一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备及分离方法，属于医药生物
技术领域：
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背景技术：
：盐酸伊伐布雷定(英文名：ivabradinehydrochloride)，化学名：s-7,8-二甲氧基-3-{3-{n-[(4,5-二甲氧基苯并环丁烷基)甲基]-n-(甲基)氨基}丙基}-1,3,4,5-四氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐，是法国施维雅公司开发的抗心绞痛药物，2005年11月经欧洲药物评审局批准在欧洲上市，伊伐布雷定是一种选择性特异性心脏起搏器if抑制剂，通过抑制窦房结高流通的if内流，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓，从而减慢心率。该药适用于冠状动脉病的慢性稳定型心绞痛患者，心率＞60次/分；以及nyhaii至iv级慢性心力衰竭伴随收缩功能障碍患者，窦性心律，心率75次/分，结合标准治疗，包括β-受体阻滞剂治疗或当禁用β-受体阻滞剂治疗或对其不耐受时。最早报道制备盐酸伊伐布雷定的专利有ep0534859，相关专利为us5296482a，具体的路线主要为：根据反应机理分析，在第一步反应中，化合物7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮与1-溴-3-氯丙烷在碱性条件下反应生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮，反应过程中，化合物7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮可能发生自身缩合，产生少量二聚体杂质，二聚体杂质结构如下：若此杂质残留，在后续的反应中会进一步还原生成3,3'-丙烷-1,3-二基双(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮)，其可能残留在api中，因此在中间体3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮的制备过程中控制该二聚体杂质显得尤为重要。为了开展盐酸伊伐布雷定的工艺研究和质量研究，提高盐酸伊伐布雷定的用药安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品。在研究过程中发现，采用文献的合成方法，此二聚体杂质存在微量(0.5％以下)，通过分离反应液获得足够量的杂质对照品较困难。而采用加大起始物料7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的投料量并不能增加二聚体杂质的量。技术实现要素：鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种获得高纯度的盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法。本发明采取的技术方案如下：一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法，包括以下步骤：步骤1：化合物2在碱性条件下与3-溴代丙醇经亲核取代反应获得化合物3；步骤2：化合物3再与磺酰氯酯化得化合物4；步骤3：化合物4再和化合物2反应得到化合物1；其中，化合物1为3,3'-丙烷-1,3-二基双(7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮)；化合物2为7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮；化合物3为3-(3-羟基丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮；化合物4为磺酸酯。优选的，化合物2与3-溴代丙醇的摩尔比例为1.0:(1.0～2.0)。优选的，步骤1中所用的碱为：叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺中的一种或几种。步骤1所用的溶剂选自二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或几种。优选的，步骤2中所选择的磺酰氯为甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯中的一种或几种。步骤2其中所用的碱为：n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺中的一种或几种。步骤2所用的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种。优选的，步骤1反应温度为0～60℃，步骤2反应温度为0～60℃。优选的，化合物3与磺酰氯的摩尔比例为1.0:(1.0～2.0)；步骤3中，化合物4与化合物2的摩尔比例为1.0：(1.0～2.0)。步骤3所用的溶剂选自甲苯、二甲苯、苯中的一种或几种。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所述二聚体杂质合成方法简单，得到的样品纯度高，可用于盐酸伊伐布雷定工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为盐酸伊伐布雷定用药安全性提供技术支持。附图说明图1是实施例1二聚体杂质的高效液相图谱。图2是实施例1二聚体杂质的核磁共振氢谱。图3是实施例1二聚体杂质的质谱图。图4二聚体杂质的化学反应图。具体实施方式下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1步骤1：向反应瓶中加入10.0g化合物2和100ml二甲基亚砜，搅拌下分批次加入叔丁醇钾6.6g，加毕，继续室温下搅拌30分钟。