一种5-氟-2-甲基-1-（4-甲硫苯亚甲基）-3-茚乙腈和舒林酸的制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈和舒林酸的制备方法。

背景技术：

舒林酸是一种非甾体活性极小的前体药，进入人体后代谢为有活性的硫化物，其能够抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，从而具有镇痛、抗炎和解热作用，主要用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、腰痛性脊柱炎和痛风性关节炎。进一步研究表明舒林酸还具有抑制肿瘤细胞生长的能力，所以舒林酸在肿瘤治疗中的应用研究也引起了世界科学界的广泛关注，成为一个热点研究领域。

在现有技术中舒林酸的合成方法，主要通过关键中间体6-氟-2-甲基茚酮与氰基乙酸反应缩合、脱羧水解得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，经分离除去溶剂后再在碱性条件下与对甲硫基苯甲醛反应得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，该制备工艺复杂，合成路线较长。

技术实现要素：

鉴于此，本发明目的在于提供一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈和舒林酸的制备方法。本发明提供的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的制备方法为“一锅法”，制备工艺简单，合成路线短。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的制备方法，包括以下步骤：

将6-氟-2-甲基-1-茚酮、氰基乙酸、第一有机溶剂和乙酸根催化剂混合进行第一缩合反应，得到第一缩合反应液，所述第一缩合反应液中包括5-氟-2-甲基-3-茚乙腈；

将所述第一缩合反应液直接与碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛混合进行第二缩合反应，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈。

优选地，所述第一缩合反应的温度为100～140℃，时间为5～30h。

优选地，所述第二缩合反应的温度为50～90℃，时间为3～8h。

优选地，所述碱包括氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。

优选地，所述第二缩合反应后还包括：将所述第二缩合反应得到的产物依次进行冷却、调节ph值、分液、有机层蒸干和精制。

本发明还提供了一种舒林酸的制备方法，包括以下步骤：

按照上述技术方案所述制备方法制备得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈；

在可见光条件下，将所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈、溶剂和光催化剂混合进行光催化氧化水解反应，得到舒林酸；

所述光催化剂为金属硫族化合物纳米筛，化学式为mx2，其中m包括mo、w和v中的一种或多种，x包括s、se和te中的一种或多种。

优选地，所述光催化氧化水解反应后还包括：将所述光催化氧化水解反应得到的产物依次进行第一过滤、蒸馏、第二过滤和精制。

优选地，所述光催化氧化水解反应的温度为20～80℃，时间为2～12h。

优选地，所述光催化剂和5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的质量比为0.5％～3％：1。

优选地，所述溶剂为乙酸溶液，所述乙酸溶液中的乙酸和水的质量比为0.25～4：1。

本发明提供的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的制备方法，包括以下步骤：将6-氟-2-甲基-1-茚酮、氰基乙酸、第一有机溶剂和乙酸根催化剂混合进行第一缩合反应，得到5-氟-2-甲基-3-茚乙腈；将所述5-氟-2-甲基-3-茚乙腈、碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛混合进行第二缩合反应，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈。本发明因第一反应液中无副产物生成，且溶液中的ph值和残留溶剂不影响第二缩合反应，故采用“一锅法”缩短合成路线，无需将中间体5-氟-2-甲基-3-茚乙腈与溶剂进行分离，简化制备工艺，提高5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的收率。实施例结果表明，本发明制得的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的收率为82.4％～88.4％。

本发明还提供了舒林酸的制备方法，包括以下步骤：按照上述技术方案所述制备方法制备得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈；在可见光条件下，将所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈、溶剂和光催化剂混合进行光催化氧化水解反应，得到舒林酸；所述光催化剂为金属硫族化合物纳米筛，化学式为mx2，其中m包括mo、w和v中的一种或多种，x包括s、se和te中的一种或多种。本发明在可见光条件下，将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈和光催化剂进行光催化氧化水解反应，5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈中的e型异构体在光催化剂作用下发生构型翻转，生成z型异构体，直接进行光催化氧化水解反应，提高舒林酸的收率，无需再对e型异构体进行分离，使舒林酸分子内碳碳双键的构型易控制，e型副产物的产率低。实施例结果表明，本发明制得的舒林酸的纯度大于99.5％，收率为82.4～98.1％，舒林酸中异构型z/e>99:1。

