一种6-氨基-2-吡啶甲酸的制备方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种合成6-氨基-2-吡啶甲酸的方法。

背景技术：

6-氨基-2-吡啶甲酸(hapa)是一个多功能鳌合桥联配体。由于吡啶环在配位上的优势，其衍生物被广泛地应用于构建丰富多变结构的配位化合物。配体上的多个配位点为其提供了构建多种金属配位化合物的可能性。6-氨基-2-吡啶甲酸配体上具有两个氮原子，这使其在桥联配位过渡金属原子的方面具有特别的优势，进而在研究电子迁移和磁性领域吸引了很多科研工作者的兴趣。另外，hapa配体上的羧酸基团具有与吡啶基团类似的性质，能够为在临近磁性中心间形成电子交换路径提供很强的配体场。利用配体hapa来配位无机金属离子，有助于实现合成“简单且高对称性”的结构和新型的拓扑网络。除了配位方面的特点之外，hapa配体本身属于电子过量杂环，本身即发出蓝色荧光；它同样也被考虑到应用于合成有机杂环蓝光分子材料上。

综上，6-氨基-2-吡啶甲酸在现实生活中具有较广泛的应用，但是其现有的合成工艺，对设备要求高，规模化生产时所需成本高，同时采用现有技术生产时，最终产物的纯度仅在95％左右，其品质有待进一步提升。

技术实现要素：

为了解决以上存在的问题，本发明提供一种能有效提升产物品质并且所需设备成本低的一种合成6-氨基-2-吡啶甲酸的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的。

一种6-氨基-2-吡啶甲酸的制备方法，包括以下操作步骤：

(1)向反应釜内加入水和2-甲基-6-氯吡啶，搅拌并升温至70-80℃后，分批缓慢加入高锰酸钾，11.5-12.5小时加完，再继续反应11.5-12.5小时，hplc检测2-甲基-6-氯吡啶的残留质量分数为10％以下，反应结束，否则继续反应，直至检测2-甲基-6-氯吡啶的残留质量分数为10％以下；

(2)将反应釜内反应液温度降至28-30℃后，采用离心机进行离心分离，分离出反应液中的固体，得到澄清透明的滤液，向滤液中分批加入氢氧化钠固体，控制反应体系的温度为20-30℃，加完氢氧化钠固体后继续保持搅拌反应2.5-3.5小时，再次离心，滤液罐里得到澄清透明的液体；

(3)向滤液罐里加入二甲基四氢呋喃萃取有效物质，萃取五次后，饱和食盐水洗涤一次，搅拌25-35min后静置15-25min分相，收集有机相；有机相中加入活性炭脱色2小时后过滤，40-50℃减压蒸至无液体流出，加入正庚烷，将产物降温至10-15℃搅拌析晶2小时，过滤得到湿品，50-55℃烘22-26h，得到浅黄色中间体6-氯吡啶-2-羧酸；

(4)向反应釜内加入浅黄色中间体6-氯吡啶-2-羧酸和质量分数为12-13％的氨甲醇溶液，将反应液温度升至75-80℃，釜内压力升至0.03-0.06mpa后，保温保压并持续搅拌反应45-50小时，取样，hplc检测6-氯吡啶-2-羧酸残留小于等于2.5％时，反应结束，否则继续保温保压反应，直至检测合格后结束反应；

(5)将反应液降温至50-60℃，开启蒸馏系统，减压蒸出甲醇；

(6)向反应釜内加水搅拌溶解0.8-1.2小时后，将反应液温度降至20-25℃，过滤除去杂质，向滤液中缓慢滴加盐酸，调ph至7-8之间，用时4.5-5.5小时，调节完成后搅拌25-35min后，复测ph无变化，过滤得到6-氨基-2-吡啶甲酸粗品；

(7)向反应釜内加入6-氨基-2-吡啶甲酸粗品和水，开启搅拌，将6-氨基-2-吡啶甲酸粗品打浆0.8-1.2小时，过滤，再将过滤固体加入反应釜中，加入无水乙醇开启搅拌再次打浆0.8-1.2小时，离心机离心，得到6-氨基-2-吡啶甲酸湿品，烘干，得到白色至类白色固体6-氨基-2-吡啶甲酸。

具体地，按重量份计，上述步骤(1)至步骤(3)中，各物质的加入量为：步骤(1)加水量1600-1700份、质量分数为98.0％的2-甲基-6-氯吡啶125-130份、质量分数为99.0％的高锰酸钾605-610份、质量分数为97％的naoh固体84-90份、质量分数的99.5％二甲基四氢呋喃755-765份、活性炭10-15份、纯度为99.0％的正庚烷375-385份。

具体地，按重量份计，上述步骤(4)至步骤(6)中，各物质的加入量为：中间体6-氯吡啶-2-羧酸120-125份、氨甲醇溶液1220-1230份、步骤(6)加水量为1220-1230份、步骤(7)的加水量为450-550份、质量分数为99.5％无水乙醇250-350份。

