一种度米芬杂质的合成方法与流程

本发明涉及化学合成
技术领域：
，尤其涉及一种度米芬杂质的合成方法。
背景技术：
：度米芬别名为杜美芬等，为白或微黄色片状结晶，能溶于水及醇。度米芬是阳离子型表面活性广谱杀菌剂，其作用在碱性中增强；在肥皂、合成洗涤剂、酸性有机物质、脓血存在的情况下则效力下降。适用于口腔、咽喉感染的辅助治疗和皮肤、器械消毒等。度米芬的化学名称为十二烷基-二甲基-2-苯氧基-乙基溴化铵，分子量为414.47，cas号为538-71-6，分子式为c22h40brno，其结构式如式(i)所示：为了监控度米芬的用药安全性和有效性，提高度米芬的质量标准，需要对度米芬中的杂质进行定性和定量分析检测和监控，度米芬的这些杂质与度米芬结构相似，性质相近，对产品的质量可能会产生影响，故需要单独制备杂质样品以便检测。技术实现要素：基于
背景技术：
存在的技术问题，本发明提出了一种度米芬杂质的合成方法，本发明合成路线短，反应条件温和，污染物少，产物纯度高，收率高，经济环保，制得的物质可以用于度米芬生产中的杂质定性和定量分析，从而提高度米芬的质量标准。本发明提出了一种度米芬杂质的合成方法，包括如下步骤：s1、将苯酚溶于溶剂a中，然后加入物质b，升温，保温反应，然后滴加二甲氨基氯乙烷溶液，回流，纯化得到n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺；s2、取1-溴十四烷、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺在溶剂c中回流，然后析晶，干燥得到溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺；或者取1-溴癸烷、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺在乙酸乙酯中回流，然后析晶，干燥得到溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺；其中，溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺、溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺均为度米芬杂质。优选地，在s1中，纯化的具体步骤包括：加水混匀，静置分层，取有机层，浓缩得到油状物，再减压蒸馏得到n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺。优选地，在s1中，二甲氨基氯乙烷溶液的制备方法为：向二甲氨基氯乙烷盐酸盐的水溶液中，加入溶剂a混匀，降温至10℃以下，滴加氢氧化钠水溶液，搅拌25-35min，静置分层，取有机层即为二甲氨基氯乙烷溶液，其中，二甲氨基氯乙烷盐酸盐和氢氧化钠的摩尔比为1:1-1.2。优选地，在s1中，溶剂a为甲苯、二甲苯中的至少一种。优选地，在s1中，物质b为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、甲醇钠、锂、钠、钾中的至少一种。优选地，在s1中，升温至40-60℃，保温反应0.5-2h。优选地，在s1中，回流6-8h。优选地，在s1中，苯酚和物质b的摩尔比为1:1-1.3。优选地，在s1中，苯酚和二甲氨基氯乙烷的摩尔比为1:1-1.3。优选地，在s2中，溶剂c为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。优选地，在s2中，回流7-9h。优选地，在s2中，析晶温度为0-5℃，析晶时间为5-6h。优选地，在s2中，1-溴十四烷和n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺的摩尔比为1-1.3:1。优选地，在s2中，1-溴癸烷和n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺的摩尔比为1-1.3:1。上述水均为纯化水。本发明通过苯酚和氢氧化钠反应后，再与二甲氨基氯乙烷反应，得到n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺；n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺分别与1-溴十四烷、1-溴癸烷反应，得到需要的产物，本发明合成路线短，方法简便，反应条件温和，污染物少，产物纯度高，收率高，经济环保，制得的物质可以用于度米芬生产中的杂质定性和定量分析，从而提高度米芬的质量标准。附图说明图1为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺的核磁图谱。图2为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺的质谱图。图3为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺的核磁图谱。图4为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺的质谱图。具体实施方式下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1一种度米芬杂质的合成方法，包括如下步骤：s1、将82.8g的二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于150ml水中，然后加入100ml甲苯混匀，降温至10℃以下，滴加质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液85g，搅拌30min，静置分层，取有机层即为二甲氨基氯乙烷溶液；将47g苯酚溶于300ml甲苯中，然后加入22g氢氧化钠，升温至50℃，保温反应1h，然后滴加二甲氨基氯乙烷溶液，回流7h，降温至室温，加入200ml水，搅拌混匀30min，静置分层，取有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，取滤液旋转浓缩至干得到81.5g油状物，再减压蒸馏，收集75-78℃的馏分得到无色液体即为n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺66.7g，收率为80.7％；s2、取1-溴十四烷36.9g、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺20g在200ml乙酸乙酯中回流8h，然后降温至0℃，搅拌析晶5h，过滤，取滤饼于50℃干燥得到白色粉末即为溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺50.6g，收率为94.5％，纯度为99.08％。取实施例1制得的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺，进行核磁检测，结果参见图1-2，图1为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺的核磁图谱；图2为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺的质谱图。由图2可以看出，质谱检测结果如表1所示。