一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于合成化学和催化化学技术领域，更具体地，涉及一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂及其制备方法和在不对称催化反应中的应用。

背景技术：

手性催化剂通过新颖不对称催化新方法创造新物质，可以广泛推动生物医药，食品香料，精细化工，能源以及功能材料领域的进步。在各种构建复杂分子的方法中，高效高选择性的构建手性c-c键是其中的关键和难点，是有机化学家关注的焦点。传统的过渡金属催化剂构建手性c-c键来合成手性功能分子尤其是手性药物，往往会出现有毒过渡金属残留的问题。脯氨酸是具有代表性的一种双功能催化剂，能够有效地完成多种不对称催化反应类型，如：羟醛缩合反应、迈克尔加成反应、曼尼希反应等。然而由于脯氨酸介导的不对称催化的反应中，脯氨酸的用量大且存在着反应副产物较多，反应效率较低，反应时间长，对映体选择性差等缺点。为了解决这些问题，多种脯氨酸类催化剂被陆续开发，其中一部分的脯氨酸类催化剂展示出较好的选择性以及反应活性。然而，催化剂的合成路线较长，难以通过手性拆分获得光学纯催化剂等弊端难以实现产业化。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足和缺陷，本发明的首要目的提供了一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂。该催化剂能够通过利用反式-l-4-羟基脯氨酸为原料，通过简洁地合成步骤，无需手性拆分，合成得到一类较高光学纯度的手性催化剂(ee％>99.9％)。该类催化剂易于再生和重复利用，催化效率较高。对于传统有毒过度金属催化来说，基于该类新型催化剂的催化体系，绿色环保，反应条件温和，有利于工业化生产。并且该催化剂具有较高催化活性和良好的选择性。

本发明的另一目的在于提供上述手性磺酰胺脯氨酸类双官能团催化剂的制备方法。该方法反应条件温和，操作简单，对环境友好等多个优点，能够高效的合成出手性的双官能催化剂。

本发明的再一目的在于提供上述手性磺酰胺脯氨酸类双官能团催化剂的应用。

上述目的通过以下技术方案予以实现：

一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂，所述催化剂包括化合物a或化合物b，所述化合物a的分子结构如式(ⅰ)所示，所述化合物b的分子结构如式(ⅱ)所示：

其中，r1取代基为羟基或硅烷基；r2取代基为氢或烷基；tf表示三氟甲基磺酰基。

优选地，所述硅烷基为三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷或叔丁基二苯基硅烷；所述烷基为甲基、乙基或正丁基。

更为优选地，所述催化剂的分子结构为：

所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，包括如下具体步骤：

s1.将反式-l-4-羟基脯氨酸和叔丁基二甲基氯硅烷溶于乙腈中，在-20～0℃搅拌反应10～30min，加入缚酸剂1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，常温中搅拌24～72h，得到(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸；

s2.将(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸溶于二氯甲烷中，加入二水合钨酸钠和四乙基氯化铵的水溶液，在-10～0℃加入氧化剂过氧化氢和缚酸剂碳酸钾，在常温下搅拌12～24h，得到手性叔丁基二甲基硝酮化合物；

s3.在-78～-40℃下，将溴苯胺溶于溶剂中，加入氮化物搅拌5～30min，加入三氟甲磺酸酐，将反应体系升至室温反应5～200min，用水稀释反应体系，用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，粗产物进行硅胶柱层析分离纯化，得到n-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体；

s4.在n-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体中加入叔丁基锂进行去质子化；将手性叔丁基二甲基硝酮化合物溶于四氢呋喃中，在-40～-78℃加入二乙基氯化铝搅拌30min，得到硝酮化合物混合物，将硝酮化合物混合物加入到去质子化的n-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体中，得到手性叔丁基二甲基苯胺化合物；

s5.将手性叔丁基二甲基苯胺化合物和钯碳加入溶剂中，通入氢气，在常温下搅拌5～72h，得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a中r1取代基为硅烷基，r2取代基为氢，tf表示三氟甲基磺酰基。

优选地，步骤s1中所述反式-l-4-羟基脯氨酸、叔丁基二甲基氯硅烷、乙腈、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯的质量比为2.6：(5.5～10.5)：(25～100)：(5～15)。

优选地，步骤s2中所述(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸和二氯甲烷的总质量：二水合钨酸钠、四乙基氯化铵和水的总质量：过氧化氢和碳酸钾的总质量的比为(15～30)：(0.2～0.3)：(3.2～4)。

优选地，步骤s3中所述溴苯胺为2-溴苯胺或3-溴苯胺；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述氮化物为三乙胺或吡啶；所述n-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体为n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺或n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺；所述溴苯胺、溶剂、氮化物和三氟甲磺酸酐的质量比为1.8：(20～40)：(1～4)：(1～4)。

