本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种微通道制备唑啉草酯中间体的方法。
背景技术：
唑啉草酯(pinoxaden)是由瑞士先正达作物保护有限公司开发的新苯基吡唑啉类除草剂，为乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂类除草剂，药物可被杂草叶片吸收，然后传导至分生组织，造成脂肪酸合成受阻，使细胞分裂停止，细胞膜含脂结构被破坏，导致杂草死亡。该品种具有内吸性，作用速度快，一般施药后48小时敏感杂草停止生长，1～2周内杂草叶片开始发黄，3～4周内杂草彻底死亡。施药后杂草受害的反应速度与气候条件、杂草种类、生长条件等有关。该药对大麦安全性高，在不良气候条件下(低温或高湿)施药，大麦叶片可能会出现暂时的失绿症状，但不影响其正常生长发育和最终产量。另外，该药物在土壤中降解快，很少被根部吸收，只有很低的土壤活性，对后茬作物无影响，耐雨水冲刷，施药后l小时遇雨基本不影响除草效果。
目前，对于唑啉草酯的合成路线主要有两条，路线一是[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐(1)和2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酰胺(2)反应生成8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2d][1,4,5]-氧杂二氮杂草-7,9-二酮(3)，然后与新戊酰氯反应得到唑啉草酯(4)，反应过程如下：
另一条路线是[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐(1)和2-(2,6-二乙基-4-甲基苯)丙二酸乙酯(5)反应生成8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2d][1,4,5]-氧杂二氮杂草-7,9-二酮(3)，再与新戊酰氯反应得到目的产物，大致工艺路径如下：
然而，目前中间体8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2d][1,4,5]-氧杂二氮杂草-7,9-二酮的制备方法，由于反应时间长，安全性，收率低，成本高和后处理过程复杂，一般只适合实验室制备，尚未在工厂大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种微通道制备唑啉草酯中间体的方法，以2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈和4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷为原料，在微通道反应器中制备中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯和[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐，再以这两个中间体为反应物原料在微通道反应器中制备目标中间体8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮，与现有实验室制备方法相比，本发明的制备方法具有污染物排放少，原料消耗少，反应收率高，质量好，成本低，速度快，最终产品含量不低于99％等优点。
本发明的技术方案如下：
一种微通道制备唑啉草酯中间体的方法，它包括以下步骤：
(1)将化合物1的醇溶液和氯化亚砜分别输送至微通道反应器中，在80～110℃反应120～240s，再过滤，得到化合物2；
(2)将化合物3的有机酸溶液和氢溴酸的有机酸溶液分别输送至微通道反应器中，在80～110℃反应200～300s，再过滤，得到化合物4；
(3)化合物4、三乙胺和溶剂混合后制备混合溶液1，化合物2与溶剂混合后制备溶液2，将混合溶液1和溶液2分别输送至微通道反应器中，在80～110℃反应120～180s，再酸化、过滤，即得中间体化合物5。
其中，化合物1为2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈，化合物2为2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯，化合物3为4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷，化合物4为[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐，化合物5为目标中间体8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮。
本申请采用微通道反应器，例如碳化硅微通道反应器，进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，反应各物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，后处理繁琐，收率和纯度低等难题，在其他条件的配合下，采用本申请的制备方法，大幅缩短了反应时间，安全性高、污染小、污染物排放少，成本低、后处理简单，每一步中间产物的收率85％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
本申请采用微通道反应器生产目标中间体8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮，可以节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。
本发明在在步骤(1)中，可以先将化合物1溶解在醇中，再分别输送化合物1的醇溶液和氯化亚砜至微通道反应器中，在80～110℃反应120～240s，再过滤，得到化合物2。
在一种方案中，在步骤(1)中：化合物1与氯化亚砜的摩尔比为1:1.8～2.4，优选为1:1.9～2.2，更优选为2.0～2.1。
进一步地，反应温度为80～100℃。
进一步地，反应时间为140～180s。
本发明选用的醇可以但不局限于为甲醇、乙醇、丙醇或正戊醇中的一种或几种，例如，可以优选为乙醇。
在一种优选方案中，2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈(化合物1)的醇溶液的质量浓度为10～30％，进一步优选为15～25％，更进一步优选为16～20％。
进一步地，输送化合物1的醇溶液的体积流速为6ml/s～12ml/s，优选为8～10ml/s。
更进一步地，输送氯化亚砜的体积流速为0.5ml/s～2.5ml/s，优选为0.8～1ml/s。
本发明在在步骤(2)中，先将化合物3和氢溴酸分别先溶于有机酸溶液中，再将化合物3的有机酸溶液和氢溴酸的有机酸溶液分别输送至微通道反应器中，在80～110℃反应200～300s，再过滤，得到化合物4。
在一种方案中，在步骤(2)中，化合物3与氢溴酸的摩尔比1:1.9～2.8，优选为1:2.0～2.5，更优选为1:2.2～2.4。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，反应温度为85～105℃，优选为90～100℃。
进一步地，反应时间为180～250s，在不影响实验效果的情况下，反应时间可以进一步优选为180～200s。
在步骤(2)中，本发明将化合物3溶于有机酸溶液中，可以根据实际需要调整化合物3的浓度，例如，化合物3的有机酸溶液的质量浓度为60～75％，优选为65～70％。
