本发明涉及药物合成
技术领域：
，特别涉及一种泰拉菌素的制备方法。
背景技术：
：泰拉菌素(tulathromycin)是由美国辉瑞动物保健公司合成开发的一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，2004年在欧盟和美国上市，用于由牛和猪的敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛传染性角膜结膜炎的防治，单次给药可提供全程治疗，猪一般采取肌肉注射给药，牛采取颈部皮下注射。泰拉菌素具有优良的抗菌活性和优于其他抗生素的超长半衰期，只需一次性低剂量给药，即可在动物体内维持5～7天的有效治疗浓度。该药物可以从注射点位快速释放并在肺内达到抑菌浓度，对导致猪呼吸道疾病的常见病原体具有非常卓越的功效。此外，其独特的药物代谢动力学模式提供了超长的治疗效果。因此，该药自上市以来，受到国内外医药行业广泛关注。关于泰拉菌素的合成方法比较多。中国专利cn102295672a公开了泰拉菌素的制备方法，以去甲阿奇霉素为原料，在氮气保护、冰水浴控温的条件下选择保护4'-位羟基得到化合物，然后进行swern氧化反应，发生4'-位羟基的选择氧化反应得到酮，液氮降温条件下，与甲基硫叶立德反应得到环氧化物，用烯丙基胺进行开环氧化反应，10％钯碳催化加氢，完成4'-位羟基脱保护和双键还原而得到目标化合物泰拉菌素。上述报道的工艺路线用到了swern氧化反应，反应温度需要控制在-30℃～-80℃左右，这明显给工业生产增加了难度。技术实现要素：有鉴于此，本发明目的在于提供一种泰拉菌素的制备方法，本发明提供的制备方法中选择氧化反应的氧化剂为过氧化氢h2o2或马丁试剂，反应条件温和。为了实现上述发明目的，本发明提供了一种泰拉菌素的合成方法，包括以下步骤：1)具有式i所示结构的化合物与羟基保护剂进行羟基保护反应，得到具有式ii所示结构的化合物；式ii中r为-ch2och2ch2cn或2)将所述步骤1)得到的具有式ii所示结构的化合物与氧化剂进行4'-位羟基的选择氧化反应，得到具有式iii所示结构的化合物；所述氧化剂为过氧化氢或马丁试剂；3)将所述步骤2)得到的具有式iii所示结构的化合物进行环氧化反应，得到具有式iv所示结构的化合物；4)将所述步骤3)得到的具有式iv所示结构的化合物与碳和氢气进行脱保护反应，得到具有式v所示结构的化合物；5)所述步骤4)得到的具有式v所示结构的化合物与正丙胺进行开环反应，得到泰拉菌素。优选地，所述步骤1)中羟基保护反应的温度为0～10℃。优选地，所述步骤2)中选择氧化反应采用的催化剂包括溴化钠、溴化钾、n-溴代丁二酰亚胺和四丁基溴化铵中的一种或几种。优选地，所述步骤2)中选择氧化反应的温度为30～70℃。优选地，所述步骤2)中选择氧化反应后还包括：将选择氧化反应后所得反应液进行第一盐纯化和游离；所述第一盐纯化采用的酸试剂为二元酸或三元酸。优选地，所述步骤3)中环氧化反应采用的氧化剂为三甲基碘化硫或三甲基溴化硫；环氧化反应采用的催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或六甲基二硅氮基钾。优选地，所述步骤4)中脱保护反应采用的催化剂为pd/c或pd(oh)2/c。优选地，所述步骤4)中脱保护反应的温度为25～40℃。优选地，所述步骤5)中开环反应的温度为50℃。优选地，所述步骤5)中开环反应后还包括：将开环反应后所得反应液进行第二盐纯化，所述第二盐纯化采用的酸试剂为二元酸或三元酸。有益技术效果：本发明提供了一种泰拉菌素的合成方法，该方法4'-位羟基的选择氧化反应的氧化剂为过氧化氢或马丁试剂，避免了使用高价金属氧化剂，成本低，反应条件温和，且提高了产物的收率和纯度。具体实施方式本发明提供了一种泰拉菌素的合成方法，包括以下步骤：1)具有式i所示结构的化合物与羟基保护剂进行羟基保护反应，得到具有式ii所示结构的化合物；所述式ii中的r为-ch2och2ch2cn或2)所述步骤1)得到的具有式ii所示结构的化合物与氧化剂进行4'-位羟基的选择氧化反应，得到具有式iii所示结构的化合物；所述氧化剂为过氧化氢或马丁试剂；3)将所述步骤2)得到的具有式iii所示结构的化合物进行环氧化反应，得到具有式iv所示结构的化合物；4)所述步骤3)得到的具有式iv所示结构的化合物与碳和氢气进行脱保护反应，得到具有式v所示结构的化合物；5)所述步骤4)得到的具有式v所示结构的化合物与正丙胺进行开环反应，得到泰拉菌素。本发明将具有式i所示结构的化合物与羟基保护剂进行羟基保护反应，得到具有式ii所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式i所示结构的化合物为9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素a，本发明对其来源不作特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述羟基保护反应的温度优选为0～10℃，更优选为0℃；所述羟基保护反应的时间优选为1～2h。在本发明中，所述羟基保护剂优选为苄氧羰酰氯、乙酰氯、对硝基苯甲酰氯、3-甲氧基丙腈或芴甲氧羰酰氯，经羟基脱保护反应后，所得具有式ii所示结构的化合物中r依次为-ch2och2ch2cn或在本发明中，所述具有式i所示结构的化合物与羟基保护剂的摩尔比优选为1：2.0～2.5，更优选为1：2.4。在本发明中，所述羟基保护反应采用的溶剂优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷。在本发明中，所述溶剂与具有式i所示结构的化合物的用量比优选为3～8l：0.3～0.5mol，更优选为5l：0.3mol。在本发明中，所述羟基保护反应后优选还包括蒸除溶剂，得到具有式ii所示结构的化合物。在本发明中，所述蒸除溶剂的温度优选为30～40℃，更优选为30℃。在本发明中，所述羟基保护反应优选在无水和无氧的环境中进行。本发明优选通过无水硫酸钠提供无水环境，通过氮气置换空气提供无氧环境。本发明优选使用tlc监控羟基保护反应进行的程度，当监测到具有式i所示结构的化合物完全反应后蒸除溶剂。在本发明中，所述tlc监控采用的溶剂优选为体积比为5：1的dcm和meoh的混合溶剂。本发明优选将具有式i所示结构的化合物与溶剂混合，得到混合液，保持混合液的温度为0～5℃，向混合液中滴加羟基保护剂，滴加结束后保持0～10℃进行羟基保护反应。本发明对所述滴加羟基保护剂的速率没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。