优选地，步骤s4中所述手性叔丁基二甲基硝酮化合物、四氢呋喃、二乙基氯化铝的质量比为0.2：(5～8)：(0.5～0.7)；所述n-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体和叔丁基锂之间的质量比为1：(2～3)；所述硝酮化合物混合物和去质子化的n-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的质量比为1：(3～10)。

优选地，步骤s5中所述手性叔丁基二甲基苯胺化合物、钯碳、溶剂的质量比为0.3：(0.07～0.10)：(2～10)；所述溶剂为乙酸和甲醇的混合物或者乙酸和乙酸乙酯的混合物；所述乙酸与甲醇/乙酸乙酯的质量比为(1～5)：(1～5)。

进一步地，所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，还包括如下步骤：

s6.将步骤s5所得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a溶于三氟乙酸中，在常温下搅拌，用水稀释反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液调解ph＝6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩，所得粗产物进行硅胶柱层析分离纯化，制得手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂b；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂b中r1取代基为羟基，r2取代基为氢，tf表示三氟甲基磺酰基。

优选地，所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a和三氟乙酸的质量比为0.2：(1～8)；所述搅拌的时间为1～24h。

进一步地，所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，还包括如下步骤：

s7.将步骤s5所得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a溶于四氢呋喃中，加入到甲醛与硫酸的混合物中，在常温下搅拌，加入还原剂，用饱和碳酸氢钠溶液调解ph＝6，用乙酸乙酯萃取合并有机相，浓缩制得手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂c；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂c中r1取代基为硅烷基，r2取代基为烷基，tf表示三氟甲基磺酰基。

优选地，所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a，甲醛、硫酸、还原剂、四氢呋喃的质量比为0.04：(0.04～0.1)：(0.04～0.1)：(0.3～2)：(0.02～0.05)；所述搅拌的时间为0.5～2h；所述还原剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明的手性磺酰胺类双官能团催化剂具有高光学纯度，该系列催化剂属于双官能催化剂，具有两个氨基活性官能团，其中n-h或n-烷基中氨基是碱性官能团，nhtf是酸性官能团(tf表示三氟甲基磺酰基)，能够有效催化羟醛缩合反应等多种不对称反应，产率高达99％，非对映异构体选择性达99％，对映异构体选择性达99％。

2.本发明的手性磺酰胺类双官能团催化剂能够高效催化多个反应底物，如对硝基苯甲醛，5-氟苯甲醛，对三氟甲基苯甲醛等。

3.本发明的磺酰胺类双官能团催化剂均能够构建一些更加复杂的催化反应，完成更加复杂的分子内或者分子间的串联反应，使反应具有更好的手性选择，能够为为精细化工及生物医药的后续研究提供基础。

4.本发明是以反式-l-4-羟基脯氨酸，价格便宜，原料易得。合成反应条件温和，产率高，无需加热，操作步骤简单，安全可靠，绿色环保，同时适合多种不同取代基的催化剂合成。这类催化剂有望开发更多新型的不对称催化反应，具有更多的手性催化潜力。

5.本发明的磺酰胺类双官能团催化剂及不对称催化反应体系的开发，为手性精细化学品制备、手性药物或药物中间体合成、手性材料等手性功能分子的构建，及手性天然产物核心结构合成提供了有效的方法。

附图说明

图1为实施例1-2所得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺；n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺的反应示意图。

图2为实施例3，4，8，11所得(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸(1a)，4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-吡咯啉硝酮(2a)，(r)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(2b)，(r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(2c)硝酮类化合物合成的反应示意图。

图3为实施例5-7，9，10，12-16所得n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3a)，n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4a)，1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-4-羟基吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(5)，1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-1-羟基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(3b)，1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷基-2-基)苯基)甲磺酰胺(4b)，n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3c)，n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4c)，n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3d)，n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4d)，n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4e)的反应示意图。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

实施例中所用的原料4-羟基脯氨酸，叔丁基二甲基氯硅烷，钨酸钠，二氯甲烷，乙腈等均是能够购买得到的化合物。

实施例1n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺的制备

将1720mg2-溴苯胺溶解于干燥的二氯甲烷(30ml)中，待反应体系降温至-78℃，缓慢加入三乙胺(1522ul)。此时反应体系在-78℃下，搅拌15min后，将三氟甲磺酸酐(1857ul)缓慢滴加到反应体系中。将反应体系放置在常温下，缓慢升温至室温，在室温下搅拌30min。往反应体系中加入水将反应淬灭，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，将其进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝200:1v/v)分离，制得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺(如图1所示)，产物为白色晶体3.9g，产率80％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.62–7.59(m,2h),7.34(t,j＝7.6hz,1h),7.15(t,j＝7.6hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝133.1,132.6,128.8,128.4,124.2,119.7(q,jc-f＝321hz),117.1。

