丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂BMT-052关键中间体的高效合成方法与流程

本发明属于有机合成技术领域及药物应用技术领域，尤其是一种丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052关键中间体的高效合成方法。

背景技术：

2014年美国bms公司报道了一类新型四取代的7-氮杂苯并呋喃类化合物。研究发现该类化合物是第二代泛基因型丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂，具有很好的生物活性。此后，经过大量的构效关系研究发现了bms-986139为临床前候选药物。进一步的研究确定了bmt-052是一种可能的临床候选药物，它能够克服以前类似物代谢稳定性差的缺点。合成该类化合物的共用及重要中间体i的结构如下所示。以i作为原料，分别经过3步或4步反应生成bms-986139或bmt-052。

从绿色化学角度来看，bms报道的i的合成路线(如下所示)存在着很多问题。首先，合成效率低，6步总产率仅为16％，限制了工业化生产该类药物的可能性。第二，合成中用了较多的高毒性的含有卤素的试剂。六步合成中前五步反应都用到了含有卤素的试剂。这样不仅环境污染严重，而且原子经济性低。第三，合成中两步反应用了造价昂贵的钯催化剂。最后，合成的最后一步需要用到高毒性的co气体，而且需要高压操作。因此，发展一种产率高，环境污染小的i的合成路线成为解决生产该类药物的关键技术。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供bmt-052关键中间体i的高产率、低污染的合成方法。该方法工艺简单，反应条件温和，生产成本低，环境污染小。合成中无需过渡金属催化，且不需要任何保护基。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

一种丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052关键中间体i的高产率合成方法，包括以下步骤g：使化合物6生成i；

而且所述化合物6生成i是与甲胺盐酸盐，diea，hbtu反应下生成的。

而且所述方法进一步包括步骤f：使化合物5反应生成化合物6；

而且所述化合物5生成化合物6是与氢氧化钠溶液发生水解反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤e：使化合物4反应生成化合物5；

而且所述化合物4生成化合物5是与双(三甲基硅基)胺基锂，对氟苯甲酰氯，dmap反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤d：使化合物3发生氧化反应反应生成化合物4；

而且所述化合物3生成化合物4是与过氧化脲，三氟乙酸酐反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤c：使化合物2反应生成化合物3；

而且所述化合物2生成化合物3是与二氯亚砜发生反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤b：使化合物1合成化合物2；

而且所述化合物2生成化合物3是与氢氧化锂，tmscn发生反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤a：使2-氯-3溴-5-甲基吡啶反应生成化合物1；

而且所述方法的合成路线如下：

而且所述方法的具体步骤如下：

步骤a：化合物1的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入2-氯-3溴-5-甲基吡啶，二氯乙烷，n-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰。其中所述2-氯-3溴-5-甲基吡啶∶二氯乙烷∶n-溴代丁二酰亚胺∶过氧化苯甲酰的比例mmol∶ml∶mmol∶mmol为24.2∶70∶36.3∶2.4，反应液在93℃下反应6小时，反应完全后，冷却至室温后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取浓缩得到粗产物。通过柱层析纯化得到所需产物为白色固体，即为化合物3-bromo-5-(bromomethyl)-2-chloropyridine；

其中柱层析纯化使用石油醚，乙酸乙酯。石油醚∶乙酸乙酯的体积比100∶1～50∶1

步骤b：化合物2的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入化合物1，无水乙腈中，一水和氢氧化锂。其中所述化合物1∶无水乙腈∶一水和氢氧化锂∶tmscn的比例mmol∶ml∶mmol∶mmol为19.1∶76∶23.0∶23.0，反应液在常温下反应4小时，反应完毕后用乙酸乙酯淬灭，加水萃取。然后用乙酸乙酯萃取水相3次。浓缩得到粗产物。通过柱层析纯化得到所需产物为白色固体，即为化合物2-(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)acetonitrile；

其中柱层析纯化使用石油醚，乙酸乙酯。石油醚∶乙酸乙酯的体积比20∶1～5∶1

步骤c：化合物3的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中加入化合物2，甲醇，降温至0℃，缓慢滴加二氯亚砜。其中所述化合物2∶甲醇∶二氯亚砜的比例mmol∶ml∶mmol为18.2∶15∶45.5，反应液在常温下反应过夜，反应完毕后使用真空旋转蒸发仪蒸干反应液，随后用饱和碳酸氢钠与二氯甲烷萃取。并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化得到所需产物为白色固体，即为化合物methyl2-(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)acetate；