得到具有式ii所示结构的化合物后，本发明将得到的具有式ii所示结构的化合物与氧化剂进行4'-位羟基的选择氧化反应，得到具有式iii所示结构的化合物；所述氧化剂为过氧化氢或马丁试剂。在本发明中，所述具有式ii所示结构的化合物与氧化剂的摩尔比优选为1：2～5，更优选为1：3。在本发明中，所述过氧化氢优选以双氧水的方式加入，所述双氧水的浓度优选为10～30wt％。在本发明中，所述选择氧化反应的氧化剂为过氧化氢或马丁试剂，避免了使用等当量或者过量的高价金属氧化剂，成本低，反应条件温和，且提高了产物的收率和纯度。在本发明中，所述选择氧化反应采用的催化剂优选为溴化钠、溴化钾、n-溴代丁二酰亚胺和四丁基溴化铵中的一种或几种，更优选为溴化钠、溴化钾、n-溴代丁二酰亚胺或四丁基溴化铵。在本发明中，当所述催化剂为两种以上的混合物时，本发明对混合物中各催化剂的用量没有特殊限定，以任意比例混合均可。在本发明中，所述催化剂与具有式ii所示结构的化合物的摩尔比优选为1～5：100。在本发明中，所述选择氧化反应优选在酸性条件下进行，以保证氧化剂具有较强的氧化能力；在本发明中，提供酸性条件采用的酸性试剂优选包括三氟乙酸(99wt％)、硫酸(98wt％)或磷酸(85wt％)。在本发明中，所述酸性试剂与具有式ii所示结构的化合物的摩尔比优选为1～3：100。在本发明中，所述选择氧化反应的溶剂优选为二氯甲烷或二氧六环。在本发明中，所述溶剂与具有式ii所示结构的化合物的用量比优选为2～3ml：1mmol，更优选为2.5ml：1mmol。在本发明中，所述选择氧化反应的温度优选为30～70℃。在本发明中，所述选择氧化反应优选以具有式ii所示结构的化合物完全反应(即完全消失)时结束。本发明优选在选择氧化反应过程中通过高压液相色谱监测反应进程，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，流速为1.0ml/min，梯度洗脱，洗脱程序如表1所示；检测波长为210nm，保留时间为93分钟。表1高压液相色谱的梯度洗脱程序时间(分钟)流动相a(体积百分比)0～25由50％降至45％25～30由45％降至40％30～80由40％降至25％80～81由25％增至50％81～93保持50％本发明优选将具有式ii所示结构的化合物、氧化剂、催化剂和提供酸性条件的酸性试剂混合后进行搅拌，得到混合液；将混合液升温至选择氧化反应的反应温度进行选择氧化反应。在本发明中，所述搅拌的转速优选为400～600r/min，更优选为500～550r/min；所述搅拌的时间优选为30～50min，更优选为30～40min；所述搅拌的温度优选为20～25℃。本发明对升温速率没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的升温速率即可。在本发明中，所述选择氧化反应后还优选包括：将选择氧化反应后所得反应液进行第一盐纯化和游离；所述第一盐纯化采用的的酸试剂优选为二元酸或三元酸。在本发明中，所述二元酸优选为草酸或酒石酸，所述三元酸优选为柠檬酸。在本发明中，所述第一盐纯化优选包括以下步骤：将选择氧化反应后的反应液冷却至室温后分层，得到有机层；将有机层、酸试剂和异丙醇混合后依次进行蒸发、过滤、润洗和浓缩结晶。本发明将选择氧化反应后的反应液冷却至室温后分层，得到有机层。本发明对冷却的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可，如自然冷却。本发明对分层的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的分层方法即可。得到有机层后，本发明将有机层、酸试剂和异丙醇混合后依次进行蒸发、过滤、润洗和浓缩结晶。在本发明中，所述蒸发的温度优选为40～55℃，更优选为50℃；本发明对蒸发的时间没有特殊限定，使固体物质充分析出即可。在本发明中，所述过滤优选为用砂芯漏斗过滤。在本发明中，所述润洗采用的润洗液优选为异丙醇。在本发明中，所述浓缩结晶的温度优选为5～20℃，更优选为10℃；本发明对所述浓缩结晶的时间没有特殊限定，使晶体全部析出即可。在本发明中，经上述第一盐纯化处理，浓缩结晶后所得产物实际上为具有式iii所示结构的化合物的酸盐，如可以为草酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐，本发明优选将所述具有式iii所示结构的化合物的酸盐进行游离，之后将所得具有式iii所示结构的化合物的游离液进行环氧化反应，得到具有式iv所示结构的化合物。在本发明中，所述游离优选包括以下步骤：将具有式iii所示结构的化合物的酸盐、二氯甲烷、碳酸钾和水混合后依次搅拌、分层、洗涤、干燥、过滤、滤液蒸发、二氯甲烷溶解、氮气置换和降温至0℃，得到具有式iii所示结构的化合物的游离液。本发明优选将具有式iii所示结构的化合物的酸盐、二氯甲烷与碳酸钾水溶液混合，所述二氯甲烷的体积优选为具有式iii所示结构的化合物体积的2.5～3.5倍，更优选为3倍；所述具有式iii所示结构的化合物的酸盐与碳酸钾的摩尔比优选为1：1.5～2.5，更优选为1：2；本发明对所述碳酸钾水溶液的浓度不作特殊限定，能够充分溶解碳酸钾即可。在本发明中，所述搅拌的时间优选为25～35min，更优选为30min。在本发明中，所述分层后优选取有机层(所述分层所得水层中优选加入2.5～3.5倍体积量的二氯甲烷，再次分层后将所得有机层与第一次分层所得有机层合并，合并后的有机层进行后续洗涤)。在本发明中，所述洗涤优选为用盐水对有机层进行洗涤。在本发明中，所述盐水的浓度优选为25～30wt％。在本发明中，所述干燥优选为用无水硫酸钠干燥。在本发明中，所述过滤后得到滤液。在本发明中，所述滤液蒸发优选为将过滤后得到的滤液蒸发至蒸汽不再蒸出。在本发明中，所述蒸发的温度优选为30～40℃，更优选为35℃。在本发明中，所述二氯甲烷溶解优选为将滤液蒸发后得到的固体物质用二氯甲烷溶解，得到溶液。在本发明中，所述氮气置换优选为将所述溶液进行氮气置换。在本发明中，所述氮气置换的次数优选为3～5次。在本发明中，所述环氧化反应采用的氧化剂优选为三甲基碘化硫或三甲基溴化硫。在本发明中，所述氧化剂与具有式iii所示结构化合物的摩尔比优选为1.8～2.0：1，更优选为2.0：1。在本发明中，所述环氧化反应采用的催化剂优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或六甲基二硅氮基钾(khmds)。在本发明中，所述环氧化反应采用的催化剂与具有式iii所示结构化合物的摩尔比优选为2.9～3.1：1，更优选为2.9：1。