附图说明

图1为本发明制备舒林酸的合成路线图；

图2为实施例1制备得到的光催化剂硒化钼的高分辨透射电镜图；

图3为实施例1制备得到的光催化剂硒化钼的高分辨扫描电镜图；

图4为实施例1制备得到舒林酸的核磁氢谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的制备方法，包括以下步骤：

将6-氟-2-甲基-1-茚酮、氰基乙酸、第一有机溶剂和乙酸根催化剂混合进行第一缩合反应，得到第一缩合反应液，所述第一缩合反应液中包括5-氟-2-甲基-3-茚乙腈；

将所述第一缩合反应液直接与碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛混合进行第二缩合反应，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈。

在本发明中，若无特殊说明，所采用的原料均为本领域常规市售产品或采用本领域常规技术手段制备得到。

本发明将6-氟-2-甲基-1-茚酮、氰基乙酸、第一有机溶剂和乙酸根催化剂混合进行第一缩合反应，得到第一缩合反应液，所述第一缩合反应液中包括5-氟-2-甲基-3-茚乙腈。

在本发明中，所述乙酸根催化剂优选包括乙酸铵、乙酸钠、乙酸和乙酸钾中的一种或多种。在本发明中，所述第一有机溶剂优选为甲苯或二甲苯。在本发明中，所述6-氟-2-甲基-1-茚酮和氰基乙酸的摩尔比优选为1：1～2，进一步优选为1：1.05。在本发明中，所述第一有机溶剂和6-氟-2-甲基茚酮的质量比优选为1～5：1，进一步优选为1：1。在本发明中，所述乙酸根催化剂和6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比优选为0.1～0.3：1，进一步优选为0.3：1。

在本发明中，所述第一缩合反应的温度优选为100～140℃，进一步优选为110～130℃；第一缩合反应的时间优选为5～30h，进一步优选为10～15h。本发明优选在进行第一缩合反应的同时分馏出第一缩合反应产生的水分。

得到第一缩合反应液后，本发明将所述第一缩合反应液直接与碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛混合进行第二缩合反应，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈。

本发明优选将所述第一缩合反应液的温度降温至50～90℃后，直接与碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛进行第二缩合反应。在本发明中，所述降温的速率优选为1～2℃/min。在本发明中，所述碱优选包括氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。在本发明中，所述第二有机溶剂优选与所述第一有机溶剂相同，不在此一一赘述。在本发明中，所述第二有机溶剂与6-氟-2-甲基茚酮的质量比优选为1～3：1，进一步优选为1～2.6：1。在本发明中，所述对甲硫基苯甲醛与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比优选为1～2：1，进一步优选为1.1：1。

在本发明中，所述第二缩合反应的温度优选为50～90℃，进一步优选为65～70℃；第二缩合反应的时间优选为3～8h，进一步优选为4～5h。在本发明中，所述碱与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比优选为1～3：1，进一步优选为1～2：1。

第二缩合反应后，本发明优选将得到的第二缩合反应产物依次进行冷却、调节ph值、分液、有机层蒸干和精制后，得到所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈。

