本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种高效制备注射用盐酸丙帕他莫的方法。
背景技术：
盐酸丙帕他莫(propacetamolhydrochloride)系乙酰氨基酚的前药，化学名为二乙胺基乙酸-4-(乙酰氨基)苯酯盐酸盐，主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。目前注射用盐酸丙帕他莫的制备方法使用丙酮作为溶酶，以碳酸钾为酰化催化剂，以碘化钾作为氨化催化剂进行反应，该法已经能够得到较高回收率和纯度，但是，该法存在丙酮对碳酸钾的溶解度不高、氯化钾等难以除去、催化效率不高等问题，因此反应和生产周期较长。若直接缩短反应的时间，所得产物的收率和纯度将受到极大影响，这种做法显然是不可取的。因此保持较高回收率和纯度的基础上，同时又能缩短生产周期是目前急需解决的问题。
技术实现要素：
鉴以此，本发明提供了一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法。
本发明的技术方案是：
一种高效制备注射用盐酸丙帕他莫的方法，包括以下步骤：
取对乙酰氨基酚80～85重量份、peg-400020～30重量份、乳酸钠200～240重量份、乙醇400～500重量份，调节ph7.2～7.8，混合搅拌15～30min，20～40℃滴加氯乙酰氯70～85重量份，滴加完毕后，加入甘油60～80重量份、碳酸钠3～5重量份和二乙胺70～90重量份，混合搅拌15～30min；使用大孔树脂处理；然后搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至ph1.0～3.5，抽滤，所得物真空干燥，得成品。
优选的，滴加氯乙酰氯在10～20min内完成。
优选的，混合搅拌速度为600～800rpm。
优选的，5～10min内完成滴加氯化氢乙醇溶液。
优选的，大孔树脂型号为d900、d113、d4006和xad-4。
优选的，大孔树脂的质量比为(5～6)：(3～2)：1：1。
更优选的，大孔树脂的质量比为6：2：1：1。
优选的，20～30℃滴加氯乙酰氯。
优选的，溶液通过大孔树脂的最大流速为100ml/min，流速过大将影响降低产品的总收率和纯度，流速过低会延长生产周期。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
为了能够尽可能减少反应时间，缩短生产周期，发明人对注射用盐酸丙帕他莫的制备方法进行了大量的优化试验，并最终发现，某些反应助剂(例如乳酸钠、peg、甘油、碳酸钠)的使用具有反应催化作用，对缩短反应时间具有明显效果。同时，由于借助了大孔树脂的纯化，不仅可省略后续的重结晶操作，且仍然能够保持良好的收率和纯度。
本发明所得注射用盐酸丙帕他莫收率可达到96％以上，纯度达到99％以上。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种高效制备注射用盐酸丙帕他莫的方法，包括以下步骤：
取对乙酰氨基酚85重量份、peg-400030重量份、乳酸钠240重量份、乙醇500重量份，调节ph7.8，混合搅拌(800rpm)15min，30℃滴加氯乙酰氯70重量份，10～20min内滴加完毕后，加入甘油60重量份、碳酸钠3重量份和二乙胺90重量份，混合搅拌(800rpm)15min；使用大孔树脂处理(柱高1m，柱直径50cm，溶液通过大孔树脂的流速为100ml/min)；产物在混合搅拌(800rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至ph3.5(5～10min内完成)，抽滤，所得物真空干燥，得成品。
大孔树脂型号为d900、d113、d4006和xad-4，混合使用，质量比6：2：1：1。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批产品总收率均达96％以上，纯度达99％以上，且生产时间较原生产工艺减少至少60％。
实施例2
一种高效制备注射用盐酸丙帕他莫的方法，包括以下步骤：
取对乙酰氨基酚85重量份、peg-400030重量份、乳酸钠240重量份、乙醇500重量份，调节ph7.2，混合搅拌(600rpm)30min，30℃滴加氯乙酰氯70重量份，10～20min内滴加完毕后，加入甘油80重量份、碳酸钠3重量份和二乙胺90重量份，混合搅拌(600rpm)30min；使用大孔树脂处理(柱高1m，柱直径50cm，溶液通过大孔树脂的流速为100ml/min)；然后产物在混合搅拌(600rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至ph3.5(5～10min内)，抽滤，所得物真空干燥，得成品。