在本发明中，所述环氧化反应采用的溶剂优选为四氢呋喃或二氯甲烷，所述溶剂的用量保证环氧化反应顺利进行即可。在本发明中，所述环氧化反应的温度优选为室温，即不需要额外的加热或降温。本发明通过tlc监控所述环氧化反应的程度，当检测到具有式iii所示结构的化合物完全消失后，停止反应。在本发明中，所述tlc监控采用的溶剂优选为体积比为10：1的dcm和meoh的混合溶剂。在本发明中，所述环氧化反应优选包括以下步骤：将氧化剂与溶剂混合后，氮气保护下降温至-50℃加入催化剂搅拌，升温至0℃，滴加具有式iii所示结构的化合物的游离液，滴加完毕后升温至室温进行环氧化反应。本发明对降温和升温的速率没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的降温和升温速率即可。在本发明中，所述滴加的速率优选为5～10ml/min，更优选为8ml/min。在本发明中，所述环氧化反应后还优选包括将环氧化反应后所得反应液、氯化铵和水混合后依次进行分层、水洗、饱和食盐水洗、干燥、过滤和蒸发，得到具有式vi所示结构的化合物。在本发明中，所述氯化铵与具有式iii所示结构化合物的摩尔比优选为8～12：1，更优选为10：1。在本发明中，所述氯化铵优选先与水混合后再与环氧化反应的反应液混合。本发明对水的用量没有特殊限定，能够溶解氯化铵即可。在本发明中，所述分层后优选取有机层(所述分层所得水层中优选用二氯甲烷洗涤，再次分层后将所得有机层与第一次分层所得有机层合并，合并后的有机层进行后续水洗)。在本发明中，所述水洗优选为对有机层进行水洗。本发明对水洗的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的水洗方法即可。本发明对饱和食盐水洗的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。本发明对干燥的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述过滤后得到滤液。本发明对过滤的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述蒸发优选为对滤液进行蒸发。在本发明中，所述蒸发的温度优选为35～50℃，更优选为40～45℃；本发明对所述蒸发的时间不作特殊限定，能够充分去除溶剂即可。得到具有式iv所示结构的化合物后，本发明将得到的具有式iv所示结构的化合物与碳和氢气进行脱保护反应得到具有式v所示结构的化合物。在本发明中，所述碳优选为活性炭。在本发明中，所述具有式iv所示结构的化合物与活性炭的用量比优选为0.24～0.3mol：40～55g，更优选为0.25：50g。在本发明中，所述脱保护反应采用的催化剂优选为pb/c或pd(oh)2/c。在本发明中，所述脱保护反应的催化剂与具有式iv所示结构的化合物的用量比优选为20～30g：0.24～0.3mol，更优选为20～30g：0.25mol。在本发明中，所述脱保护反应的温度优选为25～40℃，更优选为35℃。在本发明中，所述脱保护反应优选在常压下进行。本发明优选通过tlc监测反应程度，在本发明中，当检测到具有式iv所示结构的化合物消失时，停止反应。在本发明中，所述tlc采用的溶剂优选为体积比为8：1的dcm和meoh的混合溶剂。在本发明中，所述脱保护反应后优选还包括将脱保护反应的反应液依次进行过滤和结晶，得到具有式v所示结构的化合物。在本发明中，所述过滤后得滤液。本发明对过滤的方法没有特殊限定，选用本领域即技术人员熟知的过滤方法即可。在本发明中，所述结晶的温度优选为20～30℃。在本发明中，所述结晶优选将是将滤液滴加到水中进行结晶。在本发明中，所述水的体积优选为滤液体积的3～5倍。在本发明中，所述结晶后还优选依次包括过滤和淋洗。本发明对过滤的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述淋洗采用的溶剂优选为水和丙酮的混合液。本发明对水和丙酮的比例没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的比例即可。得到具有式v所示结构的化合物后，本发明将具有式v所示结构的化合物与正丙胺进行开环反应，得到泰拉菌素。所述泰拉菌素的结构式如下式所示：在本发明中，所述具有式v所示结构的化合物与正丙胺的摩尔比优选为1：25～35。在本发明中，所述开环反应采用的溶剂优选为异丙醇或乙醇。在本发明中，所述溶剂优选为具有式v所示结构的化合物体积的4～7倍，更优选为5倍。在本发明中，所述开环反应的温度优选为50℃。本发明优选通过tlc监测反应程度。在本发明中，当监测到具有式v所示结构的化合物消失时，停止反应。在本发明中，所述tlc采用的溶剂优选为体积比为5：1的dcm和meoh的混合溶剂。在本发明中，所述开环反应后还优选包括将开环反应后的反应液依次进行浓缩、二氯甲烷溶解、水洗、饱和食盐水洗、干燥和第二盐纯化。在本发明中，所述浓缩优选为浓缩至反应液的蒸汽不再蒸出。在本发明中，所述浓缩的温度优选为30～40℃，更优选为35℃。在本发明中，所述二氯甲烷溶解优选为将浓缩后的产物溶解，得到溶解液。本发明对二氯甲烷的用量没有特殊限定，能够使浓缩后的产物溶解即可。本发明对水洗、饱和食盐水洗和干燥的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述第二盐纯化优选包括以下步骤：将干燥后的溶解液、第二盐纯化采用的酸试剂和乙醇混合后进行盐化，得到泰拉菌素的酸盐；将所述泰拉菌素的酸盐、二氯甲烷、碳酸钾和水混合后水解，得到泰拉菌素。本发明将干燥后的溶解液、第二盐纯化采用的酸试剂和乙醇混合后进行盐化，得到泰拉菌素的酸盐。在本发明中，所述第二盐纯化采用的酸试剂优选为二元酸或三元酸。在本发明中，所述二元酸优选为草酸或酒石酸，所述三元酸优选为柠檬酸。在本发明中，所述混合优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述搅拌优选为依次在50℃下搅拌2～3h和在室温下搅拌1～2h。在本发明中，所述盐化后还优选包括对盐化后的反应液依次进行过滤、乙醇洗涤、干燥，得到泰拉菌素的酸盐。本发明对过滤、乙醇洗涤和干燥的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。得到泰拉菌素的酸盐后，本发明将得到的泰拉菌素的酸盐、二氯甲烷、碳酸钾和水混合后水解，得到泰拉菌素。