在本发明中，所述冷却的方式优选为常温水冷却。在本发明中，所述调节ph值的调节剂优选为盐酸，所述盐酸的摩尔浓度优选为0.1m。本发明对所述调节剂的用量没有特殊的限定，能够将冷却后得到的产物的ph值调节至6.5～7.5即可，进一步优选为6.5～7。本发明优选通过分液分离出有机相，本发明对所述分液的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的分液方式即可。在本发明中，所述有机层蒸干的温度优选为90～140℃，进一步优选为110～120℃；所述有机层蒸干的时间优选为0.5～1h。本发明对所述有机层蒸干的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机层蒸干方式即可。在本发明中，所述精制的方式优选为将有机层层蒸干后得到的产物在乙酸乙酯中进行重结晶。在本发明中，所述有机层层蒸干后得到的产物与乙酸乙酯的质量比优选为1～5：1，进一步优选为1～3：1。在本发明中，所述重结晶优选在保护气氛中进行；所述重结晶的温度优选为60～80℃；所述重结晶的时间优选为2～5h。本发明对所述重结晶的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的精制方式即可。本发明采用“一锅法”制备得到关键中间体5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，提高5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的收率。

本发明还提供了一种舒林酸的制备方法，包括以下步骤：

按照上述技术方案所述方法制备得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈；

在可见光条件下，将所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈、溶剂和光催化剂混合进行光催化氧化水解反应，得到舒林酸；

所述光催化剂为金属硫族化合物纳米筛，化学式为mx2，其中m包括mo、w和v中的一种或多种，x包括s、se和te中的一种或多种。

得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈后，本发明在可见光下，将所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈、溶剂和光催化剂进行光催化氧化水解反应，得到舒林酸。

在本发明中，所述光催化剂为金属硫族化合物纳米筛，化学式为mx2，其中m包括mo、w和v中的一种或多种，x包括s、se和te中的一种或多种；当所述m为mo和w的混合物时，所述混合物中mo和w的质量比优选为1:0.2～5；当所述m为mo和v的混合物时，所述混合物中mo和v的质量比优选为1:0.2～5；当所述m为w和v的混合物时，所述混合物中w和v的质量比优选为1:0.2～5；当所述m为mo、w和v的混合物时，所述混合物中mo、w和v的质量比优选为1:0.2～5:0.2～5；当所述x为s和se的混合物时，所述混合物中s和se的质量比优选为1:0.2～5；当所述x为s和te的混合物时，所述混合物中s和te的质量比优选为1:0.2～5；当所述x为se和te的混合物时，所述混合物中se和te的质量比优选为1:0.2～5；当所述x为s、se和te的混合物时，所述混合物中s、se和te的质量比优选为1:0.2～5:0.2～5。在本发明中，所述光催化剂的粒径优选为50nm～200nm；光催化剂的结构间距优选为2nm～10nm。

在本发明中，所述光催化剂的制备方法优选为烧焙法，具体制备方法参见“2dsinglecrystalwse2andmose2nanomesheswithquantifiablehighexposureoflayeredgesfrom3dmesoporoussilicatemplate,acsappl.mater.interfaces,2019,11,17670～17677.(参见第17675-17676页experimentalsection部分，第1～2段)”。本发明采用的光催化剂的晶格层边缘原子中存在大量化学性质活泼的悬键，在光照条件下，为e型异构体的翻转提供特定强度的能量，促使e型异构体在光照条件下翻转为z型异构体后，进行光催化氧化水解反应，提高舒林酸的收率。

在本发明中，所述溶剂优选为乙酸溶液，所述乙酸溶液中的乙酸和水的质量比优选为0.25～4：1，进一步优选1～2：1。在本发明中，所述乙酸溶液中乙酸和水的质量比能够保证在反应过程中不会产生副产物，可提高舒林酸的收率。在本发明中，所述光催化剂和5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的质量比优选为0.5％～3％：1，进一步优选为0.5％～1％：1。在本发明中，所述溶剂与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的质量比优选为5～15:1，进一步优选为8～10:1。

