本发明涉及一种通过c-h胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
γ-内酰胺和δ-内酰胺类结构不仅存在于天然产物及其衍生物中，也是许多临床药物分子的重要组成部分(参见：d.q.tan,k.s.martin,j.c.fettinger,j.t.shaw,j.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2011,108,6781-6786；v.v.vintonyak,k.warburg,h.kruse,s.grimme,k.hübel,d.rauh,h.waldmann,angew.chem.int.ed.2010,49,5902-5905；w.fenical,p.r.jensen,m.a.palladino,k.s.lam,g.k.lloyd,b.c.potts,bioorgan.med.chem.2009,17,2175-2180)。由于β-内酰胺抗生素类药物的巨大成功，γ-内酰胺和δ-内酰胺类化合物在制药领域也有着广阔的应用前景，同时有机化学家发展了许多内酰胺的合成方法，如羧基和胺基的分子内环合、n-烷基化等(参见：l.w.ye,c.shu,f.gagosz.org.biomol.chem.2014,12,1833-1845.；j.caruano,g.g.muccioli,r.robiette.org.biomol.chem.2016,14,10134-10156.)，但这些合成方法前体制备复杂，反应条件比较苛刻。与之相比，更为方便快捷的合成方法之一是通过c-h键胺化直接构建c-n键从而合成酰胺化合物(参见：h.kim,p.s.chang,acc.chem.res.2017,50,482–486.；y.park,y.y.kim,s.chang,chem.rev.2017,117,9247-9301.；j.l.jeffrey,r.sarpong,chem.sci.,2013,4,4092-4106.；g.dequirez,v.pons,p.dauban,angew.chem.int.ed.2012,51,7384-7395)。
尽管近年来报道了一系列的金属和非金属催化剂用于c-h键胺化反应，但通过c-h胺化直接合成内酰胺则很少有报道，很大的一个原因是在传统反应条件下氮宾中间体非常容易发生cirtius重排反应生成异氰酸酯，如下所示：
因此实现c-h胺化合成内酰胺的前提是合成一类高选择性的催化剂能够抑制curtius重排反应的发生，从而得到相应的内酰胺化合物。
在2018年，chang课题组报道了第一例通过c-h胺化合成内酰胺的方法(参见：s.y.hong,y.park,y.hwang,y.b.kim,m.h.baik,s.chang,science2018,359,1016-1021.；y.hwang,y.park,y.b.kim,d.kim,s.chang,angew.chem.int.ed.2018,57,13565-13569)，但他们使用的催化剂非常昂贵并且制备困难，需要使用不同的催化剂来实现不同内酰胺化合物的合成。
2019年，chang等多个课题组进一步实现了γ-内酰胺的不对称合成(参见：y.park,s.chang,nat.catal.2019,2,219-227.；q.xing,c.-m.chan,y.-w.yeung,w.-y.yu,j.am.chem.soc.2019,141,3849-3853.；h.wang,y.park,z.-q.bai,s.chang,g.he,g.chen,j.am.chem.soc.2019,141,7194-7201.；z.-j.zhou,s.-m.chen,y.-b.hong,e.winterling,y.-q.tan,m.hemming,k.harms,k.n.houk,e.meggers,j.am.chem.soc.2019,141,48,19048-19057)，他们使用的手性催化剂结构更为复杂，制备困难导致反应成本高昂。
铱催化剂是一类重要的催化剂，已经被应用于c-h胺化合成内酰胺的研究中，目前，用于c-h胺化的铱催化剂的配体有noyori类型双胺配体、8-氨基喹啉配体、氨基酸骨架的手性配体等。但是上述配体制备的铱催化剂成本高昂。因此，选择结构简单、成本低廉的配体来制备得到高活性、高选择性的铱催化剂，降低反应成本，是目前需要解决的问题，其对于实现c-h胺化制备内酰胺化合物具有重要的意义。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过c-h胺化合成γ-内酰胺δ-内酰胺的方法，该方法以结构简单、价格低廉的2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶为配体，合成了高活性、高选择性的铱催化剂，并成功的使用同一种催化剂可以分别通过c-h胺化合成γ-内酰胺、δ-内酰胺以及螺环内酰胺化合物。
术语说明：
室温：25±5℃。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种通过c-h胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，包括如下步骤：
于有机溶剂中，在添加剂、铱催化剂存在下，将式ⅰ1化合物经分子内c-h胺化反应，得到式ⅱ1化合物；或者将式ⅰ2化合物经分子内c-h胺化反应得到式ⅱ2化合物或式ⅱ3化合物；
其中，式ⅰ1中，r为甲基、乙基、异丙基、环戊基、环戊甲基、环己基、环己甲基、烯丙基、苯基、对甲氧基苯基、对胺基苯基、对羟基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、邻溴苯基、间溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对硝基苯基、噻吩基；
式ⅰ2中，r1、r2、r4各自独立的为氢、甲氧基、甲基、卤素、胺基，r3为氢、甲氧基、甲基、胺基、n-叔丁氧羰基、羟基；
式ⅱ1中，r与式ⅰ1中r相同；
式ⅱ2中，r1、r2、r4与式ⅰ2中相同，r5为氢、甲氧基、甲基、胺基、n-叔丁氧羰基；
式ⅱ3中，r1、r2、r4与式ⅰ2中相同。
根据本发明，当式ⅰ2中r3为羟基，得到式ⅱ3化合物。
根据本发明，优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、六氟异丙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲醇；所述的式ⅰ1化合物或式ⅰ2化合物的摩尔数与有机溶剂的体积之比为1mmol:4-50ml。
根据本发明，优选的，所述的添加剂为四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠，所述的式ⅰ1化合物或式ⅰ2化合物与添加剂的摩尔比为1：0.01-0.07。
根据本发明，优选的，所述的铱催化剂为五甲基环戊二烯二氯化铱和2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶形成的配合物，具有如下式ⅲ所示结构：
优选的，所述的铱催化剂的制备方法为：以二氯甲烷为溶剂，将2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶与五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体在室温下搅拌0.5-12h，之后除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯洗2-3次，干燥，得到的黄色固体，即为铱催化剂；所述2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶与五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体的摩尔比为2:1，所述五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体的摩尔数与溶剂的体积之比为1mol：10-100l。反应路线如下式所示：
根据本发明，优选的，所述的式ⅰ1化合物或式ⅰ2化合物与铱催化剂的摩尔比为1：0.005-0.1，进一步优选为1：0.02-0.06。
根据本发明，所述的式ⅰ1化合物或式ⅰ2化合物可由相应的羧酸通过现有技术制备；优选的可按下述方法制备：以二氯甲烷作为溶剂，将式ⅳ1化合物或ⅳ2化合物，与羰基二咪唑、盐酸羟胺盐酸盐在室温条件下反应，制备得到式ⅰ1化合物或式ⅰ2化合物，所述式ⅳ1化合物或ⅳ2化合物，与羰基二咪唑、盐酸羟胺盐酸盐的摩尔比为1：1.5：2，反应路线如下：
其中，式ⅳ1中r与式ⅰ1中相同，式ⅳ2中r1、r2、r3、r4与式ⅰ2中相同。
根据本发明，优选的，所述的c-h胺化反应的温度为室温-60℃，进一步优选为40-60℃，反应时间为30分钟-36小时，进一步优选为10-14小时。
根据本发明，优选的，所得产物的后处理方法为：将反应体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到粗产物，所得粗产物经柱色谱分离得到产物；
