本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种3-取代-1h-吡咯的合成工艺方法。
背景技术：
吡咯及其衍生物广泛存在于自然界，是一类具有显著生物活性的重要杂环化合物。吡咯类化合物具有调节血脂、抗病毒、抗菌、镇疼和抗炎等作用，广泛应用于有机合成和制药工业。聚吡咯导电高分子材料具有生物相容性，广泛应用于生物电子学、机械生物学微机器人领域。为了寻找更优性能导电高分子材料，合成中需限制和控制吡咯聚合物的交联程度，以改变聚合材料电性性质，常采用在吡咯环上引入烷基取代基的策略来实现。由于基团尺寸大小以及对吡咯环体系的电子性质的影响，甲基常被选择为聚吡咯导电高分子材料合适的封端基团。
吡咯及其衍生物的合成方法众多，2位取代的1h-吡咯的获得常常通过吡咯的直接亲电取代来实现。在friedel-crafts反应和vilsmier-haak反应条件下，吡咯的烷基化反应一般发生在2位，生成2-取代-1h-吡咯化合物；吡咯的3位取代反应由于区域选择性，使其合成至今仍是一个难题。
目前，现有技术公开的3位取代基取代的吡咯化合物的合成方法为使用合适原料关环合成得到3-取代-1h-吡咯化合物，存在的不足之处包括步骤长，反应产率低，反应副反应多，产物含有结构未知物质或异构体，不易分离纯化，操作安全性差，后处理产生三废，对环境污染大，不利于绿色环保以及可持续发展。
因此，对开发优化一条适合于工业化生产的3-取代-1h-吡咯的合成工艺方法，尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的合成工艺方法存在需求。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种操作安全，成本低廉，绿色环保适合工业化生产的3-取代-1h-吡咯的合成工艺方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种3-取代-1h-吡咯化合物(式a)的合成工艺方法，包括以二乙胺盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，分别经mannich反应和磺酰胺化反应，然后经环合反应、脱水稀化反应、芳构化反应、水解脱羧反应得到3-取代-1h-吡咯化合物；
所述3-取代-1h-吡咯如式a所示：
其中，r选自烃基、芳基；
进一步地，所述烃基为1-10个碳原子的直链烃基、1-10个碳原子的带有支链的烃基、1-10个碳原子的脂环烃基、1-10个碳原子的杂环烃基；
所述芳基为5-15个碳原子的芳基；
进一步地，所述烃基为烷基、烯基、炔基；
所述芳基为芳烃基、芳烷基、芳杂环基；
进一步地，所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基；
所述烯基为乙烯基、正丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基；
所述的炔基为乙炔基、炔丙基、丙炔基、仲-炔丁基、2-炔丁基、1-丁炔基、2-丁炔基；
进一步地，所述芳烃基为苯基、萘基、联苯基；
所述芳烷基为苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基；
所述芳杂环基为为苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、咪唑并苯基、呋喃并苯基、噻唑并苯基、吡啶并咪唑基、咪唑并吡啶基；
进一步地，所述mannich反应为以二乙胺盐酸盐为胺，醛试剂和甲基酮化合物在醇溶剂中进行加热反应；
进一步地，所述磺酰胺化反应为碱存在下，甘氨酸乙酯盐酸盐与磺酰化试剂进行常温反应
进一步地，所述环合反应为在强碱存在下进行常温反应；
进一步地，所述脱水稀化反应为在脱水剂和有机碱性溶剂存在下，进行常温反应；
进一步地，所述芳构化反应为在有机碱存在下，进行加热反应；
进一步地，所述水解脱羧为碱性试剂和醇溶剂存在下，进行升温加热反应；
进一步地，所述3-取代-1h-吡咯化合物(式a)的合成工艺方法具体包括以下步骤：
步骤1、酸存在下，原料化合物二乙胺盐酸盐(a-1)、醛试剂和甲基酮化合物在醇溶剂中，加热升温发生mannich反应，后处理得到化合物a-2；
步骤2、碱存在下，原料化合物甘氨酸乙酯盐酸盐(a-3)与磺酰化试剂在有机溶剂存在下进行磺酰胺化反应，后处理得到化合物n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(a-4)；
步骤3、将化合物a-2和n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(a-4)在强碱存在下，在混合溶剂和惰性气体环境下进行环合反应，后处理得到化合物3-羟基-3-取代-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5)；
步骤4、化合物3-羟基-3-取代-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5)加入有机碱性溶剂和脱水剂，进行脱水稀化反应，后处理得到化合物3-取代-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-6)；
步骤5、将化合物3-取代-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-6)在碱和有机溶剂存在下，加热升温进行芳构化反应，后处理得到化合物3-取代-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7)；
步骤6、将化合物3-取代-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7)在无机碱、水和醇溶剂存在下，加热升温进行酯水解反应，后处理得到化合物3-取代-1h-吡咯-2-甲酸(a-8)；
步骤7、化合物3-取代-1h-吡咯-2-甲酸(a-8)中加入无机碱，在有机醇溶剂存在下加热升温进行脱羧反应，后处理得到目标产品化合物3-取代-1h-吡咯(式a)；
合成工艺方法路线如下：