大孔树脂型号为d900、d113、d4006和xad-4，混合使用，质量比6：2：1：1。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批产品总收率均达95％以上，纯度达99％以上，且生产时间较原生产工艺减少至少50％。
实施例3
一种高效制备注射用盐酸丙帕他莫的方法，包括以下步骤：
取对乙酰氨基酚80重量份、peg-400020重量份、乳酸钠200重量份、乙醇400重量份，调节ph7.8，混合搅拌(600rpm)30min，20℃滴加氯乙酰氯85重量份，10～20min内滴加完毕后，加入甘油60重量份、碳酸钠5重量份和二乙胺70重量份，混合搅拌(600rpm)30min；使用大孔树脂处理(柱高1m，柱直径50cm，溶液通过大孔树脂的流速为100ml/min)；然后产物在混合搅拌(600rpm)下5～10min内滴加氯化氢乙醇溶液至ph1.0，抽滤，所得物真空干燥，得成品。
大孔树脂型号为d900、d113、d4020和xad-4，混合使用，质量比大孔树脂的质量比为6：2：1：1。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批次产品总收率均达93％以上，纯度达99％以上，且生产时间较原生产工艺减少至少50％。
实施例4
实施例4与实施例3的区别是：
大孔树脂型号为d900、d113、d4006和xad-4，混合使用，质量比大孔树脂的质量比为5：3：1：1。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批产品总收率为85～90％，纯度达99％以上，且生产时间较原生产工艺减少至少50％。
实施例5
实施例5与实施例3的区别是：
大孔树脂型号为d900、d201、d4020和xad-4，混合使用，质量比为6：2：1：1。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批产品总收率为82～85％，纯度约96％，且生产时间较原生产工艺减少至少50％。
本说明书所述原生产工艺：
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚80重量份、碳酸钾280重量份、丙酮400重量份，混合搅拌，2℃下滴加氯乙酰氯70重量份，滴加完毕后，回流1h，待冷却至30℃时加人碘化钾4.0重量份和二乙胺80重量份，回流2h，冷却到室温，抽滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加丙酮400重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至ph1.0，冷却后抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按比例1g：25ml，加入乙醇进行重结晶，得白色结晶。以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批次产品总收率为83％，纯度约99％。
对比例1
一种制备注射用盐酸丙帕他莫的方法，包括以下步骤：
取对乙酰氨基酚85重量份、peg-400030重量份、乳酸钠240重量份、乙醇500重量份，调节ph7.8，混合搅拌(800rpm)15min，30℃滴加氯乙酰氯70重量份，10～20min内滴加完毕后，加入甘油60重量份、碳酸钠3重量份和二乙胺90重量份，混合搅拌(800rpm)15min；抽滤；所得滤液减压干燥，去除乙醇、甘油和二乙胺等物，加乙醇400重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至ph1.0，冷却后抽滤，所得物真空干燥，再按比例1g：25ml，加入乙醇进行重结晶，得成品。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，每批产品总收率为83～86％，纯度约90％。
对比例2
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚80重量份、碳酸钾280重量份、丙酮400重量份，混合搅拌，2℃下滴加氯乙酰氯70重量份，滴加完毕后，回流1h，待冷却至30℃时加人碘化钾4.0重量份和二乙胺80重量份，回流2h，冷却到室温；使用大孔树脂处理(柱高1m，柱直径50cm，溶液通过大孔树脂的流速为100ml/min)；产物在混合搅拌(800rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至ph3.5(5～10min内完成)，抽滤，所得物真空干燥，得成品。大孔树脂型号为d900、d113、d4006和xad-4，混合使用，质量比6：2：1：1。
以生产1kg产品为标准，重复生产10批，生产时间延长60％，每批次产品总收率为85％，纯度约81％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。