本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及普仑司特关键中间体的一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术：
普仑司特是于1995年6月在日本上市的新型抗哮喘药物，它的优点是毒性极低、人体服用后无明显不良反应、药物之间无相互作用，不影响人体新陈代谢。普仑司特可以选择性地抑制气道平滑肌白三烯多肽的活性，对花生四溪酸代谢酶几乎无影响，同时对乙酰胆碱、5-羟色胺等无拮抗作用，对ltc4、ltd4、lte4等均有明显抑制，特别是对ltd4(引起人体气管平滑肌收缩的主要成分)有抑制作用，对特应性哮喘、混合型、感染型、发作型、慢性型和非季节的支气管哮喘均有着显著的治疗效果。
对苯丁氧基苯甲酸属于医药中间体用于新型抗哮喘药普仑司特的合成，鉴于普仑司特药物市场需求量大，前景良好，因此研究对苯丁氧基苯甲酸的合成方法具有十分重要的意义。
现有的对苯丁氧基苯甲酸的常见合成路径如下：
合成路径1：
上述合成路径为中国发明专利cn101450943a公开，缺点是：步骤较多，操作繁杂，不利于大规模生产，且实验过程中使用alcl3作为催化剂，会产生大量废水，造成环境污染，处理成本高昂，不符合绿色化学生产理念。
合成路径2：
上述合成路径合成方法步骤较少，但其所使用的原材料苯丁醇价格昂贵，生产成本大大提高，若自行合成苯丁醇，则会增加不少复杂工序，故上述方法不适用于对苯丁氧基苯甲酸的大批量生产。
合成路径3：
该合成路径反应步骤短，同时使用氯化亚铜产生大量的含铜废水和格式反应产生大量的镁盐，均会涉及污染问题。
技术实现要素：
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种生产效率高、适用于大规模工业化的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，以3-炔-1-丁醇为原料，经过四步反应合成对苯丁氧基苯甲酸；
合成路径为：
其制备方法，氮气保护下，包括如下步骤：
q1、4-苯基-3-炔-1-丁醇的制备，将卤代苯、3-炔-1-丁醇、碱、第一催化剂和第一溶剂混合，进行sonogashiracross-coupling反应，反应温度为90～110℃，反应时间为5～12小时，得到4-苯基-3-炔-1-丁醇；
q2、4-苯基-3-炔-1-溴丁烷的制备，4-苯基-3-炔-1-丁醇和氢溴酸在相转移催化剂的作用下，反应温度为90～110℃，时间为12～18小时，加热得到4-苯基-3-炔-1-溴丁烷；
q3、(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸的制备，将4-苯基-3-炔-1-溴丁烷、对羟基苯甲酸、碱性物质和第二溶剂混合，进行取代反应，得到(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸，反应温度为90～110℃，时间为4～8小时；
q4、对苯丁氧基苯甲酸的制备，氮气保护将(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸、第二催化剂和第三溶剂混合，用氢气置换氮气，进行催化加氢还原反应，反应时间为5～10小时，反应温度为50～60℃，得到对苯丁氧基苯甲酸。
上述技术方案中，所述q1中，所述反应温度为100～110℃，时间为8～10小时。
上述技术方案中，所述q1中，所述卤代苯为碘苯、溴苯之一，优选为溴苯。
上述技术方案中，所述q1中，所述第一溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺、甲苯之一，优选为n,n-二甲基甲酰胺。
上述技术方案中，所述q1中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺之一,优选为三乙胺。
上述技术方案中，所述第一催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂，包括pd(nhc)(cin)2、pd(oac)2、pd(dba)3、pdcl2、pd(dppf)cl2和pd(pph3)2cl2等，优选为pd(oac)2。
上述技术方案中，所述q1中，所述第一催化剂与卤代苯的质量比为0.005～0.02:1，所述卤代苯与3-炔-1-丁醇的物质当量比为0.9～1.5:1。
上述技术方案中，所述q2中，所述反应温度95～105℃，所述反应时间为14～16小时。
上述技术方案中，所述q2中，所述氢溴酸浓度为45～48％，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵之一，优选为四丁基溴化铵。
上述技术方案中，所述q2中，所述4-苯基-3-炔-1-丁醇和氢溴酸的反应摩尔比为1:2～3，优选为1:2.5。