在本发明中，所述光催化氧化水解反应的温度优选为20～80℃，进一步优选为30～50℃；所述光催化氧化水解反应的时间优选为2～12h，进一步优选为3～6h。

光催化氧化水解反应后，本发明优选将得到的光催化氧化水解产物进行第一过滤、蒸馏、第二过滤和精制后，得到所述舒林酸。

在本发明中，所述第一过滤，得到光催化剂和滤液；所述滤液中包含光催化氧化水解产物。本发明对所述第一过滤的具体操作方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过滤方式即可。在本发明中，所述光催化剂优选用于回收。本发明优选将所述光催化氧化水解产物进行蒸馏；所述蒸馏的温度优选为80～120℃，进一步优选为95～110℃；所述蒸馏的时间优选为1～2h。本发明优选将所述光催化氧化水解产物蒸馏至无溶剂馏分出来后停止蒸馏，得到溶剂和舒林酸粗品。本发明对所述蒸馏的具体操作方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的蒸馏方式即可。在本发明中，所述溶剂优选用于回收。本发明优选将所述舒林酸粗品进行第二过滤，得到滤饼和滤液；所述滤饼中包括舒林酸粗品。本发明对所述第二过滤的具体操作方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过滤方式即可。在本发明中，所述滤液优选弃用。本发明优选将所述舒林酸粗品进行精制，得到所述舒林酸。在本发明中，所述精制的方式优选为将所述舒林酸粗品加入到异丙醇中进行重结晶。在本发明中，所述重结晶优选在保护气氛中进行；所述重结晶的温度优选为60～90℃；所述重结晶的时间优选为2～5h。在本发明中，所述异丙醇与舒林酸粗品的质量比优选为4～10：1，进一步优选为6～8：1。

图1为本发明制备舒林酸的合成路线图。本发明将6-氟-2-甲基-1-茚酮(iii)和氰基乙酸在催化剂条件下进行缩合反应，得到5-氟-2-甲基-3-茚乙腈，将5-氟-2-甲基-3-茚乙腈、碱和对甲硫基苯甲醛进行缩合反应，得到z型5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈(ii)和e型5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈(ii')，在光照和光催化条件下，e型异构体翻转为z型异构体，直接进行光催化氧化水解反应，得到舒林酸(i)。

下面结合实施例对本发明提供的一种舒林酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入164克6-氟-2-甲基茚酮、100克氰基乙酸、8.2克乙酸钠和328克二甲苯，控制反应温度135℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应5小时后降温至50℃，加入36克氢化钠和164克对甲硫基苯甲醛，90℃保温反应3小时，后处理用0.1m盐酸调到中性，分液，有机层蒸干，有机层蒸干的温度为135℃，时间为1h，粗品用500克乙酸乙酯重结晶，重结晶的温度为78℃，时间为4h，得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈283.8克，收率88.4％。

将1.64克钼酸铵，0.36克偏钨酸铵溶于8克水。在反应容器中，加入10克介孔材料sba-15，10克上述溶液，200毫升正己烷，常温搅拌3小时，过滤，烘干。得到12克的粉末和12克碲粉混合，在管式炉中700℃下通氢气还原2小时(氢气流速200ml/min)，固体加入100ml30％的hf溶液25℃下搅拌2小时，过滤，固体烘干得到催化剂4.16克。

在反应容器中，加入50克5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，0.5克催化剂mo3wte8，500克质量比50％的醋酸水溶液，可见光照射下，80℃下反应2小时，反应结束后，过滤回收催化剂，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏温度为110℃，时间为1h，析出粗品，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，重结晶的温度为82℃，时间为4h，析晶得到纯度为99.5％的舒林酸产品51.2克，收率92.3％，舒林酸产品中z型异构体和e型异构体的质量比为z/e＝99.3:1。

图4为实施例1制备得到舒林酸的核磁氢谱图，具体数值如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(dd,j＝36.7,8.0hz,4h),7.15(s,1h),7.11(dd,j＝8.2,5.1hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),6.55(t,j＝8.7hz,1h),3.59(s,2h),2.83(s,3h),2.21(s,3h).