其中，r选自烃基、芳基；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述醛试剂为甲醛或多聚甲醛；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述甲基酮化合物为丙酮、甲乙酮、甲丙酮、甲基苯基酮、甲基苄基酮、萘甲酮、萘甲基甲基酮；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述加热升温温度为60～120℃；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述酸的用量与化合物a-1的摩尔百分比为1％～2％；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述化合物a-1、醛试剂、甲基酮化合物之间的摩尔比为1:1.2:4～1:1.5:6；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤1中，所述化合物a-1与醇溶剂的重量体积比(kg:l)为1:0.3～1:0.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤2中，所述碱为三乙胺、dipea、dbu、dbn、dmap、吡啶、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤2中，所述磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯中一种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤2中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤2中，所述化合物a-3与碱的重量比(kg:kg)为1:1.5～1:2；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤2中，所述化合物a-3与磺酰化试剂的摩尔比为1:1～1:1.2；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤2中，所述化合物a-3与有机溶剂的重量体积比(kg:l)为1:2～1:2.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤3中，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤3中，所述混合溶剂为四氢呋喃与醇试剂的混合溶剂，其中，四氢呋喃与醇试剂的体积比为1:1～2:1；
进一步地，所述四氢呋喃与醇试剂的混合溶剂中，醇试剂为叔丁醇；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤3中，所述化合物a-2与化合物a-4的摩尔比为1:1～1.5:1；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤3中，所述化合物a-4与强碱的摩尔比为1:0.3～1:0.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤3中，所述化合物a-4与混合溶剂的重量体积比(kg:l)为1:4～1:5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤4中，所述碱性溶剂为三乙胺、dipea、dbu、dbn、dmap、吡啶、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤4中，所述脱水剂为三氯氧磷；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤4中，所述化合物a-5与有机碱性溶剂的重量体积比(kg:l)为1:3～1:4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤4中，所述化合物a-5与脱水剂的摩尔比为1:2～1:4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤5中，所述碱为三乙胺、dipea、dbu、dbn、dmap、吡啶、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤5中，所述有机溶剂为苯或甲苯；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤5中，所述化合物a-6与碱的摩尔比为1:2～1:3；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤5中，所述化合物a-6与有机溶剂的重量体积比(kg:l)为1:3～1:4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤5中，所述加热升温温度为80～140℃；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤6中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤6中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤6中，所述化合物a-7与无机碱的摩尔比为1:1.5～1:2；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤6中，所述醇溶剂和水的体积比为1:1.5～1:2；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤6中，所述化合物a-7与水和醇溶剂总量的重量体积比(kg:l)为1:4～1:5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤6中，所述加热升温温度为80～100℃；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤7中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤7中，所述有机醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤7中，所述化合物a-8与无机碱的摩尔比为1:1.1～1:1.2；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤7中，所述化合物a-8与有机醇溶剂的重量体积比(kg:l)为1:2～1:4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，在步骤7中，所述加热升温温度为160～170℃；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤1具体操作为：将化合物a-1、多聚甲醛、甲基酮化合物、浓盐酸加入甲醇溶剂中，在惰性气体环境下加热升温至60～120℃，搅拌反应20～30小时，后处理得到化合物a-2；其中，浓盐酸的用量与化合物a-1的摩尔百分比为1.5％～2％；化合物a-1、多聚甲醛、丙酮之间的摩尔比为1:1.2:5～1:1.3:6；化合物a-1与甲醇的重量体积比(kg:l)为1:0.4～1:0.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤2具体操作为：化合物a-3、三乙胺加入二氯甲烷中，降温至0～10℃后加入对甲苯磺酰氯，在惰性气体环境下自然升温至室温搅拌反应15～18小时，后处理得到化合物a-4；其中，化合物a-3与三乙胺的重量比(kg:kg)为1:1.5～1:1.6；化合物a-3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1:1.1；化合物a-3与二氯甲烷的重量体积比(kg:l)为1:2～1:2.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤3具体操作为：将化合物a-4、叔丁醇钾中加入四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂，然后加入化合物a-2，在惰性气体环境下室温搅拌反应70～80小时，后处理得到化合物a-5；其中，四氢呋喃与叔丁醇的体积比为1:1～1.2:1；化合物a-2与化合物a-4的摩尔比为1.2:1～1.3:1；化合物a-4与叔丁醇钾的摩尔比为1:0.3～1:0.5；化合物a-4与四氢呋喃和叔丁醇的混合总量的重量体积比(kg:l)为1:4～1:5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤4具体操作为：将化合物a-5加入吡啶中，降温至0～10℃后加入三氯氧磷，在惰性气体环境下自然升温至室温搅拌反应16～20小时，后处理得到化合物a-6；其中，化合物a-5与吡啶的重量体积比(kg:l)为1:3～1:4；化合物a-5与三氯氧磷的摩尔比为1:2～1:3；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤5具体操作为：化合物a-6加入甲苯和dbu，在惰性气体环境下加热升温至80～140℃，搅拌反应3～10小时，后处理得到化合物a-7；其中，化合物a-6与dbu的摩尔比为1:2～1:2.5；化合物a-6与甲苯的重量体积比(kg:l)为1:3.5～1:4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤6具体操作为：将氢氧化钠加入水和乙醇的混合溶剂中，然后加入化合物a-7，在惰性气体环境下加热升温至80～100℃，搅拌反应3～10小时，后处理得到化合物a-8；其中，化合物a-7与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5～1:1.7；乙醇和水的体积比为1:1.7～1:1.8；化合物a-7与水和乙醇总量的重量体积比(kg:l)为1:4～1:5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤7具体操作为：将化合物a-8、氢氧化钠加入到乙二醇中，在惰性气体环境下加热升温至160～170℃，搅拌反应3～10小时，后处理得到目标产品化合物3-取代-1h-吡咯(式a)；其中，化合物a-8与氢氧化钠的摩尔比为1:1.1～1:1.2；化合物a-8与乙二醇的重量体积比(kg:l)为1:2～1:3；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述r为甲基；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述r为乙基；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述r为苯基；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述r为苯甲基；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述r为吡啶基；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤1中，浓盐酸与化合物a-1的摩尔百分比1.5％；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1、多聚甲醛、丙酮之间的摩尔比为1:1.3:5.1；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与甲醇的重量体积比(kg:l)为1:0.48；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物a-3与三乙胺的重量比(kg:kg)为1:1.58；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物a-3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.05；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物a-3与二氯甲烷的重量体积比(kg:l)为1:2.1；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤3中，四氢呋喃与叔丁醇的体积比为1.15:1；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物a-2与化合物a-4的摩尔比为1.24:1；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物a-4与叔丁醇钾的摩尔比为1:0.4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物a-4与四氢呋喃和叔丁醇的混合总量的重量体积比(kg:l)为1:4.