、a02型和a3型)，并且也显示为结晶的(图1)。表11-15显示了a*型家族(a型、a0型、a1型、a02型和a3型)的xrpd峰信息。表11–化合物1的a型的xrpd峰列表表12–化合物1的a0型的xrpd峰列表表13–化合物1的a1型的xrpd峰列表表14–化合物1的a2型的xrpd峰列表表15–化合物1的a3型的xrpd峰列表实施例4：热重分析(tga)使用来自tainstruments的q500/5000和discovery5500tga收集tga数据，仪器参数如下：方法斜升样品盘铝，打开的温度rt–350℃加热速率10℃/min吹扫气体n2化合物1的a0型的tga(图2)显示在高达150℃时的重量损失为1％。实施例5：差示扫描量热法(dsc)使用来自tainstruments的q200/2000和discovery2500dsc进行dsc，仪器参数如下：a0型结晶化合物1的dsc结果(图2)显示了在约167℃处开始的单一陡峭吸热峰。实施例6：动态汽相吸附(dvs)使用sms(surfacemeasurementsystems)dvsintrinsic仪器进行dvs测试。相对湿度针对licl、mg(no3)2和kcl的潮解点进行校准。在25℃和40℃下使用以下仪器参数：对a*型家族进行了dvs测试，以研究其随相对湿度的形状稳定性。dvs测试首先在25℃下以具有不同终点(30％和95％rh)的几个循环进行。在每个rh点平衡样品，直到wt％变化低于0.002％或总时间达到3小时。如图4和图6所示，a*型家族在25℃下的吸水率表现出几乎呈线性的增加/减少，没有历史意义，其行为类似于具有结构空隙(例如水通道)的水合物。dvs测试后的晶型通过xrpd进行检测。对于循环(环境rh-95％rh-0％rh-30％rh)，dvs测试后的晶型确定为a型(图5)，对应于进行xrpd分析时的环境湿度(61.5％rh)。而对于循环(环境rh-95％rh-0％rh-95％rh)，在dvs测试后观察到a1型(图7)，对应于进行xrpd分析时的环境湿度(66.3％rh)。基于这些结果，在dvs测试后检测到的晶型依赖于进行xrpd测试时的环境湿度，这可能是由于在不同湿度下a*型家族之间的快速相互转变造成的。也在40℃下在循环(环境rh-95％rh-0％rh-95％rh)中进行了dvs测试。a*型家族在40℃下的吸水率表现出几乎呈线性的增加/减少，没有历史意义，但80％rh点除外，这可能是由于相应条件下较慢的吸水和放水造成的(图8)。在dvs测试后检测到的晶型还取决于进行xrpd测试时的环境湿度，在这种情况下观察到a1型(69.5％rh)(图9)。实施例7：单晶x射线衍射使用在acn/h2o(1:3，v/v)中生长的晶体收集了a*型家族化合物1的单晶结构(a0型晶型)。使用brukerd8venture衍射仪在123k下收集数据，仪器参数如下：使用2.458°<θ<23.390°范围内的9952次反射的设置角度，通过saint(bruker，v8.37a，2015)软件检索并精修(最小二乘法修正)用于数据收集的晶胞参数和取向矩阵。在296.15下将数据收集到27.587°的最大衍射角(θ)。到θ为67.587°时，数据集完成度为99％，平均i/σ为11.0，dmin(mo)为化合物1的a*型家族(a0型晶型)晶系为三斜晶系，空间群为p1。晶体数据总结如下：*水合并量的理论最大值对应于来自单晶数据的一水合物。a*型家族晶体中的水:api的实际化学计量可能小于1:1，因为晶格中的水分子表现出无序。a*型家族单晶结构的不对称单元由四个api分子(与晶体学无关的构象异构体)和理论上的四个水分子组成，这表明该单晶是水合物(图10)。单晶的晶胞在图11中示出。从单晶结构来看，晶胞中有四个可能的水合位点。如果每个水合位点都被一个水分子占据，则预期会出现一水合物，这应该对应于a*型家族晶体的晶格中的理论最大水合并量。对于一水合物，如果只考虑晶格水，则理论最大吸水率为3.9％，这非常接近于实验dvs结果(在100％rh和25℃下，～4.1-4.2％)。另外，由于无序，每个水合位点上的水分子可能少于一个，并且在实际的a*型家族晶体中可能预期水:api的化学计量小于1:1，这与dvs测试中作为湿度的函数的几乎呈线性的水含量增加/减少相一致。当前第1页12