技术特征：
1.一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，x为n或cr
4a
；各r1独立地为h或c1‑8烷基；r2为h或ch3；各r3独立地为h或c1‑8烷基；或两个r3基团连接在一起以形成未取代或被1至4个r
a
取代的5或6元环；各r
4a
、r
4b
、r
4c
和r
4d
独立地选自：h、卤素、cn、c1‑8烷基、c1‑8烷氧基、c1‑8羟烷基、c1‑8卤代烷基、c1‑8卤代烷氧基、
‑
x1‑
y、
‑
x1‑
so2r
5a
和
‑
x1‑
nr
5b
r
5c
；各r
5a
、r
5b
和r
5c
独立地选自：h、c1‑8烷基、c1‑8卤代烷基、c1‑8烷基c(o)
‑
、c3‑7环烷基、3至7元杂环烷基、芳基、杂芳基和氨基酸，或r
5b
和r
5c
连接在一起以形成4至6元环；且其中所述4至6元环、c3‑7环烷基或3至7元杂环烷基、芳基和杂芳基中的每一个未取代或被1至4个r
b
取代；各x1为键、
‑
o
‑
、c1‑6亚烷基或
‑
o
‑
c1‑6亚烷基，其中所述亚烷基部分未取代或被1至4个r
c
和0或1个氧代基取代；各r
a
、r
b
和r
c
独立地为卤素、cn、oh、nh2、co2h、c1‑4烷基、c1‑4卤代烷基、c3‑6环烷基和苯基，或两个r
c
结合以形成未取代或被1至3个r
d
取代的c3‑6环烷基；各y独立地为苯基、5或6元杂芳基、3至7元杂环烷基或c3‑6环烷基，其中的每一个未取代或被1至3个r
d
取代；和各r
d
独立地为卤素、c1‑4烷基、氨基、氨基c1‑4烷基、c1‑4卤代烷基、oh和c1‑4羟烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：x为n或cr
4a
；各r1独立地为h或c1‑8烷基；r2为h或ch3；各r3独立地为h或c1‑8烷基；或两个r3基团连接在一起以形成未取代或被1至4个r
a
取代的5或6元环；各r
4a
、r
4b
、r
4c
和r
4d
独立地选自：h、卤素、cn、c1‑8烷基、c1‑8烷氧基、c1‑8羟烷基、c1‑8卤代烷基、
‑
x1‑
y、
‑
x1‑
so2r
5a
和
‑
x1‑
nr
5b
r
5c
；各r
5a
、r
5b
和r
5c
独立地选自：h、c1‑8烷基、c1‑8卤代烷基、c1‑8烷基c(o)
‑
、c3‑7环烷基、3至7元杂环烷基、芳基、杂芳基和氨基酸，或r
5b
和r
5c
连接在一起以形成4至6元环；且其中所述4至6元环、c3‑7环烷基或3至7元杂环烷基、芳基和杂芳基中的每一个未取代或被1至4个r
b
取代；各x1为键或未取代或被1至4个r
c
取代的c1‑6亚烷基；
各r
a
、r
b
和r
c
独立地为卤素、cn、oh、nh2、c1‑4烷基、c1‑4卤代烷基、c3‑6环烷基和苯基，或两个r
c
结合以形成c3‑6环烷基；各y独立地为苯基或5或6元杂芳基，其中的每一个未取代或被1至3个r
d
取代；且各r
d
独立地为卤素、c1‑4烷基、氨基、氨基c1‑4烷基、c1‑4卤代烷基、oh和c1‑4羟烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有下式：。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有下式：。5.根据权利要求4所述的化合物，其具有下式：。6.根据权利要求5所述的化合物，其具有下式：。7.根据权利要求6所述的化合物，其具有下式：。8.根据权利要求7所述的化合物，其具有下式：
。9.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式：。10.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式：。11.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式：。12.根据权利要求11所述的化合物，其中r
4b
选自：h、ch3、cn、cf3、f和cl。13.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式：。14.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式：。15.根据权利要求14所述的化合物，其具有选自以下的式：
。16.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自表1的那些化合物。17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。18.一种治疗至少部分由arg1、arg2或arg1和arg2两者介导的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病、病症或病况至少部分由arg1介导。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病、病症或病况至少部分由arg2介导。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病、病症或病况至少部分由arg1和arg2介导。22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述化合物以有效于逆转、停止或减缓精氨酸酶介导的免疫抑制的进展的量给予。23.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为癌症。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、间皮内膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或为结肠直肠癌、头颈癌、神经胶母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西氏肉瘤、肾细胞癌、头颈癌和食道癌。26.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为免疫相关疾病、病症或病况。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫相关疾病、病症或病况选自：类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血、纤维肌痛、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化症、骨质疏松、帕金森病、感染、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎及其他湿疹、系统性硬化症和多发性硬化症。
28.一种组合，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物和至少一种另外的治疗剂。29.根据权利要求28所述的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂为化学治疗剂、免疫和/或炎症调节剂、或放射。30.根据权利要求28所述的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂调节受试者的腺苷水平。31.根据权利要求30所述的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂通过抑制cd73来调节受试者的腺苷水平。32.根据权利要求30所述的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂通过抑制a
