本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种合成吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)二酮衍生物的新方法。
背景技术：
3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物是一类重要的中间体化合物，结构如式a所示：
目前，现有技术文献公开的3-溴-1-烷基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物合成方法为采用芳胺为起始原料经过关环合成吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物母核并环结构，然后经一系列官能团转换反应最终得到产品化合物3-溴-1-烷基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物，路线如下所示：
上述现有公开的合成方法存在诸多缺陷，整个合成路线需6步完成，步骤长，副反应多，转化率和收率低，制备成本高；衍生物中每个具体的化合物均需从起始原料开始合成，无共用中间体简化合成，应用性低，不利于工业化生产应用；合成中需要适用昂贵的铑试剂作为催化剂，成本高，不利于放大工业化。
因此，本领域技术人员致力于开发一种合成3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的新方法，旨在解决上述现有技术中此类化合物合成方法中的缺陷问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有技术中，3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的合成方法存在步骤多，副反应多，转化率和收率低，无共用中间体简化合成，应用性差，试剂昂贵，成本高，不利于工业化等的缺陷问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种合成3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的新方法，
所述3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物结构如下式a所示，
其中，r1、r2各自独立地选自氢、卤素、c1～c10烷基、芳基；
所述3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的合成方法路线如下路线i所示：
路线i：
其中，r1、r2定义如上所述；
具体操作步骤为：
步骤1、原料化合物a-1、有机酸钠在混合溶剂和溴素存在下，降温进行溴化反应，后处理得到化合物a-2；
步骤2、中间体化合物a-2和r1r2取代的芳基胺化合物a-3在有机溶剂和三甲基铝存在下，升温发生缩合反应，后处理得到化合物a-4；
步骤3、中间体化合物a-4、nano2和氰化亚铜在酸性条件下发生环合反应，后处理得到目标产品3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物(式a)；
进一步地，所述c1～c10烷基为c1～c10直链或带支链的烷基；
进一步地，所述卤素为氟、氯、溴、碘；
进一步地，所述芳基为c5～c10的包括杂原子或不包括杂原子的芳基；
在本申请的优选实施方式中，所述r1、r2各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基；
进一步地，所述步骤1中，所述混合溶剂为醇和水的混合溶剂；
进一步地，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中一种；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物a-1与混合溶剂的重量体积比(g:ml)为1:50～1:60；
进一步地，所述混合溶剂中，醇溶剂与水的体积比(ml:ml)为1:1～1:2；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物a-1与溴素的重量比(g:g)为1:4～1:5；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物a-1与有机酸钠的重量比(g:g)为1:4～1:5；
进一步地，所述步骤2中，所述有机溶剂为苯、甲苯、dmf、dmso中一种或多种；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-2与有机溶剂的重量体积比(g:ml)为1:20～1:30；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-2与r1r2取代的芳基胺化合物a-3的重量比(g:g)为1:0.5～1:1；
进一步地，所述步骤2中，所述三甲基铝为2n的三甲基铝的甲苯溶液；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-2与2n的三甲基铝的甲苯溶液的重量体积比(g:ml)为1:5～1:10；
进一步地，所述步骤3中，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸中一种或多种；
进一步地，所述步骤3中，所述化合物a-4、nano2与氰化亚铜的重量比(g:g:g)为1:0.4:0.3～1:0.5:0.4；
进一步地，所述步骤3中，所述化合物a-4与酸的重量体积比(g:ml)为1:10～1:15；
进一步地，所述3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的新方法，所述步骤1的具体操作为：将原料化合物a-1加入醇溶剂，将有机酸钠加入水，溶解混合后降温至0～10℃加入溴素，搅拌2～5小时，后处理得到中间体化合物列化合物a-2；
进一步地，所述3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的新方法，所述步骤2的具体操作为：r1r2取代的芳基胺化合物a-3加入甲苯溶剂，降温至0～10℃加入2n的三甲基铝的甲苯溶液，搅拌20～30分钟加入中间体化合物a-2，反应液升温至80～100℃搅拌5～12小时，后处理得到中间体化合物列化合物a-4；
进一步地，所述3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的新方法，所述步骤3的具体操作为：将中间体化合物a-4加入浓盐酸，降温至0～10℃加入nano2的水溶液，搅拌20～30分钟后加入氰化亚铜，继续搅拌2～3小时，后处理得到目标产品3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物(式a)；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤1中，所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂；其中，所述乙醇与水的体积比(ml:ml)为1:1.4；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤1中，所述有机酸钠为乙酸钠；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤1中，所述化合物a-1与混合溶剂的重量体积比(g:ml)为1:60；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤1中，所述化合物a-1与溴素的重量比(g:g)为1:4.8；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤1中，所述化合物a-1与有机酸钠的重量比(g:g)为1:4.4；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤2中，所述化合物a-2与有机溶剂的重量体积比(g:ml)为1:22；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤2中，所述化合物a-2与r1r2取代的芳基胺化合物a-3的重量比(g:g)为1:0.75；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤2中，所述化合物a-2与2n的三甲基铝的甲苯溶液的重量体积比(g:ml)为1:6；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤3中，所述化合物a-4、nano2与氰化亚铜的重量比(g:g:g)为1:0.46:0.38；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤3中，所述化合物a-4与酸的重量体积比(g:ml)为1:11；
