本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法。
背景技术：
瞬时受体电位香草酸亚型1(transientreceptorpotentialvanilloidtype1,trpv1)是一种非选择性的阳离子通道，主要表达于感觉神经元及其纤维,如背根神经节和三叉神经节,并参与多种生理病理过程，trpv1参与了体温的调节，主要是通过调控大脑的温度感知区域从而对体温进行调节；trpv1还参与某些中枢神经系统疾病的治疗。调节trpv1的活性可以有效控制神经元的兴奋性；trpv1被证明是疼痛通道中的主要传感器，涉及trpv1的疼痛有炎症相关的疼痛、组织性损伤导致的疼痛。
目前用于疼痛治疗的主要是trpv1激动剂，它的作用机制是激活trpv1通道，使钙离子内流，初级感觉神经元兴奋，长期使用导致神经元脱敏，以此来阻断痛觉的传递，但是这种镇痛机制副作用较大，例如辣椒素与trpv1结合后，神经细胞内钙离子大量聚集，细胞膜会被破坏，使细胞内电容大幅度降低，还可能改变线粒体膜通透性，最终导致神经细胞凋亡。
由于trpv1抑制剂具有可达到阻断痛觉的作用，同时不对神经细胞造成伤害，副作用极低，故目前对trpv1抑制剂的研究越来越重视，4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮是trpv1抑制剂制备的重要中间体，但现有技术中，4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备方法反应进程慢，最终收率低，不适合工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种适用于大规模工业化的4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
q1、2,6-二硝基氯苯的制备，反应温度下，3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，在反应溶剂中脱羧基形成2,6-二硝基氯苯，反应温度为180～200℃，反应时间为1～3小时；
q2、2,6-二硝基苯胺的制备，将2,6-二硝基氯苯与氨水反应，反应温度为90～110℃，反应时间为2～5小时，然后萃取，干燥，柱层析分离得到2,6-二硝基苯胺；
q3、3-硝基邻苯二胺的制备，对2,6-二硝基苯胺进行还原反应，反应温度为50～80℃，反应时间1～3小时，得到3-硝基邻苯二胺；
q4、4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮的制备，将3-硝基邻苯二胺与三光气生成4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮，反应温度为70～80℃，反应时间1～2小时；
q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮完成加氢还原反应，得到4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
上述技术方案中，所述q1—q5中，干燥所用试剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
上述技术方案中，所述q1中，反应溶剂为环丁砜或二甲基亚砜。
上述技术方案中，所述q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，2,6-二硝基氯苯与氨水的摩尔比为1:5～10，进一步为1:8。
上述技术方案中，所述q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，反应过程中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾之一。
上述技术方案中，所述q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，碱与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为1～3:1，进一步为2:1。
上述技术方案中，所述q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，反应过程中使用的多氨基羧酸为二乙烯三胺五乙酸或三乙烯四胺六乙酸。
上述技术方案中，所述q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，多氨基羧酸与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为0.2～0.5：1，进一步为0.5:1。
上述技术方案中，所述q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中添加铜源催化剂，所述铜源催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、氯化亚铜之一。
上述技术方案中，所述铜源催化剂与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为0.2～0.8：1，进一步为0.5:1。
上述技术方案中，所述q3中的还原反应使用九水硫化钠试剂。
上述技术方案中，所述q3中的还原反应中，2,6-二硝基苯胺与九水硫化钠的摩尔比为1:2～4，进一步为1:3。
上述技术方案中，所述q4中3-硝基邻苯二胺与三光气的摩尔比为1：0.1～0.5，进一步为1:0.4。
本发明以价格便宜的3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，经过脱羧、氨化等反应得到高收率的4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。整个反应过程易于控制，产品收率高，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
q1、2,6-二硝基氯苯的制备，反应温度下，3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，在反应溶剂中脱羧基形成2,6-二硝基氯苯，反应温度为180～200℃，反应时间为1～3小时；
q2、2,6-二硝基苯胺的制备，将2,6-二硝基氯苯与氨水反应，反应温度为90～110℃，反应时间为2～5小时，然后萃取，干燥，柱层析分离得到2,6-二硝基苯胺；
q3、3-硝基邻苯二胺的制备，对2,6-二硝基苯胺进行还原反应，反应温度为50～80℃，反应时间1～3小时，得到3-硝基邻苯二胺；
q4、4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮的制备，将3-硝基邻苯二胺与三光气生成4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮，反应温度为70～80℃，反应时间1～2小时；
q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮完成加氢还原反应，得到4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
上述步骤中，干燥所用试剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
以下以具体实施例说明本发明的技术方案：
q1、2,6-二硝基氯苯的制备，向2l的烧瓶中加入800ml环丁砜作为溶剂，再加入246.5g3,5-二硝基-4-氯苯甲酸和168g碳酸氢钠，加热到195℃反应2h，反应完成后，降温到130℃，减压蒸馏，精馏得到产物2,6-二硝基氯苯178.4g，收率88.1％。
q2、2,6-二硝基苯胺的制备，向1l的烧瓶中加入202.5g2,6-二硝基氯苯、25％的氨水255ml、32gcu、196.5g二乙烯三胺五乙酸和80gnaoh，密封后在100℃搅拌下搅拌3h，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到粗品。柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)，得到产物2,6-二硝基苯胺155.9g，收率85.2％；
q3、3-硝基邻苯二胺的制备，1l的烧瓶中将91.5g2,6-二硝基苯胺溶于水，加热到55℃反应30min，再向烧瓶中加入360g硫化钠和126g碳酸氢钠，混合物加热到80℃反应1h，过滤，用冰水洗涤，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝95:5)分离纯化，得到3-硝基邻苯二胺68.1g，收率89.0％。
q4、4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮的制备，在1l的烧瓶中将153g3-硝基邻苯二胺溶于500mln,n-二甲基甲酰胺中,再向溶液中缓慢加入118.6g三光气和70ml三乙胺，混合物加热到75℃，反应1h，反应结束后，蒸发掉残留溶剂，再柱层析分离(二氯甲烷：正己烷＝1:20)，得到4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮145.2g，收率81.1％。
q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，将10％钯碳加入179g4-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮的甲醇(600ml)和乙酸(100ml)溶液中，氩气吹洗混合物，然后将氢气鼓入该溶液中10min，维持氢气压为气囊压过夜。过滤混合物，并用甲醇洗涤，蒸发残留溶剂，生成的固体经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)分离得到4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮128.4g，收率86.2％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。