表1质谱检测结果m/zintensityrelativetheo.massdelta(mmu)composition362.3417462512992100362.3417-0.04c24h44on由图1-2、表1可以看出，实施例1制得的白色粉末是溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺。实施例2一种度米芬杂质的合成方法，包括如下步骤：s1、将82.8g的二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于150ml水中，然后加入100ml甲苯混匀，降温至10℃以下，滴加质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液85g，搅拌30min，静置分层，取有机层即为二甲氨基氯乙烷溶液；将47g苯酚溶于300ml甲苯中，然后加入22g氢氧化钠，升温至50℃，保温反应1h，然后滴加二甲氨基氯乙烷溶液，回流7h，降温至室温，加入200ml水，搅拌混匀30min，静置分层，取有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，取滤液旋转浓缩至干得到81.5g油状物，再减压蒸馏，收集75-78℃的馏分得到无色液体即为n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺66.7g，收率为80.7％；s2、取1-溴癸烷29.7g、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺20.2g在200ml乙酸乙酯中回流8h，然后降温至0℃，搅拌析晶5h，过滤，取滤饼于50℃干燥得到白色粉末即为溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺44.1g，收率为90.3％，纯度为99.59％。取实施例2制得的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺，进行核磁和质谱检测，结果参见图3-4，图3为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺的核磁图谱；图4为本发明合成的溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺的质谱图。由图4可以看出，质谱检测结果如表2所示，表2质谱检测结果m/zintensityrelativetheo.massdelta(mmu)composition306.2786271559616100306.2791-0.52c20h36on由图3-4、表2可以看出，实施例2制得的白色粉末是溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺。实施例3一种度米芬杂质的合成方法，包括如下步骤：s1、将72.8g的二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于150ml水中，然后加入100ml二甲苯混匀，降温至10℃以下，滴加质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液81g，搅拌35min，静置分层，取有机层即为二甲氨基氯乙烷溶液；将47g苯酚溶于300ml二甲苯中，然后加入27.1g甲醇钠，升温至40℃，保温反应2h，然后滴加二甲氨基氯乙烷溶液，回流6h，降温至室温，加入200ml水，搅拌混匀30min，静置分层，取有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，取滤液旋转浓缩至干得到81.1g油状物，再减压蒸馏，收集75-78℃的馏分得到无色液体即为n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺66.0g，收率为80％；s2、取1-溴十四烷33.7g、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺20g在200ml甲醇中回流8.5h，然后降温至0℃，搅拌析晶5h，过滤，取滤饼于50℃干燥得到白色粉末即为溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺50.0g，收率为93.4％，纯度为99.03％。实施例4一种度米芬杂质的合成方法，包括如下步骤：s1、将93.6g的二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于150ml水中，然后加入100ml甲苯混匀，降温至10℃以下，滴加质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液87g，搅拌25min，静置分层，取有机层即为二甲氨基氯乙烷溶液；将47g苯酚溶于300ml甲苯中，然后加入36.5g氢氧化钾，升温至60℃，保温反应0.5h，然后滴加二甲氨基氯乙烷溶液，回流8h，降温至室温，加入200ml水，搅拌混匀30min，静置分层，取有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，取滤液旋转浓缩至干得到81.6g油状物，再减压蒸馏，收集75-78℃的馏分得到无色液体即为n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺66.8g，收率为81.0％；s2、取1-溴癸烷37.1g、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺20g在200ml异丙醇中回流7h，然后降温至5℃，搅拌析晶6h，过滤，取滤饼于50℃干燥得到白色粉末即为溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十烷胺44.3g，收率为91.5％，纯度为99.55％。实施例5一种度米芬杂质的合成方法，包括如下步骤：s1、将86.3g的二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于150ml水中，然后加入100ml甲苯混匀，降温至10℃以下，滴加质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液85g，搅拌30min，静置分层，取有机层即为二甲氨基氯乙烷溶液；将47g苯酚溶于300ml甲苯中，然后加入24g氢氧化钠，升温至45℃，保温反应1.5h，然后滴加二甲氨基氯乙烷溶液，回流7.5h，降温至室温，加入200ml水，搅拌混匀30min，静置分层，取有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，取滤液旋转浓缩至干得到81.4g油状物，再减压蒸馏，收集75-78℃的馏分得到无色液体即为n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺66.5g，收率为80.6％；s2、取1-溴十四烷40.5g、s1中得到的n，n-二甲基-2-苯氧基乙胺20g在200ml丙酮中回流9h，然后降温至0℃，搅拌析晶5.5h，过滤，取滤饼于50℃干燥得到白色粉末即为溴化n，n-二甲基-n-(2-苯氧乙基)-1-十四烷胺50.7g，收率为94.7％，纯度为99.04％。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12