在本发明中，所述二氯甲烷的体积优选为泰拉菌素的酸盐的体积的3～5倍；所述碳酸钾的物质的量优选为泰拉菌素的酸盐的物质的量的2倍；本发明对水的用量没有特殊限定，能够溶解碳酸钾即可。在本发明中，所述水解反应后优选还包括将水解反应液依次进行分层、干燥、过滤、浓缩和重结晶，得到泰拉菌素。在本发明中，所述分层后得到有机层。本发明对分层的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的分层方法即可。在本发明中，所述干燥优选为对所述有机层进行干燥。本发明对干燥的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述过滤后得到滤液。本发明对过滤的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述浓缩后得浓缩液。在本发明中，所述浓缩的温度优选为45～55℃，更优选为50℃。在本发明中，所述重结晶优选为将浓缩液与正庚烷混合，进行重结晶；所述正庚烷的用量保证重结晶顺利进行即可。在本发明中，所述重结晶的温度优选为10～20℃，更优选为15℃。本发明在第一盐纯化和第二盐纯化采用的酸试剂均为二元酸或三元酸，所述二元酸优选为草酸和酒石酸，所述三元酸优选为柠檬酸，相对于传统工艺中使用的磷酸或三氟乙酸成盐效果更好，避免了成盐后的产品过于粘稠，不易于结晶过滤，导致工业上难以进行后处理或规模化生产的缺陷，且提高了产品的纯度和质量。为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例11)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入272g(0.37mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加153g(0.89mol)的苄氧羰酰氯，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得289g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为90％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml和式ii所示结构化合物17.3g(20mmol)，之后依次加入溴化钠153mg(1.0mmol)，98wt％硫酸(硫酸用量为0.2mmol)，30wt％双氧水(过氧化氢用量为60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至30℃反应32小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入2.76g草酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物草酸盐18.9g(98.7％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.33mol式iii所示结构化合物草酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.66mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，用3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.63mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(1mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(3.3mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得到白色固体，即为式iv所示结构化合物267g，收率为92％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.3mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和50g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入26.7gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物151g，收率65％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，将反应液于35℃条件下进行浓缩，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加草酸的乙醇溶液(该溶液中含草酸0.08mol，草酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得到泰拉菌素的草酸盐。向反应瓶中加入泰拉菌素的草酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素39.7g，收率82％。实施例2：1)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入272g(0.37mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加70g(0.89mol)的乙酰氯，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得267g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为92％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氧六环60ml和式ii所示结构化合物15.5g(20mmol)，之后依次加入溴化钾23.8mg(0.2mmol)，99wt％三氟乙酸(三氟乙酸用量为0.6mmol)，10wt％双氧水(过氧化氢用量为60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至70℃反应12小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入5.8g柠檬酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物柠檬酸盐16.8g(