具体地，上述步骤步骤(5)中，按重量份计，还包括在蒸馏甲醇的最后阶段向其中加入180-250份水，继续蒸馏40-50min。

具体地，上述步骤步骤(1)至步骤(3)中，搅拌的转速均为90r/min，步骤(4)至步骤(7)中，搅拌的转速均为60r/min。

具体地，上述步骤(3)与步骤(7)中，烘干时的温度为50-60℃，烘干时间为22-26小时。

由以上的技术方案可知，本发明的有益效果是：

1)本发明工业化制备6-氨基-2-吡啶甲酸时，仅需要反应釜、离心机、烘箱等成本较低的工业化设备，投入成本低；

2)本发明提供的制备方法整个过程操作简单，路线短、副产物少、腐蚀性低、环境污染小，易于工业化生产；

3)本发明通过先合成浅黄色中间体6-氯吡啶-2-羧酸，再将其和氨甲醇溶液反应，有效的提升了产品的收率和纯度，得到的产品的结构稳定，有效的提升了6-氨基-2-吡啶甲酸的品质，为其大规模的推广运用提供了优异的基础；

4)通过本发明步骤(7)的工艺对6-氨基-2-吡啶甲酸粗品进行纯化，有效的降低了成品中无机杂质的成分，提升了产品的纯度。

附图说明

图1为实施例1所得最终产物气相色谱检测结果。

图2为实施例1所得最终产物液相色谱检测结果。

图3为实施例1所得最终产物定量核磁图谱。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据厂家的条件作进一步调整，未说明的实施条件通常为常规实验条件。

实施例1

本实施例中反应釜均为搪瓷夹套反应釜，便于对釜内的温度进行控制，其中步骤(1)、步骤(2)中所用的反应釜均为3000l，步骤(4)至步骤(6)中所用的反应釜为2000l，步骤(7)中所用的反应釜为1000l。

一种6-氨基-2-吡啶甲酸的制备方法，包括以下操作步骤：

(1)向3000l搪瓷夹套反应釜中加入水1650kg和质量分数为98.0％的2-甲基-6-氯吡啶126.5kg，开启5.5kw变频电机搅拌，转速90r/min搅拌反应10分钟，夹套内通入蒸汽，将反应釜内的反应物升温至70℃，然后分批缓慢加入质量分数为99.0％高锰酸钾609.2kg，控制温度在70-80℃之间，12h加完，再继续保温反应12h，hplc检测2-甲基-6-氯吡啶的残留质量分数为10％以下，反应结束，否则继续反应，直至检测2-甲基-6-氯吡啶的残留质量分数为10％以下。分批加入高锰酸钾时，注意不能过快，否则放热明显，导致温度过高反应杂质明显增加，收率也会明显下降；

(2)将反应釜内反应液温度降至30℃后，采用直径为1.5m工业离心机进行离心分离，分离出反应液中的固体，得到澄清透明的滤液，向滤液中分批加入质量分数为97.0％的naoh固体88.4kg，控制反应体系的温度为20-30℃，加完氢氧化钠固体后继续保持搅拌3小时，再次离心，滤液罐里得到澄清透明的液体；

(3)向滤液罐里加入质量分数为99.5％二甲基四氢呋喃759kg萃取有效物质，萃取五次后，饱和食盐水(加入量为759kg)洗涤一次，搅拌30min后静置20min分相，收集有机相；有机相中加入活性炭12.7kg脱色2小时后过滤，40-50℃减压蒸至无液体流出，加入质量分数为99.0％正庚烷379.5kg，将产物降温至13℃搅拌析晶2小时，过滤得到湿品，53℃烘24h，得到浅黄色中间体6-氯吡啶-2-羧酸；

(4)向反应釜内加入122.6kg的浅黄色中间体6-氯吡啶-2-羧酸和1226kg的质量分数为12.5％的氨甲醇溶液，将反应液温度升至78℃，釜内压力升至0.04mpa后，保温保压并持续搅拌反应48小时，取样，hplc检测6-氯吡啶-2-羧酸残留小于等于2.5％时，反应结束，否则继续保温保压反应，直至检测合格后结束反应；

(5)将反应液降温至55℃，开启蒸馏系统，减压蒸出甲醇，蒸馏最后加水200kg继续蒸馏45min，带蒸残留的甲醇，直至甲醇基本蒸出为止；

(6)向反应釜内加1226kg水搅拌溶解1小时后，将反应液温度降至22℃，过滤除去杂质，向滤液中缓慢滴加盐酸，调ph至7-8之间，用时5小时，调节完成后搅拌30min后，复测ph无变化，过滤得到6-氨基-2-吡啶甲酸粗品；

(7)向反应釜内加入6-氨基-2-吡啶甲酸粗品和500kg水，开启搅拌，将6-氨基-2-吡啶甲酸粗品打浆1小时，过滤，再将过滤固体加入反应釜中，加入质量分数为99.5％无水乙醇300kg，开启搅拌再次打浆1小时，离心机离心，得到6-氨基-2-吡啶甲酸湿品，55℃烘干24h，得到白色固体6-氨基-2-吡啶甲酸63.6kg，收率＝59.2％，产物性状如表1所示，产物的气相色谱检测结果如图1所示，液相色谱检测结果如图2所示，定量核磁检测结果如图3所示：

表1实施例1产物性状检测结果

对比例1

步骤(7)中将无水乙醇替换成等量的质量分数为99.5％正己烷，其余操作步骤与实施例1完全相同。对比例1制得的4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯产物性状如表2所示：

表2对比例1产物性状检测结果

由表2的数据对比可知，通过本发明步骤(7)的工艺对6-氨基-2-吡啶甲酸粗品进行纯化，有效的降低了成品中无机杂质的成分，提升了产品的纯度。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。