实施例2n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺的制备

将1720mg3-溴苯胺溶解于干燥的二氯甲烷(30ml)中，待反应体系降温至-78℃，缓慢加入三乙胺(1522ul)。此时反应体系在-78℃下，搅拌15min后，将三氟甲磺酸酐(1857ul)缓慢滴加到反应体系中。将反应体系放置在常温下，缓慢升温至室温，在室温下搅拌30min。往反应体系中加入水将反应淬灭，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，对其进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝200:1v/v)分离，制得n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺(如图1所示)。产物为白色晶体1.5g，产率48％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.46–7.44(m,2h),7.28–7.21(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝135.0,131.1,130.9,126.4,123.2,121.2,119.8(q,jc-f＝321hz)。

实施例3(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸(1a)的制备

将2.6g反式-l-4-羟基脯氨酸和叔丁基二甲基氯硅烷(10.57g)溶解于乙腈中，反应体系降温至0℃，搅拌10min，把1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(11.24g)加入到体系中，将反应置于常温中搅拌24h。反应结束后，加入正己烷，用正己烷萃取乙腈相三次，合并正己烷相并浓缩。加入甲醇(108ml)，四氢呋喃(54ml)，水(54ml)和2n氢氧化钠(81ml)到剩余的正己烷相中，继续在常温下搅拌90min。用1m的盐酸调解体系ph＝6，将体系减压浓缩至刚好有沉淀析出，加入水使沉淀溶解，在常温下静止直到晶体生成，过滤，滤渣制得(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸(如图2中1a所示)，得到白色固体3.23g，产率为66％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝4.50(s,1h),4.21(d,j＝2.6hz,1h),3.64(dd,j＝12.0,4.6hz,1h),3.11(d,j＝11.9hz,1h),2.27–2.03(m,2h),0.87(s,9h),0.06(d,j＝1.9hz,6h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝173.8,71.2,60.6,53.4,38.9,25.8,18.0,-4.8(d,j＝10.7hz)。

实施例44-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-吡咯啉硝酮(2a)的制备

将1.23g(5mmol)实施例3制得的(2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸溶解于二氯甲烷(25ml)中，将二水合钨酸钠(165mg)，四乙基氯化铵(83mg)溶解于水(7.5ml)中。把四乙基氯化铵和二水合钨酸钠混合物加入到反应体系中，待反应体系降温至0℃，逐滴滴加过氧化氢(35％,2.1ml)，分批加入碳酸钾(811mg)。在常温下剧烈搅拌12h，tlc跟踪反应，待反应结束后，加入冰冻的亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，以除去过量的过氧化氢。用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用硫酸镁干燥，对其进行硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1v/v)分离纯化得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-吡咯啉硝酮(如图2中2a所示)，为黄色固体0.56g，产率为53％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝6.94(s,1h),4.64–4.61(m,1h),4.13(dd,j＝14.4,5.6hz,1h),3.79(d,j＝14.0hz,1h),3.01(dd,j＝18.8,6.0hz,1h),2.61(d,j＝18.0hz,1h),0.86(s,9h),0.06(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝135.1,70.3,66.4,40.1,25.6,17.9,-4.9。

实施实5：n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3a)的制备

1.在氩气保护下，将1.5g的实施例1制得的n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(8.46ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h，制得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体。

2.将215mg的实施例4制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-吡咯啉硝酮溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，滴加二乙基氯化铝(2.128ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌30min，得到硝酮化合物混合物。

3.将步骤2所得硝酮化合物混合物缓慢滴加到步骤1所得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系中，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h。反应结束时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，对其进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝20:1v/v)分离纯化，产物为黄色油状液体，制得n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(如图3中3a所示)。由于该化合物稳定性较差，我们会迅速投下一步反应。

实施例6n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4a)的制备

将346mg的实施例5制得的n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺和钯碳(78mg)加入甲醇(3.5ml)和乙酸(3ml)。往反应体系中通入氢气，在常温下搅拌12h，反应结束以后，用硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。将得到的滤液浓缩，加入饱和的碳酸氢钠溶液调解ph＝6，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v)分离纯化得到n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(如图3中4a所示)，为橙色固体206mg，产率为62％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.06(t,j＝8.4hz,1h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),6.79(t,j＝7.6hz,1h),4.80(dd,j＝12.4,6.4hz,1h),4.58–4.57(m,1h),3.59(dd,j＝12.4,4.4hz,1h),3.25(d,j＝12.0hz,1h),2.31–2.23(m,1h),2.11(dd,j＝13.2,6.0hz,1h),0.92(s,9h),0.12(d,j＝0.8hz,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝143.4,129.7,128.7,123.9,122.0,121.6,121.3(q,jc-f＝324hz),70.9,63.0,53.9,41.4,25.7,17.9,-4.9；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3):δ＝-76.88；ir(kbr):3458,3236,2953,2930,2855,1724,1488,1322,1298,1202,766,603cm^-1；hrms(esi):m/zcalcdforc17h28f3n2o3ssi:425.1542[m+h]⁺；found:425.1536。