2a
r和/或a
2b
r来调节受试者的腺苷水平。33.根据权利要求28所述的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂为免疫检查点抑制剂。34.根据权利要求33所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂阻断pd1、pdl1、btla、lag3、b7家族成员、tim3、tigit或ctla4中的至少一个的活性。35.根据权利要求34所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂阻断pd1或pdl1的活性。36.根据权利要求35所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、拉利珠单抗(lambrolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。37.根据权利要求35或36所述的组合，其进一步包含阻断tigit的活性的另外的治疗剂。38.根据权利要求37所述的组合，其中所述另外的治疗剂通过活化tigit的配体来阻断其活性。39.根据权利要求33所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂阻断tigit的活性。40.根据权利要求39所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂通过活化tigit的配体来阻断其活性。41.根据权利要求33至40中任一项所述的组合，其进一步包含调节受试者的腺苷水平的治疗剂。42.根据权利要求41所述的组合，其中所述治疗剂通过抑制cd73来调节受试者的腺苷水平。43.根据权利要求41所述的组合，其中所述治疗剂通过抑制a
2a
r和/或a
2b
r来调节受试者的腺苷水平。44.根据权利要求30至43中任一项所述的组合，其进一步包含化学治疗剂。45.根据权利要求44所述的组合，其中所述化学治疗剂包含基于铂或基于蒽环类的化学治疗剂。46.根据权利要求45所述的组合，其中所述化学治疗剂选自：顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和多柔比星(doxorubicin)。47.根据权利要求30至46中任一项所述的组合，其进一步包含放射。48.根据权利要求28所述的组合，其中所述至少一种另外的治疗剂为化学治疗剂。49.根据权利要求48所述的组合，其中所述化学治疗剂包含基于铂或基于蒽环类的化
学治疗剂。50.根据权利要求49所述的组合，其中所述化学治疗剂选自：顺铂、卡铂、奥沙利铂和多柔比星。51.根据权利要求48至50中任一项所述的组合，其进一步包含放射。52.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物和至少一种另外的治疗剂。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂为化学治疗剂、免疫和/或炎症调节剂、或放射。54.根据权利要求52所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂调节受试者的腺苷水平。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂通过抑制cd73来调节受试者的腺苷水平。56.根据权利要求54所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂通过抑制a
2a
r和/或a
2b
r来调节受试者的腺苷水平。57.根据权利要求52所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂为免疫检查点抑制剂。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂阻断pd1、pdl1、btla、lag3、b7家族成员、tim3、tigit或ctla4中的至少一个的活性。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂阻断pd1或pdl1的活性。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗、帕博利珠单抗、拉利珠单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗。61.根据权利要求59或60所述的方法，其进一步包含阻断tigit的活性的另外的治疗剂。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述另外的治疗剂通过活化tigit的配体来阻断其活性。63.根据权利要求57所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂阻断tigit的活性。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂通过活化tigit的配体来阻断其活性。65.根据权利要求57至64中任一项所述的方法，其进一步包括给予调节所述受试者的腺苷水平的治疗剂。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗剂通过抑制cd73来调节所述受试者的腺苷水平。67.根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗剂通过抑制a
2a
r和/或a
2b
r来调节所述受试者的腺苷水平。68.根据权利要求54至67中任一项所述的方法，其进一步包括化学治疗剂。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述化学治疗剂包含基于铂或基于蒽环类的化学治疗剂。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：顺铂、卡铂、奥沙利铂和多柔比星。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其进一步包括放射。72.根据权利要求52至71中任一项所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种另外的治疗剂组合给予。73.根据权利要求52至71中任一项所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种另外的治疗剂依次给予。74.根据权利要求52至71中任一项所述的方法，其中给予所述化合物和所述至少一种另外的治疗剂的所述治疗周期交迭。
技术总结
本文描述了为ARG1和ARG2中的至少一个的抑制剂的化合物和含有所述化合物的组合物以及合成所述化合物的方法。本文还描述了这样的化合物和组合物用于治疗至少部分由ARG1和ARG2介导的、包括癌症和免疫相关病症的一系列不同疾病、病症和病况的用途。病症和病况的用途。
技术研发人员：J
受保护的技术使用者：艾库斯生物科学有限公司
技术研发日：2019.11.15
技术公布日：2021/9/9