在本发明的优选实施方式中，所述步骤3中，所述nano2的水溶液，nano2与水的重量体积比(g:ml)为1:8；
本发明以上方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述叙述操作中，后处理包括但不限于加淬灭剂淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作中的一种或几种的组合。
本发明的优选实施方式中，所述加淬灭剂淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为水、冰水、盐酸水溶液中一种或多种；
本发明的优选实施方式中，所述萃取时萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯；
本发明的优选实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
本发明的优选实施方式中，所述水洗、碱洗、酸洗包括但不限于使用饱和碳酸氢钠溶液、5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水；
本发明的优选实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
本发明的优选实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的合成方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本发明的合成3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物的新方法，与现有技术方法相比仅需3步反应得到目标产品，步骤短，副反应少，转化率和收率高，单步收率大于80％，总收率大于60％，远高于现有公开的方法的总收率；合成方法中可共用中间体化合物a-2可与多种芳胺化合物(a-3)进行反应，简化了合成方法，应用于不同的衍生物结构合成，应用性好；整个方法试剂原料简单易得，避免适用昂贵试剂，降低了成本，反应条件温和，操作性好，安全性高；操作可重复性好，适用放大车间生产；后处理能耗低，不产生大量的有毒废水，绿色环保对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、3-溴-1-甲基-5-苯基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-a)的合成
步骤1、将甲酸钠的水溶液(4.4g甲酸钠溶于25ml纯净水)加入到原料化合物a-1(1.0g)的乙醇(25ml)溶液中，然后冰浴降温至0℃滴加溴素(4.8g)，反应液搅拌3小时；待反应完毕后，反应体系加入水(30ml)萃灭并用乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到黄色固体化合物a-2(1.2g，收率81％)；
步骤2、向苯胺(化合物a-3a)(0.9g)中加入甲苯(20ml)溶剂，冰浴降温至0℃后加入2n的三甲基铝的甲苯溶液(7.2ml)，搅拌30分钟后加入中间体化合物a-2(1.2g)，反应液升温至80℃搅拌8h；待反应完毕后，反应体系冰浴降温并用1nhcl进行淬灭，过滤，滤液乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物a-4a(1.3g，收率95％)；
步骤3、将中间体化合物a-4a(1.3g)溶于浓盐酸(15ml)并冰浴降温至0℃，滴加nano2的水溶液(0.6gnano2溶于5ml纯净水)，搅拌30分钟后加入氰化亚铜(0.5g)，并保持温度<10℃继续搅拌反应2小时；待反应完毕后，将反应体系倾倒入冰水中进行淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣经柱层析分离纯化得到类白色固体目标产品化合物3-溴-1-甲基-5-苯基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-a)(1.34g，收率80％)；
将上述得到的3-溴-1-甲基-5-苯基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-a)进行结构nmr检测，检测结果如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)：δppm7.59-7.56(m,5h),4.19(s,3h)。
检测结果表明合成得到的化合物3-溴-1-甲基-5-苯基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(a-a)结构正确。
实施例2、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-b)的合成
步骤1、将乙酸钠的水溶液(4g乙酸钠溶于35ml纯净水)加入到原料化合物a-1(1.0g)的乙醇(25ml)溶液中，然后冰浴降温至0℃滴加溴素(4g)，反应液搅拌5小时；待反应完毕后，反应体系加入水(30ml)萃灭并用乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到黄色固体化合物a-2(1.3g，收率85％)；
步骤2、向3-氯-4-氟苯胺(化合物a-3b)(1.2g)中加入苯(29ml)溶剂，冰浴降温至0℃后加入2n的三甲基铝的甲苯溶液(12ml)，搅拌20分钟后加入中间体化合物a-2(1.2g)，反应液升温至100℃搅拌10h；待反应完毕后，反应体系冰浴降温并用1nhcl进行淬灭，过滤，滤液乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物a-4b(1.2g，收率91％)；
步骤3、将中间体化合物a-4b(1.2g)溶于浓硫酸(18ml)并冰浴降温至0℃，滴加nano2的水溶液(0.6gnano2溶于5ml纯净水)，搅拌20分钟后加入氰化亚铜(0.5g)，并保持温度<10℃继续搅拌反应3小时；待反应完毕后，将反应体系倾倒入冰水中进行淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣经柱层析分离纯化得到类白色固体目标产品化合物3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-b)(1.34g，收率86％)；
将上述得到的3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-b)进行结构nmr检测，检测结果如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)：δppm7.94-7.92(m,1h),7.68-7.65(m,2h),4.20(s,3h)。
检测结果表明合成得到的化合物3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(a-b)结构正确。
实施例3、3-溴-5-(4-甲苯基)-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-c)的合成
采用与实施例1相类似的操作合成得到目标产品化合物3-溴-5-(4-甲苯基)-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-c)。
实施例4、3-溴-5-联苯基-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-d)的合成
采用与实施例2相类似的操作合成得到目标产品化合物3-溴-5-联苯基-1-甲基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h，5h)-二酮(式a-d)。
将上述实施例1～4得到的产品化合物3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物(式a)进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例1～2得到的产品化合物同位羟基和甲磺酰甲基化合物(式a)纯度大于95％；
综上表明，本发明实施例得到的3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物(式a)产品结构正确，纯度高，杂质含量低，质量优。
本发明其他实施方式以及技术方案方法得到的3-溴-1-甲基-5-芳基吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1h,5h)-二酮衍生物(式a)产品具有与上述相似的有益效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。