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤4中，化合物a-5与吡啶的重量体积比(kg:l)为1:3.5；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤4中，化合物a-5与三氯氧磷的摩尔比为1:3；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤5中，化合物a-6与dbu的摩尔比为1:2.3；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤5中，化合物a-6与甲苯的重量体积比(kg:l)为1:4；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤6中，化合物a-7与氢氧化钠的摩尔比为1:1.6；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤6中，乙醇和水的体积比为1:1.78；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤6中，化合物a-7与水和乙醇总量的重量体积比(kg:l)为1:4.6；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤7中，化合物a-8与氢氧化钠的摩尔比为1:1.15；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述步骤7中，化合物a-8与乙二醇的重量体积比(kg:l)为1:2.9；
根据本发明3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法的优选实施方式，所述惰性气体环境为氮气环境；
本发明以上方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述叙述操作中，后处理包括但不限于加淬灭剂淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述加淬灭剂淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为冰水或水；
在本发明的较佳实施方式中，所述萃取时萃取溶剂为乙酸乙酯；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述水洗、碱洗、酸洗包括但不限于使用饱和氯化氨溶液、5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的3-取代-1h-吡咯化合物的合成工艺方法，采用廉价易得的二乙胺盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经过mannich反应和磺酰胺化反应，然后经环合反应、脱水稀化反应、芳构化反应、水解脱羧反应得到3-取代-1h-吡咯化合物(式a)，整个合成路线步骤重复性好，转化率和收率高，后处理能耗低，纯化操作适用放大车间操作，反应操作条件温和，安全性高；不产生大量的有毒废水，绿色环保对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、4-(n,n-二乙基)氨基-2-丁酮的制备
依次将13.5kg的二乙胺盐酸盐(化合物a-1)、60l的丙酮、4.8kg的多聚甲醛、6l的甲醇、150ml的浓盐酸加入反应釜中；反应混合物升温至100℃搅拌30小时；反应液降温、旋蒸，除去有机溶剂；所得残留物加入氢氧化钠溶液调ph值为10～11，甲基叔丁基醚萃取，有机相洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥得到浅黄色油状化合物4-(n,n-二乙基)氨基-2-丁酮(a-2a)(11.6kg收率66％)，无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例2、n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯的制备
在反应釜中加入9.5kg的甘氨酸乙酯盐酸盐(化合物a-3)、20l的二氯甲烷和15kg的三乙胺，搅拌后氮气保护下加入13.58kg的对甲苯磺酰氯，室温搅拌反应16小时；反应液过滤除去固体后碱洗、酸洗、水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后加入石油醚，搅拌后过滤，固体洗涤、真空干燥得到浅粉色固体化合物n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(a-4)(17.3kg，收率99％)。
将上述得到的n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(a-4)进行结构nmr和碳谱检测，检测结果如下：
1h-nmr(400mhz,chloroform-d)δ：7.75(d,j＝12.4hz,2h),7.30(d,j＝12.4hz,2h),5.20(m,1h),4.08(m,2h),3.76(q,j＝7.15hz,2h),2.42(s,3h),1.18(t,j＝7.15hz,3h)；
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ：168.87,143.81,136.20,129.76,127.28,61.89,44.19,21.55,13.99。