86.8％)，hplc测定纯度为97％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.3mol式iii所示结构化合物柠檬酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.6mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，用3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.57mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.91mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(3mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得到白色固体，即为式iv所示结构化合物215.4g，收率为91％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.27mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和45g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入21.5gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物138.7g，收率68％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，于35℃条件下浓缩反应液，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加柠檬酸的乙醇溶液(该溶液中含柠檬酸0.08mol，柠檬酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得到泰拉菌素的柠檬酸盐。向反应瓶中加入泰拉菌素的柠檬酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素40.1g，收率83％。实施例3：1)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入272g(0.37mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加165g(0.89mol)对硝基苯甲酰氯，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得294g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为90％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氧六环60ml和式ii所示结构化合物17.7g(20mmol)，之后依次加入n-溴代丁二酰亚胺106.8mg(0.6mmol)，85wt％磷酸(磷酸用量为0.2mmol)，20wt％双氧水(过氧化氢用量为60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至70℃反应12小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入4.5g酒石酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物酒石酸盐16.7g(81.2％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.27mol式iii所示结构化合物酒石酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.54mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.52mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.82mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(2.7mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得到白色固体，即为式iv所示结构化合物223g，收率92％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.25mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和45g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入22.3gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物111.5g，收率60％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，于35℃条件下浓缩反应液，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加酒石酸的乙醇溶液(该溶液中含酒石酸0.08mol，酒石酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得泰拉菌素的酒石酸盐。向反应瓶中加入式vi所示结构化合物的酒石酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素41.1g，收率85％。