技术特征：
1.一种制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：(1)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯与n,n'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯；(2)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯水解得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸；(3)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐；(4)将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐进行环化反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，甲氧基胺或其盐的使用量为1至1.5当量；n,n'-羰基二咪唑的使用量为1至1.5当量。3.根据权利要求1或2任一项所述的方法，步骤(1)选自下述条件中一项或多项：步骤(1)中可以使用碱，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，碱的使用量通常是2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的0.9至1.5当量；溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷，每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10ml，优选1-3ml；
基氨基甲酸酯或其盐的1.5至2.5当量。9.根据权利要求1或8任一项所述的方法，其特征在于，步骤(4)选自下述条件中一项或多项：可以在碱的存在下进行环化反应；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺；相对于2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐，碱的使用量通常是0.05-4当量，优选0.2-2当量；溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈的一种或多种；每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐，溶剂的使用量通常是5-30ml，优选10-15ml；反应温度选自0-80℃，优选55-65℃；反应时间选自0.5-24小时，优选4-8小时。
技术总结
本发明属于药物制备领域，涉及具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的Relugolix或其盐的制备方法，与原研提供的Relugolix的制备方法相比，该方法将含苯胺结构的杂质及RS
技术研发人员：陈庆财 孙敏 贾剑敏 蔡开明
受保护的技术使用者：江苏奥赛康药业有限公司
技术研发日：2020.03.27
技术公布日：2021/9/27