实施例7：1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-4-羟基吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(5)

将147mg实施例6制得的n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺溶解于3.5ml三氟乙酸中，在常温下搅拌5h，用水稀释反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液调解ph等于6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，粗产物进行硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1v/v)分离纯化得到1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-4-羟基吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(如图3中5所示)，为黄色固体100mg，产率为93％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝9.18(br,2h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.20–13(m,2h),6.80(t,j＝7.2hz,1h),5.47(s,1h),4.93(s,1h),4.50(s,1h),3.15(d,j＝12.8hz,1h),2.30–2.23(m,1h),2.09(dd,j＝12.8,6.4hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝146.4,129.4,128.8,126.7,122.4(q,jc-f＝328hz),121.7,120.1,69.7,60.0,53.5,40.2；¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6):δ＝-76.03；ir(kbr):3378,3151,3094,2924,1686,1307,1194,1170,760,607,581cm^-1；hrms(esi):m/zcalcdforc11h14f3n2o3s:311.0677[m+h]⁺；found:311.0670。

实施例8：(r)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(2b)的制备

1.将1.43g(5mmol)(2s，4r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸溶解于二氯甲烷(25ml)中，将二水合钨酸钠(165mg)，四乙基氯化铵(83mg)溶解于水(7.5ml)中。

2.将四乙基氯化铵和二水合钨酸钠混合物加入到反应体系中，待反应体系降温至0℃，逐滴滴加过氧化氢(35％,2.1ml)，分批加入碳酸钾(811mg)。在常温下剧烈搅拌12h，tlc跟踪反应，待反应结束后，加入冰冻的亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，以除去过量的过氧化氢。用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用硫酸镁干燥制得粗产物。粗产物进行硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1v/v)分离纯化得到(r)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(如图2中2b所示)，为黄色固体0.63g，产率为49％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝6.94(s,1h),4.73–4.70(m,1h),4.15(dd,j＝14.4,5.2hz,1h),3.83(d,j＝14.4hz,1h),3.04(dd,j＝19.2,6.4hz,1h),2.66(d,j＝18.8hz,1h),1.03–1.01(m,21h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝135.1,70.7,66.6,40.5,17.9,11.9；ir(kbr):3430,2943,2866,1612,1099,684cm^-1；hrms(esi):m/zcalcdforc13h28no2si:258.1889[m+h]⁺；found:258.1880。

实施例9：1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-1-羟基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(3b)的制备

1.在氩气保护下，将1.5g的n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(8.46ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h，制得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系。

2.将215mg实施例8制得的(r)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，滴加二乙基氯化铝(2.128ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌30min，得到硝酮化合物。

3.将步骤2的硝酮化合物混合物缓慢滴加到步骤1的n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系中，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h。反应结束时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝20:1v/v)分离纯化，制得1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-1-羟基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(如图3中3b所示)，产物为黄色油状液体，由于该化合物稳定性较差，会迅速投下一步反应。

实施例10：1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷基-2-基)苯基)甲磺酰胺(4b)的制备

将346mg的实施例9制得的1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-1-羟基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(5b)和钯碳(78mg)加入到烧瓶中，往烧瓶中加入甲醇(3.5ml)和乙酸(3ml)。往反应体系中通入氢气，在常温下搅拌12小时。反应结束以后，用硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。将得到的滤液浓缩，加入饱和的碳酸氢钠溶液调解ph＝6，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v)分离纯化得到1,1,1-三氟-n-(2-(((2s，4r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷基-2-基)苯基)甲磺酰胺(如图3中4b所示)，为橙色固体156mg，产率为43％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,meod-d4):δ＝7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.18(t,j＝8.4hz,1h),6.90(t,j＝7.6hz,1h),5.00(dd,j＝12.4,6.0hz,1h),3.70(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),3.31–3.28(m,2h),2.56–2.49(m,1h),2.23(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),1.14–1.12(m,21h)；¹³cnmr(100mhz,meod-d4):δ＝146.6,130.7,129.1,126.5,123.2(q,jc-f＝325hz),123.1,121.2,72.8,62.5,55.0,41.2,18.4,13.2；¹⁹fnmr(376mhz,meod-d4):δ＝-78.22；ir(kbr):3452,3123,2947,2862,1487,1286,1158,755,607cm^-1；hrms(esi):m/zcalcdforc20h34f3n2o3ssi:467.2011[m+h]⁺；found:467.2008。

