一种萘并呋喃衍生物的合成方法、萘并呋喃衍生物及应用与流程

本发明属于有机化合物及合成的技术领域，尤其涉及一种萘并呋喃衍生物的合成方法、萘并呋喃衍生物及应用。

背景技术：

目前，萘并呋喃骨架大量存在于具有生理活性的天然产物或药物分子中，呈现出各种不同的生物活性，包括抗真菌性，抗菌药物，杀虫剂，抗增殖药物，细胞毒素性，抗氧化性，抗炎症、抗肿瘤、核受体调节器hnf4α、烟碱乙酰胆碱受体兴奋剂(nachr)等。另外，芳香并呋喃骨架在材料化学中也具有较好的潜在应用价值，譬如可作为先进的孔传输材料和光敏剂等。因此，该类物质的合成引起了有机合成工作者的广泛关注。

目前，对于萘并呋喃骨架的合成方法主要有如下策略：1)萘基炔(烯)丙基醚的环化反应(a)lingam,v.s.p.；dahale,d.h.；mukkanti,k.；gopalan,b.；thmas,a.；tetrahedronlett,2012,53,5695.(b)wang,w.；huang,j.；zhou,r.；jiang,z.j.；fu,h.y.；zheng,x.l.；chen,h.；li,r.x.adv.synth.catal.2015,357,2442；2)2-烯基萘酚/2-烯丙基萘酚的环化反应(a)youn,s.w.；eom,j.i.org.lett.2005,7,3355.(b)pancote,c.g.；carvalho,b.s.；luchez,c.v.；fernandes,j.p.s.；politi,m.j.；brandt,c.a.synthesis,2009,3963(c)rao,v.k.；shelke,g.m.；tiwari,r.；parang,k.；kumar,a.org.lett.2013,15,2190.(d)yang,d.j.；zhu,y.f.；yang,n.；jiang,q.q.；liu,r.h.adv.synth.catal.2016,358,1731；3)萘酚与其他活性分子的反应，包括硝基烯烃，炔丙醇，二溴烯烃，炔丙醇碳酸酯，炔烃等(a)rao,m.l.n.；dasgupta,p.rscadv.,2015,5,65462(b)watanabe,h.；okubo,m.；watanabe,k.；udagawa,t.；kawatsura,m.tetrahedronlett,2017,58,2893(c)kuram,m.r.；bhanuchandra,m.；sahoo,a.k.angew.chem.int.ed.2013,52,4607.(d)zeng,w.；wu,w.q.；jiang,h.f.；huang,l.b.；sun,y.d.；chen,z.w.；li,x.w.chem.commun.,2013,49,6611.(e)zhu,r.y.；wei,j.b.；shi,z.j.chem.sci.,2013,4,3706.(f)liu,l.；ji,x.y.；dong,j.y.；zhou,y.b.；yin,s.f.org.lett.2016,18,3138；4)邻呋喃芳基炔的环化反应(a)maeyama,k.；iwasawa,n.j.org.chem.1999,64,1344.(b)byers,p.m.；rashid,j.i.；mohamed,r.k.；alabugin,i.v.org.lett.2012,14,6032.(c)yamamoto,y.；matsui,k.；shibuya,m.chem.eur.j.2015,21,7245.前三种策略多涉及萘酚或其衍生物为起始原料，具有一定的局限性。

第四种策略多涉及末端炔烃，需要用到毒性较大的w(co)5或贵金属au/ag、ru等，多数反应的反应时间较长，温度较高。因此，丰富和发展更加温和、简便的萘并呋喃衍生物的合成方法仍然很有必要。

尽管萘并呋喃骨架的构建方法已有很多报道，但大多数反应都是从萘酚或其功能化的衍生物出发，底物适用性较为单一。设计邻呋喃芳基炔底物，利用6π电环化策略构建萘并呋喃衍生物也是一种重要的方法。但是，这些反应多涉及末端炔烃，而且需要用到毒性较大的w(co)5或贵金属au/ag、ru等，多数反应的反应时间较长，温度较高(scheme1)。