向体系中滴加3-溴-1-丙醇的二甲基亚砜溶液(化合物2与3-溴-1-丙醇的摩尔比为1:1.3)，滴毕，室温下搅拌30分钟。体系加热至40～50℃搅拌反应，tlc监控反应过程至化合物2消耗完全。体系降温至室温，向体系中滴加200ml纯化水析出晶体，继续降温至0～10℃搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用纯化水淋洗至中性，干燥，得化合物3。步骤2：向反应瓶中加入11.0g化合物3和100ml二氯甲烷，加入10.5gn,n-二异丙基乙胺搅拌成悬浮液。降温至0～5℃，滴加甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液(化合物3与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1.3)，滴毕，20～30℃搅拌反应，tlc监控反应过程至化合物3消耗完全。向体系中滴加200ml纯化水，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物4。步骤3：取化合物4和化合物2(摩尔比1:1.2)，以甲苯为溶剂，升温110～130℃回流6小时。浓缩，柱层析进行纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(体积比1：5)，得到样品。实施例2步骤1：向反应瓶中加入10.0g化合物2和100ml二甲基亚砜，搅拌下分批次加入叔丁醇钾6.6g，加毕，继续室温下搅拌30分钟。向体系中滴加3-溴-1-丙醇的二甲基亚砜溶液(化合物2与3-溴-1-丙醇的摩尔比为1:1)，滴毕，室温下搅拌30分钟。体系加热至30～40℃搅拌反应，tlc监控反应过程至化合物2消耗完全。体系降温至室温，向体系中滴加200ml纯化水析出晶体，继续降温至0～10℃搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用纯化水淋洗至中性，干燥，得化合物3。步骤2：向反应瓶中加入11.0g化合物3和100ml二氯甲烷，加入10.5gn,n-二异丙基乙胺搅拌成悬浮液。降温至0～5℃，滴加甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液(化合物3与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1)，滴毕，10～20℃搅拌反应，tlc监控反应过程至化合物3消耗完全。向体系中滴加200ml纯化水，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物4。步骤3：取化合物4和化合物2(摩尔比1:1)，以甲苯为溶剂，升温110～130℃回流6小时。浓缩，柱层析进行纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(体积比1：5)，得到样品。实施例3步骤1：向反应瓶中加入10.0g化合物2和100ml二甲基亚砜，搅拌下分批次加入叔丁醇钾6.6g，加毕，继续室温下搅拌30分钟。向体系中滴加3-溴-1-丙醇的二甲基亚砜溶液(化合物2与3-溴-1-丙醇的摩尔比为1:2)，滴毕，室温下搅拌30分钟。体系加热至50～60℃搅拌反应，tlc监控反应过程至化合物2消耗完全。体系降温至室温，向体系中滴加200ml纯化水析出晶体，继续降温至0～10℃搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用纯化水淋洗至中性，干燥，得化合物3。步骤2：向反应瓶中加入11.0g化合物3和100ml二氯甲烷，加入10.5gn,n-二异丙基乙胺搅拌成悬浮液。降温至0～5℃，滴加甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液(化合物3与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:2)，滴毕，50～60℃搅拌反应，tlc监控反应过程至化合物3消耗完全。向体系中滴加200ml纯化水，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物4。步骤3：取化合物4和化合物2(摩尔比1:1.2)，以甲苯为溶剂，升温110～130℃回流6小时。浓缩，柱层析进行纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(体积比1：5)，得到样品。实施例4实施例4与实施例1的区别是：步骤1的溶剂由二甲基亚砜替换为四氢呋喃。实施例5实施例5与实施例1的区别是：步骤2的甲烷磺酰氯替换为对甲基苯磺酰氯。实施例6实施例6与实施例1的区别是：步骤2的溶剂二氯甲烷替换为四氢呋喃。实施例7实施例7与实施例1的区别是：步骤3的溶剂二甲苯替换为甲苯。实施例8实施例8与实施例1的区别是：回流温度为180～200℃。实验例：按液相色谱检测法对实施例所得样品进行检测，结果见表1。检测条件为：色谱柱：kroamsilc18150×4.6mm，5μm波长：230nm流动相a：0.05mol/lkh2po4(1.0％三乙胺，用磷酸调ph至7.0)：甲醇＝(60:40)流动相b：0.05mol/lkh2po4(1.0％三乙胺，用磷酸调ph至7.0)：甲醇＝(55:45)流速：0.75ml/min柱温：30℃，梯度洗脱。得率＝所得样品质量/化合物2的质量×100％表1纯度得率实施例199.966％63.5％实施例299.133％61.5％实施例399.101％59.1％实施例498.997％62.2％实施例599.122％58.0％实施例698.744％54.3％实施例798.554％57.7％实施例899.006％60.0％以上结果显示，本发明所的二聚体杂质得率达到63.5％，纯度达到99.966％，样品得率和纯度较高。以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。当前第1页12