检测结果表明合成得到的化合物n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(a-4)结构正确。
实施例3、3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯的制备
反应釜中依次加入15.92kg的n-对甲苯磺酰基甘氨酸乙酯(a-4)、38l的四氢呋喃、33l的叔丁醇、和2.75kg的叔丁醇钾，搅拌加入11.0kg的4-(n,n-二乙基)氨基-2-丁酮(a-2a)，氮气保护下室温搅拌反应72h；反应液加入稀盐酸调ph值为7，旋蒸，除去有机溶剂，残留物加入mtbe和稀盐酸，调ph值为3～4，有机相水洗后加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干燥，得浅黄色糖浆状化合物3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)(17.74kg，收率87.6％)。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
将上述得到的3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)进行结构nmr和碳谱检测，检测结果如下：
1h-nmr(400mhz,chloroform-d)δ：7.75(d,j＝12.4hz,2h),7.30(d,j＝12.4hz,2h),4.20(m,2h),4.04(s,1h),3.56(m,1h),3.40(m,1h),2.43(s,3h),2.09(m,1h),1.75(m,1h),1.29(m,6h)；
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ：170.45,170.03,143.84,143.58,134.91,134.83,129.70,127.51,71.69,69.10,61.65,61.49,46.46,46.26,38.86,38.20,26.27,25.60,23.04,15.28,14.12。
检测结果表明合成得到的化合物3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)结构正确。
实施例4、3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯的制备
在反应釜中加入17kg的3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)和60l的吡啶，降温至0～10℃加入23.8kg的三氯氧磷，室温搅拌反应18小时；反应液加入冰水，过滤，固体加入石油醚洗涤，过滤，真空干燥得到白色固体化合物3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-6a)(12.7kg，收率79.0％)。
将上述得到的3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-6a)进行结构nmr和碳谱检测，检测结果如下：
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.75(d,j＝12hz,2h),7.31(d,j＝12hz,2h),5.21(m,1h),4.20(q,j＝7.35hz,1h),4.10(m,2h),3.98(m,2h),2.43(s,3h),2.02(s,3h),1.28(t,j＝7.26hz,3h)；
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ:169.87,143.88,134.97,129.73,127.51,122.51,110.02,70.55,61.62,54.64,21.56,14.10,13.58。
检测结果表明合成得到的化合物3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-6a)结构正确。
实施例5、3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯的制备
在反应釜中加入12.6kg的3-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-6a)和50l的甲苯，冰浴冷却加入14.3kg的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，反应混合物升温至120℃搅拌5小时；反应液降温，加入稀盐酸调ph值为4～5，mtbe萃取，有机相干燥，过滤，滤液浓缩后加入正己烷，搅拌后过滤，滤液浓缩除去溶剂得到类白色固体化合物3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)(4.5kg，收率72％)。
将上述得到的3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)进行结构nmr和碳谱检测，检测结果如下：
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:8.90(brs,1h),6.81(d,1h),6.08(d,1h),4.31(q,2h),2.35(s,3h),1.37(t,3h)；
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ:162.01,127.96,121.53,119.35,112.58,59.96,14.53,12.76。
检测结果表明合成得到的化合物3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)结构正确。
实施例6、3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸的制备