进一步优选的，所述的柱色谱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.5～3:1。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以结构简单、价格低廉的2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶为配体，与五甲基环戊二烯二氯化铱络合，得到了高活性、高选择性的铱催化剂，在上述铱催化剂的催化下，以二噁唑酮化合物为氮宾前体，通过分子内c-h胺化合成内酰胺化合物，并且使用所制备的铱催化剂可以分别通过c-h胺化合成γ-内酰胺、δ-内酰胺或螺环内酰胺化合物。
2、本发明通过c-h胺化的方法直接构建c-n键进而合成各种不同的内酰胺类化合物，具有催化剂成本低，操作方便，适用底物范围广泛，反应原料廉价易得等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料和设备，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种铱催化剂的制备方法，包括步骤如下：
向250ml的圆底烧瓶中加入2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶(440mg,3mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体([cp*ircl2]2)(1.2g,1.5mmol)以及150ml二氯甲烷，搅拌至固体全部溶解后，在室温搅拌反应12h，然后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的固体用乙酸乙酯洗3次得到黄色的固体，即为铱催化剂(1.4g，2.6mmol)，产率87％。反应路线如下式所示：
实施例2
5-噻吩-吡咯-2-酮(2a)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入74mg3-(3-噻吩)丙基-1,4,2-二噁唑-5-酮(1a)，3.9mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，12.1mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到浅黄色固体5-噻吩-吡咯-2-酮(2a)51.8mg，收率为88％。
浅黄色固体(51.8mg,88％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝100-103℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.07-2.14(m,1h),2.34-2.43(m,1h),2.46-2.52(m,1h),2.56-2.60(m,1h),5.02(t,j＝6.6hz,1h),6.93-6.99(m,2h),7.24(dd,j＝1.2,5.0hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ30.2,31.2,54.0,124.1,124.8,127.0,146.5,178.1。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例3
5-苯基吡咯-2-酮(2b)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入41mg3-(3-苯基)丙基-1,4,2-二噁唑-5-酮(1b)，2.2mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，5.9mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml六氟异丙醇，然后在60℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体5-苯基吡咯-2-酮(2b)26mg，收率81％。
白色固体(26mg,81％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝98-101℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.91-2.00(m,1h),2.35-2.49(m,2h),2.50-2.59(m,1h),4.75(t,j＝7.0hz,1h),6.64(brs,1h),7.23-7.30(m,3h),7.34-7.38(m,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ31.4,31.3,58.1,125.6,127.9,128.9,142.5,178.8。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例4
5-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-酮(2c)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入99mg3-(4-甲氧基苯基)丙基-1,4,2-二噁唑-5-酮(1c)，4.7mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，14.9mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体5-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-酮(2c)26mg，收率76％。
白色固体(61mg,76％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝118-120℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.85-1.95(m,1h),2.32-2.42(m,2h),2.45-2.53(m,1h),3.77(s,3h),4.68(t,j＝7.0hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),7.19(d,j＝8.8hz,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ30.6,31.4,55.3,57.7,114.2,126.9,134.6,159.2,178.8。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例5
6,7,8-三甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(2d)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入60mg3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1d)，2.4mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，7.4mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体6,7,8-三甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(2d)50mg，收率99％。
白色固体(50mg,99％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝118-120℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.61(t,j＝7.4hz,2h),2.91(t,j＝7.4hz,2h),3.83(s,3h),3.86(s,3h),3.92(s,3h),6.48(s,1h),7.75(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ25.6,30.8,56.4,61.0,61.1,106.9,118.3,124.2,140.2,140.9,148.8,170.0。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：hrms(esi)m/zcalcd.forc12h16no4[m+h]:238.1079,found:238.1070。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例6