实施例11：(r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(2c)的制备

1.将1.85g(5mmol)实施例3制得的(2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸溶解于二氯甲烷(25ml)中，将二水合钨酸钠(165mg)，四乙基氯化铵(83mg)溶解于水(7.5ml)中。

2.将四乙基氯化铵和二水合钨酸钠混合物加入到反应体系中，待反应体系降温至0℃，逐滴滴加过氧化氢(35％,2.1ml)，分批加入碳酸钾(811mg)。在常温下剧烈搅拌12h，tlc跟踪反应，待反应结束后，加入冰冻的亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，以除去过量的过氧化氢。用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用硫酸镁干燥制得粗产物。粗产物进行硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1v/v)分离纯化得到(r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(如图2中2c所示)，为黄色固体1.34g，产率为79％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,meod-d4):δ＝7.74–7.45(m,10h),6.87–6.83(m,1h),4.57–4.63(m,1h),3.94–3.83(m,2h),2.84–2.66(m,2h),1.09(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,meod-d4):δ＝135.6(d,j＝0.6hz),134.9,132.8(d,j＝22hz),130.2(d,j＝7.1hz),128.0(d,j＝7.1hz),70.0,67.3,39.8,26.8,19.0。

实施例12：n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3c)的制备

1.在氩气保护下，将1.5g的实施例1制得的n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(8.46ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h，制得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系。

2.将215mg的实施例11制得的(r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，滴加二乙基氯化铝(2.128ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌30min，制得硝酮化合物混合物。

3.将步骤2所得硝酮化合物混合物缓慢滴加到步骤1所得n-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系中，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h。反应结束时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝20:1v/v)分离纯化，制得n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(如图3中3c所示)，产物为黄色油状液体，由于该化合物稳定性较差，会迅速投下一步反应。

实施例13：n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4c)的制备

将346mg的实施例12制得的n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(5c)和钯碳(78mg)加入到烧瓶中，往烧瓶中加入甲醇(3.5ml)和乙酸(3ml)。往反应体系中通入氢气，在常温下搅拌12h。反应结束以后，用硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。将得到的滤液浓缩，加入饱和的碳酸氢钠溶液调解ph＝6，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v)分离纯化得到n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(2c)(如图3中4c所示)，为橙色固体205mg，产率为48％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.64(d,j＝6.4hz,4h),7.49–7.40(m,6h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.02(t,j＝7.2hz,1h),6.92(d,j＝7.6hz,1h),6.75(t,j＝7.6hz,1h),4.91(t,j＝8.8hz,1h),4.56(s,1h),3.37(dd,j＝12.4,4.0hz,1h),3.26(d,j＝12.4hz,1h),2.12(d,j＝7.6hz,2h),1.11(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝143.0,135.6(d,j＝4.7hz),132.7(d,j＝7.7hz),130.3(d,j＝2.8hz),129.5,128.7,128.1(d,j＝6.2hz),123.6,121.6,121.2(q,jc-f＝324hz,cf3),71.9,63.3,53.5,41.3,26.8,19.0；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3):δ＝-76.84；ir(kbr):3455,3134,3052,2955,2932,1601,1343,1201,704cm^-1；hrms(esi):m/zcalcdforc27h32f3n2o3ssi:549.1855[m+h]⁺；found:549.1849.

实施例14：n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(3d)的制备

1.在氩气保护下，将1.5g的实施例2制得的n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(8.46ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h，制得n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系。

2.将215mg的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-吡咯啉硝酮溶解于干燥的四氢呋喃(7.6ml)，将反应体系降温至-78℃，滴加二乙基氯化铝(2.128ml)，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌30min，制得硝酮化合物混合物。

3.将步骤2的硝酮化合物混合物缓慢滴加到步骤1所得n-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的体系中，滴加完毕以后，继续在-78℃下搅拌2h。反应结束时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝20:1v/v)分离纯化，制得n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(如图3中3d所示)，产物为黄色油状液体，由于该化合物稳定性较差，会迅速投下一步反应。