在一种优选方案中，氢溴酸的有机酸溶液的质量浓度为25～35％，进一步优选为28～30％。在步骤(2)中，有机酸可以为甲酸和/或乙酸，优选为乙酸。
进一步地，在步骤(2)中，输送化合物3的有机酸溶液的体积流速为0.5ml/s～2ml/s，优选为0.75～1.5ml/s。
更进一步地，输送氢溴酸的有机酸溶液的体积流速为1ml/s～4ml/s，优选为2～2.2ml/s。
本发明在在步骤(3)中，先将化合物4和三乙胺溶于溶剂中制备混合溶液1，将化合物2溶于溶剂中制备溶液2，再分别输送至微通道反应器中进行反应。
在一种优选方案中，在步骤(3)中，化合物2、三乙胺和化合物4的摩尔比为1:3.2～3.5:1.0～1.1，进一步优选为1:3.2:1。
进一步地，反应温度为90℃。
进一步地，反应时间为150s。
更进一步地，在步骤(3)中，将反应后的物料酸化至ph至2～3，再过滤，得到中间体化合物5。
在一种优选方案中，在步骤(3)中，混合溶液1中化合物4的质量浓度为10～20％，进一步优选为10～15％，更进一步优选为13.8～14.1％。
在步骤(3)中，溶液2中化合物2的质量浓度为15～30％，优选为15～20％，更优选为19％。
在步骤(3)中，溶剂可以但不局限于为苯、甲苯、乙苯或二甲苯中的一种或几种，优选为二甲苯。
进一步地，在步骤(3)中，输送混合溶液1的体积流速为1ml/s～4ml/s，优选为2～2.2ml/s。
更进一步地，输送溶液2的体积流速为2ml/s～5ml/s，优选为3ml/s。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供一种微通道制备唑啉草酯中间体的方法，以2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈和4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷为原料，在微通道反应器中制备中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯和[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐，再以这两个中间体为反应物原料在微通道反应器中制备目标中间体8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮，大幅缩短了反应时间，安全性高、污染小、污染物排放少，成本低、后处理简单，每一步中间产物的收率85％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明提供的8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)四氢吡唑[1,2d][1,4,5]-氧杂二氮杂草-7,9-二酮的制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
1、2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的微通道制备
将250g2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈(化合物1)和1000g乙醇置于原料反应瓶中，搅拌混合使其溶解，将280g氯化亚砜置于另一原料反应瓶中。开启微通道反应设备，将输送管放于反应瓶中，柱塞泵分别输送2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈乙醇溶液和氯化亚砜，设置2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈乙醇溶液输送体积流速为10ml/s(约9g/s)，设置氯化亚砜输送体积流速为1ml/s(2g/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为100℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为180s，待出料稳定后收集反应液，收集的反应液冷却至60℃经过热过滤除去不溶物，滤液再次冷却至15-20℃，再次过滤，烘干得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(化合物2)342g，收率为95％，纯度99.1％。
2、[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐的微通道制备
将200g4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷(化合物3)和乙酸100g置于反应瓶中，搅拌使其溶解，390g质量浓度为30％氢溴酸的乙酸溶液置于另一反应器中。开启微通道反应设备，将输送管放于反应瓶中，柱塞泵分别输送4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷乙酸溶液和质量浓度为30％氢溴酸的乙酸溶液，设置4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷乙酸溶液输送体积流速为1.5ml/s(约3g/s)，设置质量浓度为30％氢溴酸的乙酸溶液输送体积流速为2ml/s(2.5g/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为100℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为180s，待出料稳定后收集反应液，收集的反应液冷却至60度经过直接冷却过滤得到白色固体[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐(化合物4)156g，收率为90％，纯度为99％。
3、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮微通道制备
将110g[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐(化合物4)与108g三乙胺溶于二甲苯500g置于反应器中，搅拌使其溶解，将2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(化合物2)117g溶于二甲苯500g中，置于另一反应器中。开启微通道反应设备，将输送管放于反应瓶中，柱塞泵分别输送[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐与三乙胺的二甲苯溶液和2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的二甲苯溶液，设置[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐与三乙胺的二甲苯溶液输送体积流速为2ml/s(约0.75g/s)，设置2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的二甲苯溶液输送体积流速为3ml/s(0.6g/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为90℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为150s，待出料稳定后收集一定量的反应液样品，待收集的样品经加氢氧化钠水溶液调节ph至10以上，静置分层后水相用4n盐酸溶液调节ph2-3后冷却至过滤，烘干得到8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮(化合物5)103g，收率85.8％，纯度99％。
