本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体11α-氯代甲烯土霉素的制备方法。
背景技术：
强力霉素是抗生素类药，四环素类药物，可以治疗衣原体支原体感染。主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染。敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。所以，此药广泛用于兽药，市场需求量很大。强力霉素制备一般以土霉素为原料，经氯代，氟化氢脱水得到11α-氯-甲烯土霉素，再经过氢化得到6-甲基土霉素盐，最后转盐得到产品强力霉素。强力霉素主要集中在中国生产，但由于此工艺对环境污染严重，尤其脱水反应，产生大量含氟废水，处理非常困难。脱水试剂氟化氢，沸点低，极易挥发，强腐蚀性，对人体皮肤，骨骼，呼吸道等有非常严重的伤害。含氟溶液对玻璃腐蚀特别严重，含氟水溶液对普通钢材腐蚀严重，在工业生产中，对反应釜、管线、储槽、仪器仪表的选择要求很高。
“一种盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素的合成工艺(cn103467336a；公开日：2013.12.25)”，工艺提出替代脱水试剂的方式，工艺步骤包括：甲酸、浓硫酸、二氯亚砜混合酸作为脱水试剂，脱水反应结束，用异丙醇、丙酮混合溶液作为溶剂，加对甲苯磺酸结晶出11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐。反应特点:替代了原工艺中氟化氢，减少工艺高危险的隐患，废水不再含氟。但工艺采用大量甲酸、浓硫酸、二氯亚砜，混合酸总量在原料11α-氯代土霉素质量的5倍多，过量酸由乙醇-氨中和，产生大量含氨废盐，废水处理压力依旧较大。“一种强力霉素的高效制备方法(cn107098825a；公开日：2017.08.29)”，工艺以苯为溶剂，用羟基脱水剂hzsm-5或t-al2o3高温回流脱水。此工艺虽然安全，产生废水较少，但脱水分子筛脱水能力较弱，反应转化率无法得到保证。反应温度回流，原料及产品高温下极易变质破坏，反应收率较低，摩尔收率在78％。苯溶剂属于第一类有毒溶剂，在药品中生产中严格控制这类溶剂的使用。在工业生成中，对反应本身的要求，分子筛的活化比较麻烦，很可能分子筛无法有效活化，所以导致生产过程装卸分子筛或分离分子筛，生产过程比较繁琐。
技术实现要素：
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种强力霉素中间体11α-氯代甲烯土霉素的制备方法，该制备方法可减少生产安全隐患、产物收率较高、产生的废盐减少，设备选型要求减小。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种强力霉素中间体11α-氯代甲烯土霉素的制备方法，所述制备方法以11α-氯代土霉素为原料，二氯甲烷为溶剂，1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺为脱水剂经过反应得到11α-氯代甲烯土霉素。
作为一种改进的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)反应容器中加入二氯甲烷，降温后按照二氯甲烷和11α-氯代土霉素的质量比为3-4:1的比例投入11α-氯代土霉素，搅拌混匀后备用；
(2)向步骤(1)的反应容器中加入脱水剂1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺，控制反应温度，搅拌反应10h～15h反应结束，得到11α-氯代甲烯土霉素。
作为一种改进的技术方案，所述步骤(1)中降温时将温度降至-30℃～-20℃，步骤(2)中反应温度为-20℃～-10℃。
作为一种改进的技术方案，步骤(2)中所述1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺与11α-氯代土霉素的摩尔比为1～4:1。
作为一种优选的技术方案，步骤(2)中所述1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺与11α-氯代土霉素的摩尔比为2～3:1。
作为一种改进的技术方案，脱水剂1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺的制备方法包括以下步骤：
(1)反应容器中加入溶剂二氯甲烷，按照二氯甲烷和二氯亚砜质量比2-4:1的比例投入二氯亚砜，保持体系温度为0℃～10℃，备用；
(2)向步骤(1)的反应容器中滴加n,n-二甲基甲酰胺，反应2h反应结束，减压抽滤至干得到脱水剂1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中所述n,n-二甲基甲酰胺与二氯亚砜的摩尔比为0.8～1:1。
作为一种优选的技术方案，步骤(2)中所述n,n-二甲基甲酰胺与二氯亚砜的摩尔比为0.85～0.9:1。
本发明合成工艺中主要的反应方程式：
11α-氯代甲烯土霉素制备：
脱水剂(1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺)的制备：
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
本发明中以1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺代替氟化氢，取代一般工艺中的脱水试剂，1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺具有脱水性，反应过程中11α-氯代土霉素内部有一分子水容易脱下来，脱下的水使得1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺水解产生dmf与氯化氢，本发明使用1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺可减少脱水反应的安全隐患，避免氟化氢对人员、设备、环境的损害。解决废水中含氟量超标的问题，有效减少废水量，降低环保压力。采用更加温和的脱水试剂，在设备、仪表的选型中，降低要求，减少对设备的腐蚀问题。通过改进工艺，提高了反应选择性，产品含量较传统工艺高，脱水收率较传统工艺高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
11α-氯代甲烯土霉素的制备方法
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入二氯甲烷105.11g，将反应瓶降温至-26℃，加入11α-氯代土霉素30.01g，搅拌分散,密闭无水汽进入的情况下向反应瓶中投入1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺15.52g，保温至-20℃～-10℃搅拌反应10h，投料、反应过程尾气用两级液碱吸收。反应结束，检测转化率为90.5％，选择性为97.6％。则收率为88.3％。
其中脱水剂(1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺)制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入二氯甲烷300.05g，加入二氯亚砜100.02g，开启搅拌，将反应瓶降温至3℃，密闭无水汽进入的情况下向反应瓶中滴加n,n-二甲基甲酰胺55.25g，滴加1h,搅拌反应2h。尾气采用两级碱吸收装置处理。反应结束，开始减压回收溶剂，回收干，得脱水剂(1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺)91.75g，收率94.7％。
实施例2
11α-氯代甲烯土霉素的制备方法
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入二氯甲烷104.91g，将反应瓶降温至-24℃，加入11α-氯代土霉素30.04g，搅拌分散,密闭无水汽进入的情况下向反应瓶中投入1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺(制备方法与实施例1中的相同)15.49g，保温至-20℃～-10℃搅拌反应13h。投料、反应过程尾气用两级液碱吸收。反应结束，检测转化率为93.5％，选择性为97.1％。则收率为90.8％。
实施例3
11α-氯代甲烯土霉素的制备方法
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入二氯甲烷105.12g，将反应瓶降温至-27℃，加入11α-氯代土霉素30.06g，搅拌分散,密闭无水汽进入的情况下向反应瓶中投入1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺(制备方法与实施例1中的相同)23.29g，保温至-20℃～-10℃搅拌反应13h。投料、反应过程尾气用两级液碱吸收。反应结束，检测转化率为98.8％，选择性为97.0％，则收率为95.8％。
实施例4
11α-氯代甲烯土霉素的制备方法
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入二氯甲烷105.01g，将反应瓶降温至-26℃，加入11α-氯代土霉素30.00g，搅拌分散,密闭无水汽进入的情况下向反应瓶中投入1,1-二氯甲基-n,n-二甲胺(制备方法与实施例1中的相同)23.21g，保温至-20℃～-10℃搅拌反应15h，投料、反应过程尾气用两级液碱吸收。反应结束，检测转化率为99.7％，选择性为96.7％，则收率为96.4％。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。