1)1999,bylwasawaetal

2)2012，byalabuginetal

3)2015,byyamamotoetal

。

综上所述，现有技术存在的问题是：现有技术中的合成方法原料成本高，反应时间较长，温度较高，反应收率较低，官能团容忍性差，后处理繁琐，对环境会造成污染。

解决上述技术问题的意义：

本发明提供一种萘并呋喃类衍生物及其合成方法，并发展了一种原料易得，低成本，反应条件相对温和的萘并呋喃类衍生物的合成方法。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种萘并呋喃衍生物的合成方法、萘并呋喃衍生物及应用。

本发明是这样实现的，一种萘并呋喃类衍生物的合成方法，催化条件下底物与有机硼酸发生偶联反应，形成联烯中间体，并发生6π电环化、1,3-氢迁移过程得到目标产物。

具体包括：步骤一，以邻呋喃芳基炔丙醇衍生物和芳基硼酸为原料，在过渡金属、添加剂、溶剂，反应温度合适的条件下，boc保护的呋喃芳基炔丙醇和芳基硼酸进行反应；

步骤二，得到如下式(i)所示的萘并呋喃类衍生物；

进一步，所述萘并呋喃类衍生物的合成方法的反应式为：

其中，其中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、供电子基团取代的芳基、吸电子基团取代的芳基，烷基、氢；r³为卤素、甲氧基、氢。

进一步，所述的boc保护的邻呋喃芳基炔丙醇化合物中，母环上含有吸电子基的氯、氟，供电子基的甲氧基；所述的芳基硼酸中的芳环上可以引入吸电子基氯、氰基，供电子基二甲基、甲氧基以及中性基团萘基、氢。

进一步，所述催化剂包括pd(dba)2、pd(pph3)4、cui、fecl3中的一种或多种；

所述的添加剂包括k2co3、cs2co3、dbu、net3、koh、naoh中的一种或多种。

所述的反应溶剂包括甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环。

所述邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂的反应摩尔比为1.0:1.0：(0.01-2.0)：(0.5-2.0)。

进一步，所述的反应温度为50-130℃。

所述的反应温度为1-20h。

所述反应优选在氮气条件下进行。

本发明的另一目的在于提供一种利用所述萘并呋喃类衍生物的合成方法合成的萘并呋喃类衍生物，，所述萘并呋喃类衍生物结构如式(i)所示：

其中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、供电子基团取代的芳基、吸电子基团取代的芳基，烷基、氢；r³为卤素、甲氧基、氢。

本发明的另一目的在于提供一种利用所述萘并呋喃类衍生物制备的孔传输材料或光敏剂。

本发明的另一目的在于提供一种利用所述萘并呋喃类衍生物在合成抗菌活性药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种利用所述萘并呋喃类衍生物在合成抗肿瘤或抗病毒活性药物中的应用。

综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明还提出了所述萘并呋喃类衍生物在制备抗菌、抗肿瘤、抗病毒活性药物中的应用。

本发明制备方法具有原料廉价易得，反应收率较高，官能团容忍性强，后处理简单，对环境友好等优点。

本发明设计了boc保护的邻呋喃芳基炔丙醇底物，使之与有机硼酸，在催化条件下构建出萘并呋喃衍生物(scheme2)。反应过程是：催化条件下底物与有机硼酸发生偶联反应，形成联烯中间体。进而发生6π电环化、1,3-氢迁移过程得到目标产物。其优点是：原料简单易得、反应普适性广、收率良好到优秀，在反应过程中将炔键转化为反应活性较高的联烯中间体，因此其反应条件相对温和。

附图说明

图1是本发明实施例提供的萘并呋喃衍生物的合成方法流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

现有技术中的合成方法原料成本高，反应收率较低，官能团容忍性差，后处理繁琐，对环境会造成污染。

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种萘并呋喃衍生物的合成方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。

本发明提出的一种萘并呋喃类衍生物，是很多天然产物和药物分子中的主要结构单元，而且大多具有较强的生物活性。在材料化学中也具有较好的潜在应用价值，譬如可作为先进的孔传输材料和光敏剂等。

本发明提出了一种未见报道过的萘并呋喃类衍生物，其结构如式(i)所示：

其中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、供电子基团取代的芳基、吸电子基团取代的芳基，烷基、氢；r³为卤素、甲氧基、氢。

在本发明实施例中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、正丁基、环丙基、氢；r³为氯、氟、甲氧基、氢。