将1.8kg的氢氧化钠和12.5l的水加入反应釜中，搅拌加入4.3kg的3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)和7l的乙醇；反应混合物升温至90℃搅拌3小时；反应液减压蒸馏除去乙醇，残余物加入稀盐酸调ph为2～3，过滤，固体干燥得到。所得残留物经纯化得到白色固体化合物3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸(a-8a)(3.4kg,收率99％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例7、3-甲基-1h-吡咯的制备
在反应釜中加入3.4kg的3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸(a-8a)、1.25kg的氢氧化钠、10l的乙二醇，反应混合物升温至160℃～170℃搅拌7小时；反应液降温，加入冰水和稀盐酸调ph值为3，加入mtbe萃取，有机相水洗后干燥，过滤，滤液浓缩，蒸馏得到棕色液体化合物3-甲基-1h-吡咯(a-a)(1.7kg，收率76.3％)。
将上述得到的3-甲基-1h-吡咯(a-a)进行结构nmr和碳谱检测，检测结果如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.97(brs,1h),6.75(m,1h),6,61(m,1h),6.14(m,1h),2.02(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:119.0,118.0,115.8,109.9,12.0；hr-ms(esi)m/z:calcdforc5h5n{[m+h]}82.0657,found82.0677。
检测结果表明合成得到的化合物3-甲基-1h-吡咯(a-a)结构正确。
将上述得到的产品化合物3-甲基-1h-吡咯(a-a)进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例1～7得到的产品化合物3-甲基-1h-吡咯(式a-a)纯度大于99％；
表明，本发明实施例得到的3-甲基-1h-吡咯(式a-a)产品结构正确，纯度高，杂质含量低，质量优。
实施例8、3-乙基-1h-吡咯(a-b)的制备
将实施例1中的丙酮替换为甲乙酮，采用与实施例1～7相似的方法操作，制备得到3-乙基-1h-吡咯(a-b)产品化合物。
实施例9、3-苯基-1h-吡咯(a-c)的制备
将实施例1中的丙酮替换为苯甲酮，采用与实施例1～7相似的方法操作，制备得到3-苯基-1h-吡咯(a-c)产品化合物。
将实施例8～9制备得到的产品化合物进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例8～9得到的产品化合物3-乙基-1h-吡咯(式a-b)和3-苯基-1h-吡咯(a-c)纯度大于99％；
表明，本发明其他实施方式以及技术方案方法得到的3-取代-1h-吡咯(式a)产品具有与上述实施例1～7相似的有益效果。
试验例10、优化mannich反应条件
采用与实施例1相似操作，调整浓盐酸用量，使浓盐酸用量与化合物a-1的摩尔百分比分别为0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％；其他条件与操作与比实施例1相似，比较制备得到的4-(n,n-二乙基)氨基-2-丁酮(a-2a)的收率，结果如表1所示：
表1
表1结果显示，当浓盐酸用量与化合物a-1的摩尔百分比为1％～2％时，4-(n,n-二乙基)氨基-2-丁酮(a-2a)的收率相对较好。
试验例11、优化环合反应的反应条件
分别采用na2co3、naoh、koh、et3n、tbuona、tbuok作为反应用强碱进行环合反应操作，固定碱的用量与化合物a-4的摩尔百分比为20％，其他与实施例3相似，比较制备得到的3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)的收率，结果如表2所示：
表2
表2结果显示，当反应用强碱为叔丁醇钾时，3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)的收率为45％，相对较好。
采用叔丁醇钾为反应用强碱，调整叔丁醇钾用量，使叔丁醇钾用量与化合物a-4的摩尔百分比分别为25％、30％、35％、40％、45％、50％；其他与实施例3相似，比较制备得到的3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)的收率，结果如表3所示：
表3
表3结果显示，当叔丁醇钾用量与化合物a-4的摩尔百分比为30％～50％时，3-羟基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯啉-2-甲酸乙酯(a-5a)的收率不小于75％；相对较好。
试验例12、优化芳构化反应条件
分别采用na2co3、naoh、koh、tbuona、tbuok、et3n、ipr2etn、dmap、dbu作为反应用碱进行芳构化反应，固定碱的用量与化合物a-6a的摩尔比为1：1，其他与实施例5相似，比较制备得到的3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)的收率，结果如表4所示：
表4
表4结果显示，当反应用碱为dbu时，3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)的收率为55％，相对较好。
采用dbu为反应用碱，调整dbu用量，使dbu用量与化合物a-6a的摩尔比分别为1:1.5、1:1.8、1:2.1、1:2.4、1:2.7、1:3；其他与实施例5相似，比较制备得到的3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)的收率，结果如表5所示：
表5
表5结果显示，当dbu用量与化合物a-6a的摩尔比为1:2～1:3时，3-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(a-7a)的收率大于68％；相对效果较好。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。