实施例15：n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4d)的制备

将346mg的实施例14制得的n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺和钯碳(78mg)加入到甲醇(3.5ml)和乙酸(3ml)。往反应体系中通入氢气，在常温下搅拌12h。反应结束以后，用硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。将得到的滤液浓缩，加入饱和的碳酸氢钠溶液调解ph＝6，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相。粗产物进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v)分离纯化得到n-(3-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(如图3中4d所示)，为橙色固体156mg，产率为47％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝9.21(brs,1h),7.14(t,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),7.02(s,1h),6.85(d,j＝7.2hz,1h),4.69–4.61(m,2h),3.54(dd,j＝12.4,4.4hz,1h),3.08(d,j＝12.4hz,1h),2.28–2.16(m,2h),0.90(s,9h),0.12(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝148.6,134.3,128.6,123.2,122.5,122.2(q,jc-f＝329hz),118.5,70.8,60.6,53.6,39.7,25.7,17.7,-4.9；¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6):δ＝-75.75；ir(kbr):3449,2927,1632,1601,1203,1164,843,610cm^-1；hrms(esi):m/zcalcdforc17h25f3n2o3ssi:423.1385[m-h]^-；found:423.1389。

实施例16：n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(4e)的制备

将0.1ml20％硫酸水溶液与0.1ml的甲醛溶液溶解于0.3ml四氢呋喃中，将42.5mg的实施例6制得的n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺溶解于2ml四氢呋喃，并将其加入到甲醛和硫酸混合物中。常温搅拌5分钟后，逐步加入38mg硼氢化钠固体，常温搅拌30分钟，用碳酸氢钠饱和溶液调节ph＝6，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相得产物，n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(如图3中4e所示)，为白色固体29.6mg，产率为68％。

结构测试：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.27(t,j＝8.8hz,1h),7.05(d,j＝7.6hz,1h),6.92(t,j＝7.6hz,1h),4.60(s,1h),4.37(dd,j＝12.4,4.4hz,1h),4.04(dd,j＝12.0,4.4hz,1h),2.92(d,j＝12.4hz,1h),2.80(s,3h),2.54–2.47(m,1h),2.19(dd,j＝13.6,7.2hz,1h),0.95(s,9h),0.15(s,6h).

实施例17：(s)-2-((r)-羟基(4-硝基苯基)甲基)环己-1-酮(6a)的制备将环戊基甲醚(0.5ml)中的实施例6制得的催化剂4a(n-(2-((2s，4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺)(8.5mg，10mol％)和对硝基苯甲醛(30.2mg,0.2mmol)的和环己酮(206ul,2mmol)混合物在室温下搅拌48h，反应完成后。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到(s)-2-((r)-羟基(4-硝基苯基)甲基)环己-1-酮，标记为6a。

应用例

将实施例6制得的手性双官能催化剂(4a)可直接不对称醛醇缩合反应制备产物(6a-6o)，在不对称催化反应中的应用如下式，用chiralpakad-h柱通过hplc分析确定产物的对映体构体过量值，如表1中所示。

表1催化剂4a在羟醛缩合反应中的适应性结果

表1为催化剂4a在羟醛缩合反应中的适应性结果。通过以上的15个底物(够高效催化多个反应底物，如对硝基苯甲醛，5-氟苯甲醛，对三氟甲基苯甲醛等)的测试，从表1可知，催化剂4a能够对多个有效催化不同取代基的底物。当苯上带有强拉电子取代基，能够得到较好的产率以及不错的手性选择，如表1中6a-6c，6e-6i的产率分别为83％，65％，41％，83％，50％，16％，99％，80％，81％，对映异构体过量值都能达到89％以上，其中6g的底物能够得到非常好的产率以及手性选择，产率高达99％，非对映异构体比值达99％，对映异构体过量值为98％。当用环戊酮进行反应时，反应的产率达100％，但是选择性效果一般。同时，也测试了多种不同的环己酮类化合物6k-6n，如四氢-4h-噻喃-4-酮，四氢-4h-吡喃-4-酮，4-(叔丁基)环己-1-酮，4-苯基环己-1-酮，依然能够获得较好的产率以及90％以上的对映异构体过量值。此外，在苯环上带有供电子基团的底物，如邻甲氧基苯甲醛，虽然反应速率较慢，但仍然获得了较好的对映体构体过量值为98％。以上结果均为催化剂4a获得，当使用间位催化剂(实施例15的4d)。催化剂4d同样可以催化该类反应，经测试能够得到较好的催化效果，产率达82％，手性选择效果一般，对映体构体过量值13％。

将环戊基甲醚(0.5ml)中的催化剂4a(8.5mg，10mol％)和实例17中取代基的硝基苯甲醛(0.2mmol)的和实施例17中酮化合物(2mmol)混合物在室温下搅拌14-96h，反应完成后。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到相应的产物(表1中的6a-6o)。用chiralpakad-h，as-h，oj-h或od-h柱通过hplc分析确定产物的对映体过量值，其结果如表1所示。