如图1所示，本发明实施例还提出了一种如式(i)所示的萘并呋喃衍生物的合成方法，包括：

s101，在过渡金属、添加剂、溶剂，反应温度合适的条件下，boc保护的呋喃芳基炔丙醇和芳基硼酸进行反应。

s102，得到如式(i)所示的萘并呋喃类衍生物。

步骤s10中，以邻呋喃芳基炔丙醇衍生物和芳基硼酸为原料。

其反应过程如式(ii)所示：

其中，其中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、供电子基团取代的芳基、吸电子基团取代的芳基，烷基、氢；r³为卤素、甲氧基、氢。

在本发明实施例中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、正丁基、环丙基、氢；r³为氯、氟、甲氧基、氢。

在本发明实施例中，所述的boc保护的邻呋喃芳基炔丙醇化合物中，母环上含有吸电子基的氯、氟，供电子基的甲氧基；所述的芳基硼酸中的芳环上可以引入吸电子基氯、氰基，供电子基二甲基、甲氧基以及中性基团萘基、氢等。

在本发明实施例中，所述催化剂包括pd(dba)2、pd(pph3)4、cui、fecl3中的一种或多种；优选地，为pd(pph3)4。

在本发明实施例中，所述的添加剂包括k2co3、cs2co3、dbu、net3、koh、naoh中的一种或多种；优选地，为cs2co3。

在本发明实施例中，，所述的反应溶剂包括甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环等；优选地，为1,4-二氧六环。

在本发明实施例中，所述邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂的反应摩尔比为1.0:1.0：(0.01-2.0)：(0.5-2.0)；优选地，为1.0:1.0:0.02:2.0。

在本发明实施例中，所述的反应温度为50-130℃；优选地，为100℃。

在本发明实施例中，所述的反应温度为1-20h；优选地，为2-15h。

在本发明实施例中，所述制备方法的收率为72-80％。

在本发明实施例中，所述反应优选在氮气条件下进行。

本发明还提出了由上述方法制备得到的萘并呋喃类衍生物。

在一个具体实施方案中，萘并呋喃类衍生物的合成方法如下所示：

其中，其中，r¹、r²分别选自苯基、萘基、供电子基团取代的芳基、吸电子基团取代的芳基，烷基、氢；r³为卤素、甲氧基、氢。

优选地，r¹、r²分别选自苯基、萘基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、正丁基、环丙基、氢；r³为氯、氟、甲氧基、氢。

本发明还提出了所述萘并呋喃类衍生物在制备抗菌、抗肿瘤、抗病毒活性药物中的应用。

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：ia的合成

邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基苯基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的邻呋喃苯基苯基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(ia),淡黄色固体，分离收率78％。mp194-196℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.96(s,1h),5.60(d,j＝1.6hz,1h),7.17(s,1h),7.25(d,j＝6.0hz,4h),7.30(t,j＝6.0hz,2h),7.36(t,j＝5.6hz,4h),7.47(t,j＝5.6hz,1h),7.59(t,j＝5.6hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.80(d,j＝6.4hz,1h),8.31(d,j＝6.4hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ54.96,106.90,119.79,120.53,123.13,123.61,125.18,126.01,126.55,128.32,128.43,129.54,131.32,135.79,142.74,143.76,150.56.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc25h19o[m+h]⁺calc.:335.1430；found:335.1429。

实施例2：ib的合成

氯取代邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基苯基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的氯取代邻呋喃苯基苯基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(ib),淡黄色固体，分离收率72％。mp171-173℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.88(s,1h),6.53(s,1h),7.07(s,1h),7.17-7.34(m,11h),7.60-7.67(m,2h),8.23(s,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ54.75,107.11,119.23,121.25,123.00,124.73,126.13,126.88,128.73,129.72,130.16,132.14,136.46,142.77,144.64,149.90.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc25h18clo[m+h]⁺calc.:369.1041；found:369.1045。

实施例3：ic的合成

甲氧基取代邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的甲氧基取代邻呋喃苯基苯基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的氯取代邻呋喃苯基苯基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应3小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(ic),淡黄色固体，分离收率79％。mp135-138℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.84(s,3h),5.89(s,1h),6.50(s,1h),7.02(s,1h),7.09(s,1h),7.18-7.32(m,11h),7.55(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ54.82,55.15,106.88,107.27,115.82,118.32,121.60,122.07,122.47,126.74,128.66,129.79,132.92,136.68,143.10,143.39,151.22,157.68.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc26h21o2[m+h]⁺calc.:365.1536；found:365.1536。