图2为实施例1制备得到的光催化剂硒化钼的高分辨透射电镜图；图3为实施例1制备得到的光催化剂硒化钼的高分辨扫描电镜图。从图2～3中可以看出，光催化剂硒化钼晶格层边缘原子存在大量化学性质活泼的悬键(danglingbond)，为光照条件下e型异构体的翻转提供大量活性位点。

实施例2

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入164克6-氟-2-甲基茚酮、170克氰基乙酸、8.2克乙酸钠、12克乙酸和2460克甲苯，控制反应温度100℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应30小时后降温至50℃，加入72克氢化钠和304克对甲硫基苯甲醛，50℃保温反应8小时，后处理用0.1m盐酸调到中性，分液，有机层蒸干，有机层蒸干的温度为110℃，时间为1h，粗品用500克乙酸乙酯重结晶，重结晶的温度为78℃，时间为4h，得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈264.5克，收率82.4％。

将2.0克钼酸铵溶于8.0克水。在反应容器中，加入10克介孔材料sba-15，10克上述溶液，200毫升正己烷，常温搅拌3小时，过滤，烘干。得到12克的粉末和12克硒粉混合，在管式炉中700℃下通氢气还原2小时(氢气流速200ml/min)，固体加入100ml30％的hf溶液25℃下搅拌2小时，过滤，固体烘干得到催化剂2.59克。

在反应容器中，加入50克5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，0.25克催化剂mose2，250克质量比80％的醋酸水溶液，可见光照射下，80℃下反应12小时，反应结束后，过滤回收催化剂，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏温度为110℃，时间为1h，析出粗品，过滤，滤饼用80克异丙醇重结晶，重结晶的温度为82℃，时间为4h，析晶得到纯度99.7％的舒林酸产品50.2克，收率90.5％，舒林酸产品中z型异构体和e型异构体的质量比为z/e＝99.1:1。

实施例3

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入164克6-氟-2-甲基茚酮、85克氰基乙酸、6克乙酸和820克二甲苯，控制反应温度130℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应20小时后降温至50℃，加入24克氢化钠和152克对甲硫基苯甲醛，50℃保温反应8小时，后处理用0.1m盐酸调到中性，分液，有机层蒸干，有机层蒸干的温度为135℃，时间为1h，粗品用500克乙酸乙酯重结晶，重结晶的温度为78℃，时间为4h，得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈266.6克，收率83.1％。

将2.0克钼酸铵溶于8.0克水。在反应容器中，加入10克介孔材料sba-15，10克上述溶液，200毫升正己烷，常温搅拌3小时，过滤，烘干。得到12克的粉末和12克硒粉混合，在管式炉中700℃下通氢气还原2小时(氢气流速200ml/min)，固体加入100ml30％的hf溶液25℃下搅拌2小时，过滤，固体烘干得到催化剂2.59克。

在反应容器中，加入50克5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，1.5克催化剂mose2，750克质量比20％的醋酸水溶液，可见光照射下，20～25℃下反应12小时，反应结束后，过滤回收催化剂，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏温度为110℃，时间为1h，析出粗品，过滤，滤饼用80克异丙醇重结晶，重结晶的温度为82℃，时间为4h，析晶得到纯度99.6％的舒林酸产品54.1克，收率97.6％，舒林酸产品中z型异构体和e型异构体的质量比为z/e＝99.3:1。

实施例4

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入164克6-氟-2-甲基茚酮、100克氰基乙酸、10克乙酸铵和1000克二甲苯，控制反应温度120℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应10小时后降温至50℃，加入54克甲醇钠、4克氢氧化钠和160克对甲硫基苯甲醛，70℃保温反应5小时，后处理用0.1m盐酸调到中性，分液，有机层蒸干，有机层蒸干的温度为135℃，时间为1h，粗品用500克乙酸乙酯重结晶，重结晶的温度为78℃，时间为4h，得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈266.0克，收率82.9％。