叔丁基(2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6)-氨基甲酸酯(3a)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入60mg叔丁基(4-(2-(1,4,2-二噁唑-5-酮)乙基)苯基)氨基甲酸酯(1e)，2.2mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，6.8mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体叔丁基(2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6)-氨基甲酸酯(3a)19mg，收率37％。
白色固体(19mg,37％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝187-189℃；
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.51(s,9h),2.60(t,j＝8.0hz,2h),2.93(t,j＝7.2hz,2h),6.66(brs,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),7.02(dd,j＝2.0,10.4hz,1h),7.35(s,1h),9.23(brs,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ25.5,28.4,30.6,80.6,115.8,118.0,118.8,124.4,132.9,133.7,153.1,172.0。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：hrms(esi)m/zcalcd.forc14h19n2o3[m+h]:263.1396,found:263.1396。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例7
1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3b)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入46mg3-(4-羟基苯乙基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1f)，2.5mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，7.9mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3b)36mg，收率99％。
白色固体(36mg,99％)；
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.26(t,j＝8.0hz,2h),2.56(t,j＝8.0hz,2h),6.23(d,j＝9.6hz,2h),6.84(d,j＝9.6hz,1h),6.98(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ29.5,32.2,57.5,128.8,149.4,177.7,184.4。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例8
7,9-二甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3c)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入23mg3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯乙基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1g)，1.0mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，3.1mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体7,9-二甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3c)19mg，收率98％。
白色固体(19mg,98％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝252-255℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.36(t,j＝8.0hz,2h),2.60(t,j＝8.0hz,2h),3.70(s,6h),5.55(s,1h),5.76(s,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ29.7,34.8,55.5,57.7,117.0,150.1,175.6,176.5。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：hrms(esi)m/zcalcd.forc11h14no4[m+h]:224.0923,found:224.0916。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例9
7,9-二溴-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3d)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入15mg3-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1h)，0.8mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，2.4mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体7,9-二溴-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3d)12.6mg，收率92％。
白色固体(12.6mg,92％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝219-221℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.39(t,j＝8.0hz,2h),2.58(t,j＝8.0hz,2h),5.93(s,1h),7.31(s,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ28.8,31.8,61.7,122.7,149.5,171.4,176.0。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：hrms(esi)m/zcalcd.forc19h8br2no2[m+h]:319.8922,found:319.8917。
本实施例的反应路线如下式所示：
实施例10
6-甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3e)的合成
向10ml圆底烧瓶中加入29mg3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1i)，1.4mg实施例1制备的铱催化剂(ir-cat)，4.3mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和3ml二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体6-甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3e)23.4mg，收率99％。
白色固体(8mg,92％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝175-177℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.19-2.25(m,1h),2.33-2.39(m,1h),2.42-2.49(m,1h),2.63-2.70(m,1h),3.78(s,3h),5.53(s,1h),6.17(d,j＝10.0hz,1h),6.27(s,1h),6.58(d,j＝10.0hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ29.8,32.2,56.1,58.8,101.4,128.2,145.9,174.6,178.6,186.4。
本实施例的反应路线如下式所示：
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围。