葡萄糖二酸钙的制备方法与流程

1.本发明属于制药领域，具体涉及一种葡萄糖二酸钙的制备方法。


背景技术：

2.葡萄糖二酸天然存在于葡萄柚、苹果、橘子等水果和十字花科蔬菜中，在少量哺乳动物及人体内也有分泌，是一种无毒的葡萄糖衍生物。糖醛酸类物质，可能提高人体的自然防御机制，减少癌症病发的风险。随着研究的逐渐深入和发展，人们发现葡萄糖二酸在化工领域和医药领域也有广泛的应用价值。如可作为聚合物合成的基本单元合成聚酰胺类、羟基化的尼龙及聚二甲基硅氧烷聚酰胺，合成生物可降解聚合物、缓释肥料、各种薄膜等，也可作为原料生产无毒、可生物降解的磷酸盐替代物，用于家用洗涤剂、防腐剂和混凝土外加剂等。葡萄糖二酸还可在电镀中作为金属防腐的螯合剂。2004年，美国能源部将葡萄糖二酸确定为12种“最具有价值的生物炼制产品”之一，具有巨大的经济价值。
3.葡萄糖二酸钙的结构式如下：
[0004][0005]
葡萄糖二酸钙是含有4个手性碳原子的化合物，在人体内容易转化为葡萄糖二酸，葡萄糖二酸在人体内的代谢具备多种功能，不仅能够补充人体的钙，还能起到其他一些重要的生理作用。另外，葡萄糖二酸可相互转化的葡萄糖二酸-1,4-内酯有很强的解毒和抗氧化性能，它可以抑制胰岛β细胞凋亡减轻四氧嘧啶诱导的糖尿病，缓解盐酸伊立替康引起的肠道黏膜损伤。由于果蔬中葡萄糖二酸含量微少，通过饮食摄入的葡萄糖二酸含量远低于可对β-葡糖苷酸酶起抑制作用的水平，因此，机体需要额外摄入d-葡萄糖二酸及相关的衍生物来达到预防和治疗疾病的效果。
[0006]
合成葡萄糖二酸钙的关键是合成葡萄糖二酸，目前包括硝酸氧化法和tempo氧化法是化工领域较为通用的方法。这两种方法采用的原料为一水合葡萄糖，虽然一水合葡萄糖较为便宜，但在制备过程中，消耗大量的氧化剂，产生更多的废水，且反应时间长，收率低，对环境影响较大。