其中柱层析纯化使用石油醚，乙酸乙酯。石油醚∶乙酸乙酯的体积比30∶1～10∶1

步骤d：化合物4的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中加入化合物3，二氯甲烷，降温至0℃，再加入过氧化脲，三氟乙酸酐，其中所述化合物3∶二氯甲烷∶过氧化脲∶三氟乙酸酐的比例mmol∶ml∶mmol∶mmol为19.4∶78∶80.1∶72.7，反应液在常温下反应1h，反应完毕后使用饱和亚硫酸钠淬灭，二氯甲烷萃取。并旋蒸浓缩得到产物为白色固体，即为化合物3-bromo-2-chloro-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyridine1-oxide。

步骤e：化合物5的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中加入化合物4，无水四氢呋喃，将反应体系降至-78℃，然后滴加双(三甲基硅基)胺基锂，在-78℃下反应2h，随后缓慢滴加对氟苯甲酰氯，dmap。其中所述化合物4∶无水四氢呋喃腈∶双(三甲基硅基)胺基锂∶对氟苯甲酰氯∶dmap的比例mmol∶ml∶mmol∶mmol∶mmol为17.0∶68∶18.7∶102.0∶17.0，反应液自然升温至过夜，使用饱和碳酸钾淬灭，乙酸乙酯萃取并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化得到所需产物为白色固体，即为化合物methyl5-bromo-6-chloro-2-(4-fluorophenyl)furo[2，3-b]pyridine-3-carboxylate；

其中柱层析纯化使用石油醚，乙酸乙酯。石油醚∶乙酸乙酯的体积比100∶1～50∶1；

步骤f：化合物6的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入化合物5，甲醇，氢氧化钠溶液(3n)，在70℃下反应2h，其中所述化合物5∶甲醇∶氢氧化钠的比例mmol∶ml∶mmol为14.4∶72∶43.3，tlc监测反应完毕后使用盐酸(6n)调ph＝4-5，反应瓶中有白色固体析出，过滤，真空烘箱烘干得到白色固体产物。即为化合物5-bromo-6-chloro-2-(4-fluorophenyl)furo[2，3-b]pyridine-3-carboxylicacid；

步骤g：bmt-052关键中间体i的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入化合物6，四氢呋喃，甲胺盐酸盐，n，n-二异丙基乙胺，hbtu，其中所述化合物6∶无水四氢呋喃∶甲胺盐酸盐∶n，n-二异丙基乙胺∶hbtu的比例mmol∶ml∶mmol∶mmol∶mmol为13.6∶90∶67.8∶67.8∶20.1，反应体系在常温下过夜，tlc监测反应完毕后使用盐酸(1n)调ph为酸性，分离有机相，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化得到所需产物为白色固体。即为化合物5-bromo-6-chloro-2-(4-fluorophenyl)-n-methylfuro[2，3-b]pyridine-3-carboxamide。

其中柱层析纯化使用石油醚，乙酸乙酯。石油醚∶乙酸乙酯的体积比50∶1～10∶1；

本发明取得的优点和积极效果是：

1、本发明是以2-氯-3溴-5-甲基吡啶为原料经过溴化、氰基化、水解及氧化生成吡啶氮氧化物，在温和的条件下关环得到吡啶并呋喃母核。该方法工艺简单，反应条件温和，生产成本低，环境污染小，无过渡金属催化，整个合成不需要任何保护基，开拓了产率较高的制备bmt-052关键中间体的方法。

2、本发明作为一种全新的丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052中间体的制备方法不仅产率高，环境污染小，而且工艺操作方便，产物易纯化和易放大生产，易于实现丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052关键中间体的工业化生产。