以下均为产物6a-6o的结构测试如下，所得产物6a-6o与表1所述一致。

anti-6a：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.19(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),4.92(d,j＝8.0hz,1h),4.19(s,1h),2.67–2.61(m,1h),2.50–2.46(m,1h),2.42–2.34(m,1h),2.13–2.08(m,1h),1.84–1.81(m,1h),1.73–1.52(m,3h),1.43–1.33(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.6,148.6,147.4,127.9,123.4,73.8,57.1,42.6,30.7,27.6,24.6；hplcanalysis:diacelchiralpakad-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/10,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:22.8min(minor)and30.5min(major).

anti-6b：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),4.85(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.03(d,j＝2.8hz,1h),2.63–2.56(m,1h),2.52–2.48(m,1h),2.40–2.32(m,1h),2.14–2.08(m,1h),1.83–1.80(m,1h),1.73–1.50(m,3h),1.42–1.32(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝215.1,145.0,130.1(q,j＝32hz),127.4,125.8(q,j＝3.8hz),124.1(q,jc-f＝270hz),74.3,57.3,42.7,30.8,27.7,24.7；hplcanalysis:diacelchiralpakad-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/10,flowrate＝0.5ml/min,λ＝254nm,retentiontime:19.4min(minor)and23.3min(major).

anti-6c：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),4.76(d,j＝8.8hz,1h),4.04(brs,1h),2.59–2.52(m,1h),2.50–2.45(m,1h),2.39–2.31(m,1h),2.11–2.05(m,1h),1.82–1.77(m,1h),1.71–1.48(m,3h),1.31–1.23(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝215.3,139.5,133.6,128.5,128.4,74.1,57.4,42.7,30.8,27.7,24.7；hplcanalysis:diacelchiralpakad-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/10,flowrate＝0.5ml/min,λ＝224nm,retentiontime:22.3min(minor)and25.3min(major).

anti-6d：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.35–7.25(m,5h),4.78(d,j＝8.8hz,1h),4.00(brs,1h),2.64–2.58(m,1h),2.48–2.47(m,1h),2.38–2.29(m,1h),2.08–2.01(m,1h),1.77–1.73(m,1h),1.70–1.46(m,3h),1.29–1.22(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝215.5,141.0,128.4,127.9,127.1,74.7,57.4,42.7,30.8,27.8,24.7.hplcanalysis:diacelchiralpakod-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/10,flowrate＝0.5ml/min,λ＝220nm,retentiontime:15.8min(major)and19.4min(minor).

anti-6e：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.22(s,1h),8.14(d,j＝8.0hz,1h),7.68(d,j＝7.6hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),4.92(d,j＝8.4hz,1h),4.23(s,1h),2.70–2.63(m,1h),2.51–2.35(m,2h),2.14–2.09(m,1h),1.84–1.81(m,1h),1.73–1.53(m,3h),1.43–1.34(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.8,148.2,143.4,133.3,129.3,122.7,121.9,73.8,57.1,42.6,30.7,27.6,24.6；hplcanalysis:diacelchiralpakod-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝95/5,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:39.5min(major)and52.7min(minor).

anti-6f：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.63(t,j＝7.6hz,1h),7.43(t,j＝8.4hz,1h),5.44(d,j＝7.2hz,1h),4.21(brs,1h),2.80–2.74(m,1h),2.46–2.43(m,1h),2.38–2.30(m,1h),2.12–2.07(m,1h),1.85–1.83(m,1h),1.77-1.54(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.9,148.8,136.6,133.1,129.0,128.4,124.0,69.6,57.3,42.8,31.1,27.8,24.9；hplcanalysis:diacelchiralpakod-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝95/5,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:15.4min(major)and17.8min(minor)。

anti-6g：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝5.32(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),3.98(d,j＝2.8hz,1h),3.05–2.98(m,1h),2.55–2.50(m,1h),2.45–2.37(m,1h),2.17–2.11(m,1h),1.88–1.81(m,1h),1.74–1.58(m,3h),1.38–1.26(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.1,145.3(m,jc-f＝248hz),140.8(m,jc-f＝253hz),145.3(m,jc-f＝248hz),113.8(m),65.9,54.2,42.4,30.2,27.5,24.5；hplcanalysis:diacelchiralpakad-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝91/9.5,flowrate＝0.5ml/min,λ＝254nm,retentiontime:13.6min(major)and16.6min(minor).

anti-6h：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),4.84(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),4.05(d,j＝4.0hz,1h),2.61–2.54(m,1h),2.52–2.46(m,1h),2.40–2.32(m,1h),2.14–2.08(m,1h),1.84–1.81(m,1h),1.71–1.51(m,3h),1.42–1.33(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.8,146.4,132.2,127.8,118.7,111.7,74.2,57.1,42.7,30.7,27.7,24.7；hplcanalysis:diacelchiralpakad-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/10,flowrate＝1.0ml/min,λ＝210nm,retentiontime:20.8min(minor)and26.4min(major).