实施例4：1)具有式ii(r为-ch2och2ch2cn)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入272g(0.37mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加76g(0.89mol)的3-甲氧基丙腈，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得267g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为88％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml和式ii所示结构化合物16.4g(20mmol)，之后依次加入四丁基溴化铵322mg(1.0mmol)，98wt％硫酸(硫酸用量为0.2mmol)，20wt％双氧水(过氧化氢用量为60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至30℃反应32小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，同上梯度洗脱，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入2.76g草酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物草酸盐15.9g(87.4％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.29mol式iii所示结构化合物草酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.58mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.55mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.88mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(2.9mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得到白色固体，即为式iv所示结构化合物220g，收率93％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.26mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和44g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入22gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物115g，收率58％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，将反应液于35℃条件下进行浓缩，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加酒石酸的乙醇溶液(该溶液中含酒石酸0.08mol，酒石酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得到泰拉菌素的酒石酸盐。向反应瓶中加入式vi所示结构化合物的酒石酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行，得泰拉菌素40.6g，收率84％。实施例5：1)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入272g(0.37mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加230g(0.89mol)的芴甲氧羰酰氯(fmoc-cl)，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得326g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为92％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml，式ii所示结构化合物19.1g(20mmol)，并依次加入四丁基溴化铵322mg(1.0mmol)，98wt％硫酸(硫酸用量为0.2mmol)，马丁试剂(60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至30℃反应32小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入2.76g柠檬酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物柠檬酸盐18.8g(82％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.28mol式iii所示结构化合物柠檬酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.56mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.53mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.85mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(3.3mol)水溶液，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得白色固体式iv所示结构化合物231g，收率85％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.24mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和46g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入23.1gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物113g，收率63％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，将反应液于35℃条件下进行浓缩，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加草酸的乙醇溶液(该溶液中含草酸0.08mol，草酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得泰拉菌素的草酸盐。向反应瓶中加入泰拉菌素的草酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素38.7g，收率80％。