附图说明

图1为本发明中化合物1在氘带三氯甲烷中的核磁共振氢谱图。

图2为本发明中化合物1在氘带三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。

图3为本发明中化合物2在氘带三氯甲烷中的核磁共振氢谱图。

图4为本发明中化合物2在氘带三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。

图5为本发明中化合物3在氘带三氯甲烷中的核磁共振氢谱图。

图6为本发明中化合物3在氘带三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。

图7为本发明中化合物4在氘带二甲基亚砜中的核磁共振氢谱图。

图8为本发明中化合物4在氘带二甲基亚砜中的核磁共振碳谱图。

图9为本发明中化合物5在氘带三氯甲烷中的核磁共振氢谱图。

图10为本发明中化合物5在氘带三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。

图11为本发明中化合物6在氘带三氯甲烷中的核磁共振氢谱图。

图12为本发明中化合物6在氘带三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。

图13为本发明中化合物i在氘带三氯甲烷中的核磁共振氢谱图。

图14为本发明中化合物i在氘带三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。

下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

一种丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052中间体的高产率合成方法，包括以下步骤g：使化合物6生成bmt-052关键中间体i；

较优的所述化合物6生成bmt-052中间体是与甲胺盐酸盐，diea，hbtu反应下生成的。

较优的上述方法进一步包括步骤f：使化合物5反应生成化合物6；

较优的所述化合物5生成化合物6是与氢氧化钠溶液发生水解反应生成的。

较优的上述方法进一步包括步骤e：使化合物4反应生成化合物5；

较优的所述化合物4生成化合物5是与双(三甲基硅基)胺基锂，对氟苯甲酰氯，dmap反应生成的。

较优的上述方法进一步包括步骤d：使化合物3发生氧化反应反应生成化合物4；

较优的所述化合物3生成化合物4是与过氧化脲，三氟乙酸酐反应生成的。

较优的上述方法进一步包括步骤c：使化合物2反应生成化合物3；

较优的所述化合物2生成化合物3是与二氯亚砜发生反应生成的。

较优的上述方法进一步包括步骤b：使化合物1合成化合物2；

较优的所述化合物2生成化合物3是与氢氧化锂，tmscn发生反应生成的。

较优的上述方法进一步包括步骤a：使2-氯-3溴-5-甲基吡啶反应生成化合物1；

综上，本发明丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052中间体i的高产率合成方法的合成路线如下：

实施例2

丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂bmt-052中间体的高产率合成方法，步骤如下：

步骤a：化合物1的合成：

在有磁力搅拌，氩气保护的250ml的双口瓶中加入2-氯-3溴-5-甲基吡啶(5g，24.22mmol)溶解在二氯乙烷中(70ml)，随后加入n-溴代丁二酰亚胺(4.3g，36.32mmol)和过氧化苯甲酰(587mg，2.42mmol).反应液在93℃下反应6小时，tlc监测反应完毕，冷却至室温后用水淬灭(140ml)然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～50∶1)得到所需产物为白色固体(5.41g，79％收率)，即为化合物1。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.34(s，1h)，7.98(d，j＝1.2hz，1h)，4.40(s，2h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ150.7，147.8，142.7，134.2，120.4，27.3.

步骤b：化合物2的合成：

在有磁力搅拌，氩气保护的250ml的双口瓶中加入化合物1(5.41g，19.13mmol)溶解在无水乙腈中(76ml)，随后加入一水合氢氧化锂(963mg，22.96mmol)随后在0℃下滴加三甲基腈硅烷(2.28g，22.96mmol).反应液在常温下反应4小时，tlc监测反应完毕后用乙酸乙酯淬灭，加水萃取。然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)得到所需产物为白色固体(4.18g，95％收率)，即为化合物2。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.30(d，j＝2hz，1h)，7.97(d，j＝2hz，1h)，3.77(s，2h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ151.0，147.0，141.7，126.4，120.9，116.0，20.2.

步骤c：化合物3的合成：

在有磁力搅拌，氩气保护的50ml的双口瓶中加入化合物2(4.18g，18.18mmol)溶解在甲醇中(15ml)，将双口瓶在冰浴中降至0℃，随后缓慢滴加二氯亚砜(3.3ml，45.45mmol).反应液在常温下反应过夜，tlc监测反应完毕后使用旋转蒸发仪蒸干反应液，随后用饱和碳酸氢钠与二氯甲烷萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1～10∶1)得到所需产物为白色固体(4.47g，94％收率)，即为化合物3。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.23(d，j＝2hz，1h)，7.92(d，j＝2hz，1h)，3.73(s，3h)，3.61(s，2h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ170.3，149.8，148.5，143.2，130.1，120.2，52.7，37.0.hrms(+esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc8h7no2clbr263.9421；found263.9411.