anti-6i：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.82(s,1h),7.80(s,2h),4.92(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),4.17(d,j＝3.2hz,1h),2.63–2.57(m,1h),2.53–2.48(m,1h),2.42–2.34(m,1h),2.16–2.10(m,1h),1.87–1.84(m,1h),1.74–1.54(m,3h),1.46–1.37(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.7,143.7,131.6(q,j＝33.4hz),127.3,123.3(q,j＝271hz),121.9(m),74.0,57.1,42.7,30.7,27.6,24.6；hplcanalysis:diacelchiralpakoj-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/1,flowrate＝0.5ml/min,λ＝254nm,retentiontime:17.5min(major)and22.4min(minor).

6j：¹hnmr(400mhz,cdcl3):forsyn:δ＝8.20(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),5.42(s,1h),2.98(d,j＝2.8hz,1h),2.50–2.35(m,2h),2.32–2.11(m,1h),2.07–1.95(m,2h),1.82–1.68(m,2h)；foranti:δ＝4.86(d,j＝8.8hz,1h),4.77(s,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):syn:δ＝219.8,150.4,147.2,126.5,123.7,70.5,56.2,39.1,22.5,20.4；anti:222.4,148.7,147.7,127.5,123.8,74.5,55.2,38.7,26.9,20.5；hplcanalysis:diacelchiralpakad-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝95/5,flowrate＝0.5ml/min,λ＝254nm,retentiontime:46.0min(syn),62.2min(syn),77.7min(anti)and80.6min(anti).

anti-6k：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.24(d,j＝8.8hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),5.06(dd,j＝8.0,3.6hz,1h),3.63(d,j＝4.0hz,1h),3.05–2.94(m,3h),2.88–2.79(m,2h),2.74–2.65(m,1h),2.55–2.50(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝211.2,147.8,147.7,127.8,123.8,73.2,59.5,44.7,32.8,30.8；hplcanalysis:diacelchiralpakod-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝92/8,flowrate＝0.5ml/min,λ＝254nm,retentiontime:66.5min(major)and108.6min(minor).

anti-6l：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.22(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),5.01(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.22–4.16(m,1h),3.89–3.89(m,1h),3.81–3.70(m,2h),3.46(dd,j＝11.6,10.0hz,1h),2.92–2.86(m,1h),2.72–2.64(m,1h),2.57–2.52(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝209.2,147.8,147.5,127.5,123.9,71.3,69.8,68.4,57.7,42.8；hplcanalysis:diacelchiralpakod-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝90/10,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:28.1min(major)and41.4min(minor).

anti-6m：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.24(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),4.97(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),3.66(d,j＝2.8hz,1h),2.69–2.63(m,1h),2.56–2.50(m,1h),2.47–2.38(m,1h),2.00–1.96(m,1h),1.65–1.38(m,4h),0.79(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝215.8,148.6,147.8,127.8,123.7,74.0,54.4,42.4,39.3,32.9,27.0,27.0,24.2；hplcanalysis:diacelchiralpakic(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝80/20,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:18.0min(minor)and20.3min(major).

anti-6n：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.23(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),7.31(t,j＝7.2hz,2h),7.23(t,j＝7.2hz,1h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),5.04(d,j＝8.8hz,1h),3.65(brs,1h),3.21–3.14(m,1h),2.82–2.76(m,1h),2.58–2.54(m,2h),2.44–2.35(m,1h),2.22–2.14(m,1h),2.00–1.94(m,1h),1.85–1.78(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝214.0,148.3,147.8,142.3,128.9,127.8,126.7,126.4,123.8,74.0,54.1,39.1,36.9,34.2,31.1；hplcanalysis:diacelchiralpakia(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝80/20,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm,retentiontime:14.6min(minor)and17.2min(major).

anti-6o：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.40(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.27–7.23(m,1h),6.97(d,j＝7.6hz,1h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),5.26(dd,j＝8.4,4.4hz,1h),3.85(d,j＝4.4hz,1h),3.80(s,1h),2.76–2.70(m,1h),2.48–2.43(m,1h),2.38–2.30(m,1h),2.07–2.01(m,1h),1.81–1.42(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝215.6,156.8,129.7,128.7,127.8,120.9,110.5,68.6,57.3,55.4,42.6,30.5,28.0,24.7；hplcanalysis:diacelchiralpakod-h(5μm,4.6mm×250mm),hexane/i-proh＝97/3,flowrate＝0.5ml/min,λ＝210nm,retentiontime:34.3min(major)and38.5min(minor)。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。