实施例2
1、2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的微通道制备
将200g2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈(化合物1)和1000g乙醇置于原料反应瓶中，搅拌混合使其溶解，将235g氯化亚砜置于另一原料反应瓶中。开启微通道反应设备，将输送管放于反应瓶中，柱塞泵分别输送2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈乙醇溶液和氯化亚砜，设置2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈乙醇溶液输送体积流速为8ml/s(约7g/s)，设置氯化亚砜输送体积流速0.8ml/s(1.37g/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为80℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为140s，待出料稳定后收集反应液，收集的反应液冷却至60℃经过热过滤除去不溶物，滤液再次冷却至15-20℃，再次过滤，烘干得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(化合物2)280g，收率为97％，纯度99.5％。
2、[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐的微通道制备
将150g4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷(化合物3)和乙酸100g置于反应瓶中，搅拌使其溶解，340g质量浓度为28％氢溴酸的乙酸溶液置于另一反应器中。开启微通道反应设备，将输送管放于反应瓶中，柱塞泵分别输送4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷乙酸溶液和质量浓度为28％氢溴酸的乙酸溶液，设置4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷乙酸溶液输送体积流速为0.75ml/s(约1.9g/s)，设置质量浓度为28％氢溴酸的乙酸溶液输送体积流速为2.2ml/s(2.5g/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为90℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为200s，待出料稳定后收集反应液，收集的反应液冷却至60度经过直接冷却过滤得到白色固体[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐(化合物4)120g，收率为92％，纯度为99％。
3、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮微通道制备
将148g[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐(化合物4)与154g三乙胺溶于二甲苯750g置于反应器中，搅拌使其溶解，将2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(化合物2)150g溶于二甲苯650g中，置于另一反应器中。开启微通道反应设备，将输送管放于反应瓶中，柱塞泵分别输送[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐与三乙胺的二甲苯溶液和2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的二甲苯溶液，设置[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐与三乙胺的二甲苯溶液输送体积流速为2.2ml/s(约0.8g/s)，设置2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的二甲苯溶液输送体积流速为3ml/s(0.55g/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为90℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为150s，待出料稳定后收集一定量的反应液样品，待收集的样品经加氢氧化钠水溶液调节ph至10以上，静置分层后水相用4n盐酸溶液调节ph2-3后冷却至过滤，烘干得到8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮(化合物5)136g，收率87.8％，纯度99％。
对比例1
1、2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯的实验室制备
在搅拌条件下将280g氯化亚砜缓慢滴加至250g2,6-二乙基-4-甲基苯丙二腈(化合物1)和2000g乙醇的反应瓶中。滴加结束后，升温至80℃反应7小时后降温至室温，经过过滤，减压浓缩除去约50％溶剂后降温至15-20℃进行结晶，过滤烘干得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(化合物2)306g，收率为85％，纯度98％。
2、[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐的实验室制备
将390g质量浓度为30％溴化氢的乙酸溶液滴加至200g4,5-二叔丁氧羰基-[1,4,5]氧二氮杂庚烷(化合物3)溶解在1000ml正庚烷的溶液中，滴加过程中控制温度在20℃以下，滴加结束后，缓慢升温50℃，反应7小时后降温至25-30℃过滤，减压烘干得到[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐(化合物4)115g，收率为66％，纯度98％。
3、8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮实验室制备
将127g三乙胺加入到100g[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐(化合物4)溶解在1000ml二甲苯悬浮液中，升温至60℃反应2小时后加入2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(化合物2)117g，升温至130℃反应1小时，降温后加入碱液调节ph至10以上，静置分层后水相用4n盐酸溶液调节ph2-3后冷却至过滤，烘干得到8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂草-7，9-二酮(化合物5)90g，收率75％，纯度98％。
以上实施例和对比例的相关反应条件和实验数据如表1所示。
表1反应条件与实验数据
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。