实施例6：1)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入294g(0.4mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加153g(0.89mol)的苄氧羰酰氯，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得319g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为92％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml和式ii所示结构化合物17.4g(20mmol)，并依次加入四丁基溴化铵322mg(1.0mmol)，98wt％硫酸(硫酸用量为0.2mmol)，马丁试剂(60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至30℃反应32小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入2.76g草酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物草酸盐15.3g(80％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.29mol式iii所示结构化合物草酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.58mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.55mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.88mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(3.3mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得白色固体式iv所示结构化合物230g，收率90％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.26mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和46g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入23gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物136g，收率70％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，将反应液于35℃条件下进行浓缩，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加草酸的乙醇溶液(该溶液中含草酸0.08mol，草酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得泰拉菌素的草酸盐。向反应瓶中加入泰拉菌素的草酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素37.7g，收率78％。实施例7：1)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入294g(0.4mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加165g(0.89mol)的对硝基苯甲酰氯，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得318g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为90％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml和式ii所示结构化合物17.7g(20mmol)，之后依次加入四丁基溴化铵322mg(1.0mmol)，98wt％硫酸(硫酸用量为0.2mmol)，马丁试剂(60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至30℃反应32小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，同上梯度洗脱，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入2.76g酒石酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物酒石酸盐17.5g(85％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.3mol式iii所示结构化合物酒石酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.6mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.57mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.91mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，保温搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(3mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得到白色固体，即为式iv所示结构化合物247g，收率92％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.28mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和50g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入24.7gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物125g，收率60％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，，将反应液于35℃条件下进行浓缩，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加草酸的乙醇溶液(该溶液中含草酸0.08mol，草酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得泰拉菌素的草酸盐。