实施例4：id的合成

邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基丁基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的邻呋喃苯基丁基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(id)，棕色油状液体，分离收率70％。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.87(bs,3h),1.35(bs,4h),2.17-2.27(m,2h),4.30(bs,1h),6.79(s,1h),7.16-7.29(m,5h),7.46-7.64(m,4h),7.91(d,j＝7.2hz,1h),8.25(d,j＝6.8hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ13.75,22.54,30.05,34.62,48.79,106.62,120.03,120.44,120.58,123.57,125.37,125.93,126.37,128.32,128.37,128.58,131.78,136.93,143.99,144.82,150.88.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc23h23o[m+h]⁺calc.:315.1743；found:315.1372.

实施例5：ie的合成

邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基对氯苯基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的邻呋喃苯基丁基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(ie)，淡黄色固体，分离收率80％。mp109-111℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.87(s,1h),6.52(s,1h),7.07-7.17(m,5h),7.23-7.33(m,5h),7.43(d,j＝7.6hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,1h),7.63(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ54.12,106.89,120.00,120.76,123.31,123.60,125.53,126.41,127.00,128.55,128.80,128.83,129.67,131.09,131.50,132.62,135.46,141.58,142.50,144.19,150.92.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc25h18clo[m+h]⁺calc.:369.1041；found:369.1078。

实施例6：if的合成

邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基对甲氧基苯基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的邻呋喃苯基丁基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(if)，白色固体，分离收率78％。mp107-109℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.77(s,3h),5.85(s,1h),6.54(s,1h),6.83(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝7.6hz,3h),7.17-7.29(m,5h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.52(t,j＝7.2hz,1h),7.61(s,1h),7.74(d,j＝7.6hz,1h),8.26(d,j＝8.0hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ53.97,55.06,107.06,113.93,119.96,120.68,123.18,123.79,125.38,126.19,126.69,128.53,128.64,129.69,130.70,131.56,135.12,136.40,143.38,144.04,150.86,158.52.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc26h21o2[m+h]⁺calc.:365.1536；found:365.1537。

实施例7：ig的合成

邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基苯基炔丙醇、对氰基苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的邻呋喃苯基丁基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(if)，淡黄色固体，分离收率70％。mp137-139℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.97(s,1h),6.53(d,j＝1.2hz,1h),7.08(s,1h),7.18(d,j＝7.6hz,2h),7.26-7.38(m,5h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.57-7.63(m,3h),7.67(d,j＝0.8hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),8.30(d,j＝7.6hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ54.71,106.64,110.65,119.03,120.02,120.82,123.39,123.43,125.67,126.62,127.33,128.51,128.97,129.64,130.49,131.41,132.51,134.44,141.49,144.34,148.64,150.98.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc26h18no[m+h]⁺calc.:360.1383；found:360.1384。

实施例8：ih的合成

邻呋喃芳基炔丙醇衍生物、芳基硼酸、催化剂、添加剂、反应溶剂分别为boc保护的邻呋喃苯基对甲氧基苯基炔丙醇、苯硼酸、四三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环。其用量分别为boc保护的邻呋喃苯基丁基炔丙醇0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、四三苯基膦钯0.006mmol、碳酸铯0.6mmol、1,4-二氧六环3ml。在100℃反应9小时，然后冷却至室温，浓缩，柱层析，得到目标产物式(if)，白色固体，分离收率72％。mp107-109℃。

核磁数据：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.05(s,6h),6.29(s,1h),6.35(s,1h),7.05(d,j＝7.2hz,2h),7.14(t,j＝8.4hz,4h),7.21-7.31(m,3h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.53(t,j＝7.6hz,1h),7.61(d,j＝1.2hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),8.28(d,j＝8.0hz,1h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ21.66,50.10,107.02,119.97,120.61,122.78,124.04,125.32,126.12,126.45,127.09,128.49,128.53,129.70,129.96,131.71,134.85,138.05,139.54,141.42,144.04,150.69.

高分辨率质谱数据：hrms(esi,m/z)calcd.forc27h23o[m+h]⁺calc.:363.1735；found:363.1643。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。