上述技术方案中，所述q3中，所述4-苯基-3-炔-1-溴丁烷与对羟基苯甲酸的摩尔比为0.9～1.1:1，优选为1.05:1。
上述技术方案中，所述q3中，所述碱性物质与对羟基苯甲酸的摩尔比为1:1～2，优选为1:2。
上述技术方案中，所述q3中，所述第二溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-乙基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯的一种，优选为n,n-二甲基甲酰胺。
上述技术方案中，所述q3中，所述反应温度90～100℃，所述反应时间为6-8小时。
上述技术方案中，所述q4中，催化加氢还原反应中，第二催化剂为pd/c，所述第二催化剂与(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸的质量比为0.005～0.05:1，优选为0.02～0.03：1。
上述技术方案中，所述q4中，反应时间为8～10小时。
本发明用钯催化进行sonogarshira偶联反应和加氢还原，不进行格式和傅克反应，该方法制备的对苯丁氧基苯甲酸纯度高、收率高，且步骤简单，易于控制，对环境友好，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，以3-炔-1-丁醇为原料，添加催化剂，经过四步反应合成对苯丁氧基苯甲酸；
合成路径为：
其制备方法，氮气保护下，包括如下步骤：
q1、4-苯基-3-炔-1-丁醇的制备，将卤代苯、3-炔-1-丁醇、碱、第一催化剂和第一溶剂混合，进行sonogashiracross-coupling反应，反应温度为90～110℃，反应时间为5～12小时，得到4-苯基-3-炔-1-丁醇；
q2、4-苯基-3-炔-1-溴丁烷的制备，4-苯基-3-炔-1-丁醇和氢溴酸在相转移催化剂的作用下，反应温度为90～110℃，时间为12～18小时，加热得到4-苯基-3-炔-1-溴丁烷；
q3、(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸的制备，将4-苯基-3-炔-1-溴丁烷、对羟基苯甲酸、碱性物质和第二溶剂混合，进行取代反应，得到(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸，反应温度为90～110℃，时间为4～8小时；
q4、对苯丁氧基苯甲酸的制备，氮气保护将(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸、第二催化剂和第三溶剂混合，用氢气置换氮气，进行催化加氢还原反应，反应时间为5～10小时，反应温度为50～60℃，得到对苯丁氧基苯甲酸。
以下以具体实施例说明本发明的技术方案：
步骤一、4-苯基-3-炔-1-丁醇的制备：
在氮气保护下，向1l三口烧瓶中分别加入188.4g溴苯、101g三乙胺、2.8g醋酸钯、500mln,n-二甲基甲酰胺和70g3-丁炔-1-醇，加热回流16小时。gc中控检测，降温，过滤催化剂。减压除去溶剂，然后精馏得到中间体4-苯基-3-炔-1-丁醇124.6g。产品为淡黄色液体，收率85.3％。
步骤二、4-苯基-3-炔-1-溴丁烷的制备：
向一个1l的三口瓶中，加入146g4-苯基-3-炔-1-丁醇，322g四丁基溴化铵和45％的氢溴酸202.5g加热回流10小时，gc跟踪。当原料小于1％时停止加热。冷却，分层。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，再用清水洗一次。干燥，精馏得到4-苯基-3-炔-1-溴丁烷183.7g，收率87.9％。
步骤三、(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸的制备：
氮气保护下向一2l的三口瓶中，分别加入209g4-苯基-3-炔-1-溴丁烷、69g碳酸钾、1000mln,n-二甲基甲酰胺和131.1g对羟基苯甲酸，搅拌下加热回流12小时，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏掉溶剂，然后加入100ml水搅拌10min，用浓盐酸调ph到4-5，加入二氯甲烷萃取。有机相浓缩，甲醇结晶，减压蒸发除去残留溶剂，得到(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸239.7g，收率90.1％。
步骤四、对苯丁基氧苯甲酸的制备：
氮气保护下，向1l的三口瓶加入(4-苯基-3-炔-1-)丁基氧苯甲酸266g，5.3gpd/c催化剂和800ml甲醇，用氢气置换氮气。加热到50℃，压力30公斤，反应6-8h，降温至室温，排掉氢气，过滤催化剂，浓缩，然后异丙醇结晶得到产品对苯丁基氧苯甲酸245.8g，收率91.0％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。