向反应瓶中加入泰拉菌素的草酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素40.6g，收率84％。实施例8：1)具有式ii(r为)所示结构化合物的制备向10l烧杯中，加入294g(0.4mol)具有式i所示结构的化合物和5l二氯甲烷进行溶解，再用无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液移至10l三口瓶中，氮气置换三次，降温至0℃，缓慢滴加70g(0.89mol)的乙酰氯，滴加过程控温在0～5℃，滴加结束后0℃保温反应2h。tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)，反应结束后，30℃下蒸去二氯甲烷，获得280g式ii所示结构化合物(直接用于下一步投料)，收率为90％。2)具有式iii所示结构化合物的制备向250ml单口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50ml和式ii所示结构化合物15.5g(20mmol)，之后依次加入四丁基溴化铵322mg(1.0mmol)，98wt％硫酸(硫酸用量为0.2mmol)，马丁试剂(60mmol)，控制反应液为20℃，在500r/min条件下搅拌30分钟；继续保持搅拌，升温至30℃反应32小时。反应过程中用高压液相色谱监测反应进程，至式ii所示结构化合物完全消失；其中，色谱条件包括：hplc-xterramsc18，250×4.6mm，5μm，流动相a为0.6mol/l磷酸氢二钠缓冲溶液(ph值为8.9)，流动相b为乙腈-甲醇混合液(按体积比计，乙腈：甲醇＝3：1)，同上梯度洗脱，流速为1.0ml/min，按照表1进行梯度洗脱，检测波长为210nm，保留时间为93分钟。反应完后恢复室温，分层；有机层加入2.76g草酸，再加入110ml异丙醇，用旋转蒸发仪于50℃条件下蒸出溶剂100ml，充分搅拌使固体产物析出。再使用砂芯漏斗过滤，并用异丙醇润洗滤饼，之后将所得混合物于10℃条件下进行浓缩结晶，得到式iii所示结构化合物草酸盐16.8g(87％)，hplc测定纯度为98％。3)具有式iv所示结构化合物的制备向烧杯中加入0.31mol式iii所示结构化合物草酸盐和3倍体积量的二氯甲烷，加入k2co3(0.62mol)水溶液，搅拌30min后进行第一次分层，用3倍体积量的二氯甲烷洗涤水相，再次分层后将所得有机相与第一次分层所得有机相合并，用浓度为30wt％的盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后过滤，在35℃条件下将滤液蒸发至无蒸汽蒸出，再加入1l二氯甲烷，氮气置换三次，降温至0℃。向三口瓶中加入(ch3)3brs(0.59mol)和6倍体积量的四氢呋喃，氮气保护下降温至-50℃，加入叔丁醇钾(0.94mol)，搅拌2h，然后控温0℃，缓慢滴入至上述处理过的含式iii所示结构化合物溶液中，滴加速率为8ml/min，滴加结束后，升至室温，搅拌2h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝10：1)。完全反应后，将反应液倒入3lnh4cl(3.3mol)水溶液中，自然升至室温后进行第一次分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，所得有机相与第一次分层所得有机相合并，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，过滤，于40℃条件下将滤液进行蒸发，得白色固体式iv所示结构化合物229g，收率93％。4)具有式v所示结构化合物的制备向烧瓶中加入0.29mol式iv所示结构化合物、5倍体积量的丙酮和47g活性炭，搅拌2h后过滤，滤液加入23gpd/c，于35℃、常压氢化过夜，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝8：1)。反应完全后，滤去pd/c，滤液缓慢滴加3倍于滤液体积的水，滴加结束后于30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水和丙酮混合液淋洗，收集结晶产物干燥，获得式v所示结构化合物133g，收率62％。5)泰拉菌素的制备向反应瓶中加入0.06mol式v所示结构化合物、5倍体积量的异丙醇和1.6mol正丙胺，油浴50℃搅拌30h，tlc监控反应(按体积比计，所用溶剂中dcm：meoh＝5：1)。反应完全后，于35℃条件下浓缩反应液，至无蒸汽蒸出，二氯甲烷溶解后，水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，再加入3倍体积量的乙醇溶解，缓慢滴加酒石酸的乙醇溶液(该溶液中含酒石酸0.08mol，酒石酸与乙醇的体积比为1：4)，滴加结束后于50℃搅拌2h，移至室温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤结晶固体，干燥得到泰拉菌素的酒石酸盐。向反应瓶中加入泰拉菌素的酒石酸盐、3倍体积量的二氯甲烷和150ml的k2co3(0.12mol)水溶液，搅拌30min，分层，水层用3倍体积量的二氯甲烷洗涤1次，合并有机相，干燥，过滤，于50℃条件下将滤液进行浓缩；向浓缩液中加入110ml正庚烷，于15℃条件下进行重结晶，得泰拉菌素41.6g，收率86％。由以上实施例可知，二氢高红霉素在各类羟基保护基团下，选择双氧水或马丁试剂作为氧化剂制备具有式iii所示结构的化合物，产物收率高且反应条件温和，利于生产设备的选择及成本的控制；尤其是利用双氧水氧化且后续采用草酸成盐的方式进行纯化，产物收率高。在具有式v所示结构的化合物与正丙胺合成泰拉菌素成盐过程，固体酸(如草酸、酒石酸或柠檬酸)相较于磷酸成盐，析晶速度大大加快，缩短了成盐时间，降低了生产周期，且本发明收率稳定，适合生产。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12