将1.0克偏钒酸铵溶于9.0克热水。在反应容器中，加入10克介孔材料sba-15，10克上述溶液，200毫升正己烷，常温搅拌3小时，过滤，烘干。得到11克的粉末和11克硒粉混合，在管式炉中700℃下通氢气还原2小时(氢气流速200ml/min)，固体加入100ml30％的hf溶液25℃下搅拌2小时，过滤，固体烘干得到催化剂1.78克。

在反应容器中，加入50克5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，1.0克催化剂vse2，500克质量比40％的醋酸水溶液，可见光照射下，40～45℃下反应4小时，反应结束后，过滤回收催化剂，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏温度为110℃，时间为1h，析出粗品，过滤，滤饼用80克异丙醇重结晶，重结晶的温度为82℃，时间为4h，析晶得到纯度99.5％的舒林酸产品52.4克，收率94.5％，舒林酸产品中z型异构体和e型异构体的质量比为z/e＝99.3:1。

实施例5

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入164克6-氟-2-甲基茚酮、100克氰基乙酸、10克乙酸铵和1000克二甲苯，控制反应温度135℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应10小时后降温至50℃，加入68克乙醇钠、6克氢氧化钾和160克对甲硫基苯甲醛，60℃保温反应6小时，后处理用0.1m盐酸调到中性，分液，有机层蒸干，有机层蒸干的温度为135℃，时间为1h，粗品用500克乙酸乙酯重结晶，重结晶的温度为78℃，时间为4h，得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈268.9克，收率83.8％。

将2.0克偏钨酸铵溶于8.0克水。在反应容器中，加入10克介孔材料sba-15，10克上述溶液，200毫升正己烷，常温搅拌3小时，过滤，烘干。得到12克的粉末和12克硫粉混合，在管式炉中700℃下通氢气还原2小时(氢气流速200ml/min)，固体加入100ml30％的hf溶液25℃下搅拌2小时，过滤，固体烘干得到催化剂1.99克。

在反应容器中，加入50克5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，1.0克催化剂ws2，500克质量比60％的醋酸水溶液，可见光照射下，50～55℃下反应8小时，反应结束后，过滤回收催化剂，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏温度为110℃，时间为1h，析出粗品，过滤，滤饼用80克异丙醇重结晶，重结晶的温度为82℃，时间为4h，析晶得到纯度大于99.5％的舒林酸产品49.9克，收率90.0％，舒林酸产品中z型异构体和e型异构体的质量比为z/e＝99.3:1。

实施例6

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入164克6-氟-2-甲基茚酮、100克氰基乙酸、10克乙酸钾和1000克二甲苯，控制反应温度120～135℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应15小时后降温至50℃，加入44克氢化钾和160克对甲硫基苯甲醛，60℃保温反应8小时，后处理用0.1m盐酸调到中性，分液，有机层蒸干，有机层蒸干的温度为135℃，时间为1h，粗品用500克乙酸乙酯重结晶，重结晶的温度为78℃，时间为4h，得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈275.9克，收率86.0％。

将2.0克钼酸铵溶于8.0克水。在反应容器中，加入10克介孔材料sba-15，10克上述溶液，200毫升正己烷，常温搅拌3小时，过滤，烘干。得到12克的粉末，2克硫粉和10克硒粉混合，在管式炉中700℃下通氢气还原2小时(氢气流速200ml/min)，固体加入100ml30％的hf溶液25℃下搅拌2小时，过滤，固体烘干得到催化剂2.27克。

在反应容器中，加入50克5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈，1.0克催化剂mo3s2se4，500克质量比50％的醋酸水溶液，可见光照射下，60～65℃下反应6小时，反应结束后，过滤回收催化剂，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏温度为110℃，时间为1h，析出舒林酸粗品，过滤，滤饼用80克异丙醇重结晶，重结晶的温度为82℃，时间为4h，析晶得到纯度99.5％的舒林酸产品54.4克，收率98.1％，舒林酸产品中z型异构体和e型异构体的质量比为z/e＝99.2:1。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。