步骤d：化合物4的合成：

在有磁力搅拌，氩气保护的250ml的双口瓶中加入化合物3(4.47g，17.00mmol)溶解在二氯甲烷中(78ml)，将双口瓶在冰浴中降至0℃，然后加入过氧化脲(7.53g，80.09mmol)，随后缓慢滴加三氟乙酸酐(15.29g，72.70mmol)。反应液在常温下反应1h，tlc监测反应完毕后使用饱和亚硫酸钠淬灭，二氯甲烷萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到产物为白色固体，即为化合物4，可直接投入下步使用。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.25(s，1h)，7.45(s，1h)，3.72(s，3h)，3.54(s，2h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ169.3，142.4，139.8，130.9，130.5，121.2，52.8，37.1.hrms(+esi-tof)m/z：[m+na]+calcdforc8h7no3clbr301.9190；found301.9177.

步骤e：化合物5的合成：

在有磁力搅拌，氩气保护的250ml的双口瓶中加入上步所得化合物4(4.74g，17.00mmol)溶解在无水四氢呋喃中(68ml)，将反应体系降至-78℃，然后滴加双(三甲基硅基)胺基锂(18.7ml，18.7mmol)，在-78℃下反应2h，随后缓慢滴加对氟苯甲酰氯(16.17g，101.98mmol)，dmap(2.08g，16.99mmol)。反应液自然升温至过夜，tlc监测反应完毕后使用饱和碳酸钾淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到产物。通过柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～50∶1)得到所需产物为白色固体(5.53g，85％收率)，即为化合物5。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.53(s，1h)，8.14-8.18(m，2h)，7.17-7.22(m，2h)，3.97(s，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ164.7(d，j＝253hz)，163.0，160.8，157.6，145.8，137.2，132.2(d，j＝9hz)，124.1(d，j＝3hz)，120.2，116.1，115.9(d，j＝22hz)，107.2，52.4.hrms(+esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc15h8no3fclbr383.9433；found383.9434.

步骤f：化合物6的合成：

在有磁力搅拌的250ml的双口瓶中加入化合物5(5.53g，14.43mmol)溶解在甲醇(72ml)中，然后滴加氢氧化钠溶液(3n，43.29mmol)，在70℃下反应2h，tlc监测反应完毕后使用盐酸(6n)调ph＝4-5，反应瓶中有白色固体析出，过滤，真空烘箱烘干得到白色固体产物(5.09g，95％收率)，即为化合物6。¹hnmr(400mhz，dmso)δ13.71(s，1h)，8.59(s，1h)，8.15-8.18(m，2h)，7.41-7.46(m，2h).¹³cnmr(100mhz，dmso)δ163.7(d，j＝168hz)，163.2，159.4，157.1，143.9，136.9，132.3(d，j＝9hz)，124.2，120.9，115.7(d，j＝22hz)，115.1，108.3.

步骤g：bmt-052关键中间体i的合成：

在有磁力搅拌，氩气保护的250ml的双口瓶中加入化合物6(5.0g，13.55mmol)溶解在四氢呋喃(90ml)中，然后依次加入甲胺盐酸盐(4.57g，67.75mmol)，n，n-二异丙基乙胺(8.76g，67.75mmol)，hbtu(7.61g，20.01mmol)，反应体系在常温下过夜，tlc监测反应完毕后使用盐酸(1n)调ph为酸性，分离有机相，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并旋蒸浓缩得到粗产物。通过柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～10∶1)得到所需产物为白色固体(4.66g，90％收率)，既得bmt-052关键中间体i。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.47(s，1h)，7.85-7.88(m，2h)，7.19-7.24(m，2h)，5.89(s，1h)，2.98(d，j＝4.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ164.4(d，j＝252hz)，162.8，157.9，154.8，145.7135.9，130.9(d，j＝9hz)，124.2，120.9(d，j＝3hz)，120.8，116.7(d，j＝22hz)，115.8，111.2。符合bmt-052关键中间体的结构特征。