DL-对甲砜基苯丝氨酸酯的制备方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种dl-对甲砜基苯丝氨酸酯的制备方法。

背景技术：

氟苯尼考又称氟甲砜霉素、氟砜尼可，是一类化学合成的并专门用于动物保健市场的广谱抗菌药，其结构与甲砜霉素相似，有两个手性中心，四个对应异构体，其杀菌能力为甲砜霉素的10倍之多，而且安全高效，特别是物氯霉素类抗生素的致再生障碍性贫血。全球甲砜霉素和氟苯尼考类药品的需求量超过2000吨，且增长趋势明确。因d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是甲砜霉素主要构成中间体，因而其市场需求量也达到2500吨以上，且以每年15％以上的速度持续递增，国内外市场需求量极其旺盛。

d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯主要是生产甲砜霉素和氟苯尼考及其延续产品。甲砜霉素的甲砜基取代了氯霉素的硝基，因而毒性大大降低，其体内抗菌作用比氯霉素强2.5～5倍。dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是关键中间体。随着此中间体消旋物，物料的回收套用存在周期长和产能低的问题。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明提供了一种解决现有工艺消旋铜盐回收工艺复杂，减少污染，更利于产工业化生产，简化了原来的工艺，大大提高了回收的收率的dl-对甲砜基苯丝氨酸酯的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种dl-对甲砜基苯丝氨酸酯的制备方法，其特征在于：

其通过以下方法由l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐经反应制得；

方法一，l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐直接经消旋化后制得dl-对甲砜基苯丝氨酸酯，或，

方法二，l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐经碱液消旋化并皂化制得dl-对甲砜基苯丝氨酸或者盐，然后再采用铜试剂制得dl-对甲砜基苯丝氨酸铜，最后酯化制得dl-对甲砜基苯丝氨酸酯。

本发明方法一中，直接将l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐消旋化后制得dl-对甲砜基苯丝氨酸酯，其反应式如下：

本发明方法二中，将l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐先消旋化同时皂化，然后再采用铜试剂进行处理，最后经酯化制得dl-对甲砜基苯丝氨酸酯，其反应式如下：

作为优选，l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐分散于一种或多种极性介质组成的分散介质中。

极性介质可以为水或醇类，其中醇类可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等。

作为优选，制得的dl-对甲砜基苯丝氨酸酯为dl-对甲砜基苯丝氨酸甲酯、dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、dl-对甲砜基苯丝氨酸正丙酯、dl-对甲砜基苯丝氨酸异丙酯、dl-对甲砜基苯丝氨酸正丁酯、dl-对甲砜基苯丝氨酸异丁酯或dl-对甲砜基苯丝氨酸叔丁酯。

作为优选，方法一中，其反应温度为5-35℃，反应时间为0.5-24小时。

方法一中，反应温度优选为10℃，15℃，20℃，25℃，其中最佳温度为15℃。

作为优选，方法一中，所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、dbu、三乙胺、正三丁胺或氨水中的至少一种。

作为优选，方法一中，l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐的游离当量与碱的量当量比为1：(0.1-2)。

作为优选，方法二中，反应温度控制在5-55℃，碱液处理时间为4-5小时，铜试剂处理时间为2-4小时。

方法二中反应温度控制在5-55℃是指方法二中的整个工艺过程中温度都控制在5-55℃，温度优选10℃，15℃，20℃，25℃；最佳温度为20-25℃。

作为优选，方法二中，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、dbu、三乙胺、正三丁胺或氨水中的至少一种。

作为优选，方法二中，l-对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐的游离当量与碱的量当量比为1：(1.0-5)。

作为优选，方法二中，所述铜试剂为硫酸铜、氯化铜、碳酸铜、氢氧化铜或氨基酸铜中的一种。

方法二中，根据最终制得dl-对甲砜基苯丝氨酸酯的不同，可以选用相应的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇作为酯化试剂。

因此，本发明具有以下有益效果:本发明简化了现有的dl-对甲砜基苯丝氨酸酯生产工艺，大大地提高了回收的效率；解决现有工艺消旋铜盐回收工艺复杂，减少污染，更利于产工业化生产。

附图说明

图1为实施例1中产物的hplc高效液相色谱检测报告；

图3为实施例3中产物的hplc高效液相色谱检测报告；

图2为实施例2中产物的hplc高效液相色谱检测报告；

图4为实施例4中产物的hplc高效液相色谱检测报告；

图5为实施例5中产物的hplc高效液相色谱检测报告；

图6为实施例1～5中采用的原料l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的hplc高效液相色谱检测报告。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明。

显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

取l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯28.7g(0.1mol)，将其分散到170g水中，将温度控制在15℃(温差±2℃)，保温搅拌30分钟后，加入浓度为30wt％氢氧化钠溶液3.9g，保温反应8小时，之后将ph值调节至7.0，然后过滤得到产物d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯共18.52g。如图1所示，在11.491min处特征峰为d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的特征峰，在14.736min处特征峰为l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯特征峰，产物中d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的比例为46.6％：53.1％，即为1：1.1，接近于1：1。

实施例2

取l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯28.7g(0.1mol)，分散到170g乙醇中，将温度控制在15℃(温差±2℃)，保温搅拌30分钟后，加入浓度为10％氢氧化钠溶液11.5g，保温反应10小时，之后将ph值调节至7.0，过滤得到产物d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯共15.32g。如图2所示，在11.369min处特征峰为d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的特征峰，在14.541min处特征峰为l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯特征峰，产物中d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的比例为47.6％：52.2％，即为1：1.1，接近于1：1。

实施例3

取l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯28.7g(0.1mol)，分散到170g甲醇中，将温度控制在15℃(温差±2℃)，保温搅拌30分钟后，用10％氢氧化钠溶液11.5g，保温反应10小时，之后将ph值调节至7.0，过滤得到产物d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯共13.32g。如图3所示，在10.798min处特征峰为d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的特征峰，在14.622min处特征峰为l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯特征峰，产物中d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的比例为49.2％：49.6％，即为1：1.0，接近于1：1。

实施例4

取l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯28.7g(0.1mol)，分散到170g水中，将温度控制在25℃(温差±2℃)，保温搅拌30分钟后，加入浓度为30％氢氧化钠溶液13g，保温反应5小时，加入硫酸铜26g，保温2小时，过滤得到dl-对甲砜基苯丝氨酸铜，干燥后，再经酯化，游离后得到目标产物d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯共20.5g。如图4所示，在10.827min处特征峰为d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的特征峰，在14.655min处特征峰为l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯特征峰，产物中d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的比例为47.6％：52.0％，即为1：1.1，接近于1：1。

实施例5

取l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯28.7g(0.1mol)，分散到170g水中，将温度控制在25℃(温差±2℃)，保温搅拌30分钟后，加入浓度为30％氢氧化钠溶液15g，保温反应4小时，加入硫酸铜28g，保温4小时，过滤得到dl-对甲砜基苯丝氨酸铜，干燥后，再经酯化，游离后得到目标产物d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯共21.22g。如图5所示，在12.720min处特征峰为d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的特征峰，在17.172min处特征峰为l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯特征峰，产物中d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的比例为46.1％：51.9％，即为1：1.1，接近于1：1。

由上述实施例可知，将对甲砜基苯丝氨酸乙酯含量为92.2％的原料(如图6中所示，在17.323min处特征峰为l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯特征峰)，通过本发明中的两种方法对l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯进行处理后，都能够实现消旋化将原料制得接近于1：1的dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，在提高生产效率、简化工艺的情况下由l-对甲砜基苯丝氨酸乙酯制得dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

应当理解的是，对于本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。