技术实现要素：

[0007]
为了克服现有技术中存在的缺点，本发明的目的是提供一种葡萄糖二酸钙的制备方法，采用d-葡萄糖酸盐为原料，氧化剂用量少，操作简单，收率高，产品符合国内外药用辅料的质量要求，生产成本低，工业三废少，适合工业生产，对环境无污染。
[0008]
本发明所述的葡萄糖二酸钙的制备方法，将d-葡萄糖酸盐加入反应容器中，降温至-30-50℃，加入催化剂、溶剂和氧化剂，进行催化氧化反应，得到葡萄糖二酸盐溶液；
[0009]
将葡萄糖二酸盐溶液与钙盐进行反应，得葡萄糖二酸钙；
[0010]
其中，所述的d-葡萄糖酸盐为d-葡萄糖酸钠、d-葡萄糖酸锂、d-葡萄糖酸钾、d-葡萄糖酸钙、d-葡萄糖酸镁或d-葡萄糖酸锌。
[0011]
所述的d-葡萄糖酸盐为d-葡萄糖酸钙时，不需要再与钙盐进行反应，催化氧化反应直接得到葡萄糖二酸钙。
[0012]
所述的d-葡萄糖酸盐为d-葡萄糖酸钠、d-葡萄糖酸锂或d-葡萄糖酸钾时，钙盐为氧化钙、硝酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、氯化钙或碳酸氢钙中的一种或几种。
[0013]
所述的d-葡萄糖酸盐为d-葡萄糖酸镁或d-葡萄糖酸锌时，与钙盐进行反应之前，用酸将葡萄糖二酸盐溶液的ph值调整至≤3，钙盐采用氧化钙、硝酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、氯化钙或碳酸氢钙中的一种或几种。
[0014]
所述的催化剂为tempo和溴化盐，tempo的用量为d-葡萄糖酸盐摩尔量的0.5-20％，优选5％；溴化盐的用量为d-葡萄糖酸盐摩尔量的1-50％，优选5％。
[0015]
所述的溴化盐优选溴化钠。
[0016]
所述的溶剂为水。
[0017]
所述的氧化剂为次氯酸钠水溶液或氯气和氢氧化钠溶液。
[0018]
所述的次氯酸钠水溶液的用量为d-葡萄糖酸盐摩尔量的2-10倍，1-10小时内滴加进反应体系中。
[0019]
氧化剂采用氯气和氢氧化钠溶液时，直接将氯气和氢氧化钠溶液通入到反应液中。
[0020]
所述的催化氧化反应温度为-30～50℃，优选0℃；反应时的ph值为4-14，优选7-12；时间为2-15小时，优选10小时。
[0021]
所述的钙盐为所述的钙盐为氧化钙、氢氧化钙、硝酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、氯化钙或碳酸氢钙中的一种或几种，优选氧化钙，采用氧化钙时，效果最佳。
[0022]
将葡萄糖二酸盐溶液用酸调到ph值≤3，再与钙盐进行反应，得葡萄糖二酸钙。
[0023]
所述的酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸中的至少一种，优选盐酸。
[0024]
所述的葡萄糖二酸钙在40-100℃下进行打浆纯化，打浆温度优选50℃，打浆采用的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或水中的至少一种，优选水，采用纯水时，效果最佳。
[0025]
所述的打浆纯化具体为：将葡萄糖二酸钙粗品在40-100℃下进行打浆，待温度降至室温时，过滤，得到葡萄糖二酸钙纯品。
[0026]
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0027]
1、本发明采用d-葡萄糖酸盐制备葡萄糖二酸盐，再转化为葡萄糖二酸钙。制备方法操作简单，通过对反应条件的控制，提高了反应总收率。本发明的催化剂可重复利用，降低了生产成本。减少了氧化剂的使用，工业三废较少，适合工业生产，对环境无污染。
[0028]
2、本发明制备的葡萄糖二酸钙产品钙含量为98.5-102.0％，符合国内外药用辅料的质量要求。
附图说明
[0029]
图1是本发明实施例1所得产品的核磁共振氢谱图；
[0030]
图2是本发明实施例1所得产品的质谱图。
具体实施方式
[0031]
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0032]
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
[0033]
本发明中，g表示克，ml表示毫升，mol/l指摩尔/升，h表示小时，min指分钟，tempo为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
[0034]
核磁共振(nmr)氢谱检测方法和条件为：仪器：bruker 400mhz核磁共振仪；溶剂：氘代水。
[0035]
实施例1
[0036]
反应瓶中，加入100mmol d-葡萄糖酸钠(d-葡萄糖酸锂，d-葡萄糖酸钾)，1％tempo，5％的溴化钠和200ml水，降温至-10-50℃，滴加次氯酸钠水溶液，保持ph值为7-12，滴加完毕后，继续反应2h。反应完毕，降至室温，向反应液中加入200mmol的氯化钙，调节ph至14，搅拌10小时。将混合物降至0℃，过滤，然后将固体加入反应釜中，加入水，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗三次，干燥。将干燥完毕的27.8g(25.7g，25.3g)葡萄糖二酸钙粗品倒入300ml纯化水中，升温至50℃，用盐酸调节ph至0.5，然后加入氧化钙和氢氧化钙调节ph至8-9，(其中加入氧化钙的效果较佳)，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体20.7g(19.2g，18.7g)，收率为64.7％(60.0％，58.4％)，钙含量为100.5％(99.6％，100.1％)。
[0037]
实施例2
[0038]
反应罐中，加入100mmol d-葡萄糖酸钙，1％tempo，5％的溴化钠和200ml水，降温至-30-50℃，滴加次氯酸钠水溶液，保持ph值为7-12，滴加完毕后，继续反应2h。反应完毕，降至室温，过滤，固体用纯化水洗涤三次，干燥。将干燥完毕的29.7g葡萄糖二酸钙粗品倒入300ml纯化水中，升温至50℃，用盐酸调节ph至0.5，然后加入氢氧化钠调节ph至8-9，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体26.5g，收率为82.8％，钙含量为100.2％。
[0039]
实施例3
[0040]
反应罐中，加入100mmol d-葡萄糖酸镁(d-葡萄糖酸锌)，1％tempo，5％的溴化钠和200ml水，降温至-30-50℃，滴加次氯酸钠水溶液，保持ph值为7-12，滴加完毕后，继续反应2h。反应完毕，降至室温，加入盐酸调节ph至1.5，然后加入200mmol的氧化钙，调节ph至14，搅拌10小时。将混合物降至0℃，过滤，然后将固体加入反应釜中，加入水，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗三次，干燥。将干燥完毕的18.7g葡萄糖二酸钙粗品倒入150ml纯水中，升温至50℃，用盐酸调节ph至0.5-1.5，然后加入磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙调节ph至8-9，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体16.5g，收率为51.6％，钙含量为99.8％。
[0041]
实施例4
[0042]
反应罐中，加入100mmol d-葡萄糖酸钙，1％tempo，5％的溴化钠和200ml水，降温至-30-50℃，往反应体系中通入氯气，同时滴加氢氧化钠水溶液，保持ph值为7-12，中控反
应完毕后，加入甲醇，继续反应2h。降至室温，过滤，固体用纯化水洗涤三次，干燥。将干燥完毕的27.6g葡萄糖二酸钙粗品倒入300ml纯化水中，用盐酸调节ph至0.5，然后加入固体碳酸钙、硝酸钙和碳酸氢钙调节ph至8-9，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在100℃打浆2小时，降至室温再搅拌1小时后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体23.2g，收率为72.5％，钙含量为99.6％。
[0043]
参照美国药典和欧洲药典的相关方法，检测各实施例所得四水合葡萄糖二酸钙产品，检测结果见表1。
[0044]
表1检测结果
[0045][0046]